瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法。該方法是在有機溶劑中，以式（Ⅰ）化合物為底物，在脂肪酶和手性有機胺的作用下，再添加殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物進行反應(yīng)，生成式（Ⅱ）化合物，即為瑞舒伐他汀手性中間體。本發(fā)明有效地提高了反應(yīng)速度，減少了副反應(yīng)，且降低了副產(chǎn)物對酶的毒害作用，酶的重復(fù)利用率高；同時本發(fā)明的產(chǎn)物收率和ee值高，操作簡便，具有優(yōu)越的工業(yè)化應(yīng)用價值。
【專利說明】瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀手性中間體的脂肪酶催化制備方法，屬于制藥和生物化工【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管疾病是危害人類(特別是中老年)健康最常見、最嚴重的疾病之一。根據(jù)近年衛(wèi)生部在全國范圍內(nèi)進行的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，總患病率為18.6%，全國患者總?cè)藬?shù)達1.6億。他汀類藥物是目前治療高血壓、高血脂等心血管疾病最有效的藥物。
[0003]瑞舒伐他汀在藥效和安全性方面均達到令人滿意的結(jié)果，被稱為“超級他汀”。該他汀由阿斯利康(Astrazeneca)公司研究開發(fā)并于2002年11月首次在荷蘭獲批,2003年8月通過美國FDA上市審批，2009年在全球銷售額高達44億美元。 [0004]在瑞舒伐他汀的合成和制備工藝中，高光學純度(> 99% )的手性側(cè)鏈的合成是關(guān)鍵步驟，同時也是難點。利用傳統(tǒng)的化學合成的方法，由于(S)-3-羥基戊二酸單甲酯或單乙酯的碳鏈長度比較短，而且含有羥基、羧基和酯基等活潑基團，很容易破壞產(chǎn)物分子的結(jié)構(gòu)，其制備成本相比其他他汀類藥物要高出許多，所以銷售價格一直居高不下，制約了其市場的開拓和發(fā)展，同時也妨礙了心血管疾病的有效控制和治療。
[0005]目前多篇文獻已經(jīng)報道了脂肪酶法催化轉(zhuǎn)胺反應(yīng)獲得瑞舒伐他汀手性中間體
[5]-3-羥基戍二酸單甲酯或單乙酯。SusanaPuertas等[J.0rg.Chem.1996, 61, 6024-6027]在1996年的時候就報道了脂肪酶催化不帶支鏈的有機胺胺解3-羥基戊二酸二甲酯，反應(yīng)在1，4_ 二氧六環(huán)中進行，加入4A分子篩并且通氮氣保護，產(chǎn)物的ee值僅為80%。Sa' nchez等[J.0rg.Chem.1999，64，1464-1470]在同樣的反應(yīng)條件下，采用消旋苯乙胺胺解3-羥基戊二酸二甲酯，ee值較高能達到96%，但是產(chǎn)物的收率僅為45%。該反應(yīng)雖然獲得了很好的選擇性，但是收率較低，反應(yīng)體系中的水含量對于脂肪酶催化胺解反應(yīng)影響很大。
[0006]脂肪酶法催化轉(zhuǎn)胺反應(yīng)獲得瑞舒伐他汀手性中間體的方法存在著以下幾個問題:(1)溶劑1，4-二氧六環(huán)的水分含量較高，會導(dǎo)致脂肪酶水解的副產(chǎn)物產(chǎn)生；(2)副產(chǎn)
物甲醇量大，對酶有毒害作用；(3) 41分子篩容易吸附氮氣，從而影響其對水和甲醇的吸
附能力；(4)苯乙胺的利用率最高僅為50%，反應(yīng)后處理復(fù)雜，需要通氯化氫將反應(yīng)剩余的S- (-) - α -苯乙胺成鹽后水洗除去。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于，提供一種瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法。本發(fā)明有效地提高了反應(yīng)速度，減少了副反應(yīng)，且降低了副產(chǎn)物對酶的毒害作用，使得酶的重復(fù)利用率高；同時本發(fā)明的產(chǎn)物收率和ee值高，操作簡便，具有優(yōu)越的工業(yè)化應(yīng)用價值。
[0008]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:一種瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，在有機溶劑中，以式(I )化合物為底物，在脂肪酶和手性有機胺的作用下，再添加殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物進行反應(yīng)，生成式(II)化合物，即為瑞舒伐他汀手性中間體。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:在有機溶劑中，以式(I)化合物為底物，在脂肪酶和手性有機胺的作用下，再添加殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物進行反應(yīng)，生成式(II)化合物，即為瑞舒伐他汀手性中間體。 η πη π-〇 OH O 三 Rh0A^AcrR1 + h2n^O —、人"人>0^^+ Rl0H

I
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述R1為C1-C4直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述R1為甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的手性有機胺為R- ( + )_α_苯乙胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的脂肪酶為 lipaseTLIM、Novozym435> 豬胰脂肪酶 PPL、IipasePS “Amano，，SD 或IipaseAK “Amano，，。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的脂肪酶為 Novozym435 。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的甲苯與式(I )化合物的質(zhì)量比為I~10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物的分子量為2 X IO5~5X 105。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的殼聚糖復(fù)合物為聚乙二醇的殼聚糖復(fù)合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)在氮氣保護下進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述脂肪酶與式(I)化合物的質(zhì)量比為0.001~100: I。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述脂肪酶與式(I)化合物的質(zhì)量比為0.1~0.2: I。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述手性有機胺與式(I )化合物的摩爾比為0.01~50: I。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述手性有機胺與式(I )化合物的摩爾比為1.05~1.1: I。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物與式(I )化合物的質(zhì)量比為0.01~100: I。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物與式(I)化合物的質(zhì)量比為0.5~2: I。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)的溫度為-10~90°C。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)的溫度為30~40°C。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)的時間為I~72h。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)的時間為8~12h。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:反應(yīng)后所得的反應(yīng)液，經(jīng)過濾除去脂肪酶和殼聚糖或殼聚糖復(fù)合物，再通空氣30~400min，水溶液萃取I~3次，水相用二氯甲烷萃取2~5次，合并所有有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得粗產(chǎn)品，再經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得式(II )化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的瑞舒伐他汀中間體的酶法制備方法，其特征在于:再通空氣60~120min，水溶液 萃取I次，水相用二氯甲烷萃取3次。
【文檔編號】C12P13/02GK104017837SQ201410083458
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月7日
【發(fā)明者】黃悅, 朱建榮, 金志平 申請人:浙江京新藥業(yè)股份有限公司, 上虞京新藥業(yè)有限公司