一種拆分制備光學(xué)純s-2-萘乙胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種拆分制備光學(xué)純S-2-萘乙胺的方法。以2-萘乙胺為原料，Novozym435為拆分催化劑，?D-(-)-O-乙?；馓宜釣轷；w，KT-02（鎳型催劑）為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，2-萘乙胺轉(zhuǎn)化完全得(S)-(N-(2-萘基)乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺純化后進(jìn)行酸解得S-2-萘乙胺鹽，鹽再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-2-萘乙胺，各步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，ee值均大于99%。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高等特點(diǎn)。在S-2-萘乙胺的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【專利說明】—種拆分制備光學(xué)純S-2-萘乙胺的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的拆分制備方法，尤其涉及光學(xué)純S-2-萘乙胺的拆分及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]光學(xué)純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體。目前獲得光學(xué)純的手性胺主要通過以下幾種方法:酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005, 44，1312-1316; J.0rg.Chem.1997，62，3488-3495);化學(xué)拆分:用手性 α -羥基苯乙酸(US6342636;Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保護(hù)的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13,2277-2282);通過相應(yīng)的醛經(jīng)不對稱合成得到(W02004/110976; J.0rg.Chem.1992，57，1237-1241)。
[0003]在現(xiàn)有的報道中，獲得S型手性胺大多通過化學(xué)拆分或化學(xué)不對稱合成。但是這兩種方法分別存在著原料利率低及產(chǎn)品光學(xué)純度不高等問題。已有的研究中，也極少有利用脂肪酶實(shí)現(xiàn)高選擇性催化合成S胺。這些都是S型手性胺合成與應(yīng)用中存在的重要問題。本發(fā)明使用特殊的手性酯作為?；w，成功的利用脂肪酶Novozym 435催化外消旋胺拆分制備得到S型胺，且最終產(chǎn)品收率好，純度高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是找到一種價格低廉的消旋催化劑，同時實(shí)現(xiàn)S-2-萘乙胺在拆分制備過種中的高收率以及高光學(xué)純度。
[0005]為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種光學(xué)純S-2-萘乙胺的拆分制備方法:O在高壓釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1: 1.0-2.0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供體D-(-)-0-乙?；馓宜?，最后再按原料2-萘乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70°C反應(yīng)20小時，即可將2-萘乙胺完全轉(zhuǎn)化為(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值可達(dá)99%;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純(S)-(l_(2-萘基)乙基)乙酰胺，2)將步驟I中制得的(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液(v/v=l:1)的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)24小時，(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽；3)將步驟2所得S-2-萘乙胺鹽進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-2-萘乙胺，最終整個步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品純度為99%。
[0006]本發(fā)明在制備光學(xué)純S-2-萘乙胺過程中使用的消旋催化劑為KT-02具有低廉易得的特點(diǎn)，使用L-(+)-0-乙酰基扁桃酸作為?；w，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制備得到S型胺，且最終產(chǎn)品收率好，光學(xué)純度高。
[0007]具體實(shí)施方法:I)拆分制備(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺
100mL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入85.5g2_萘乙胺、90.2gD-(-)-0-乙酰基扁桃酸，5g脂肪酶Novozym 435和8g KT_02(鎳型催劑)，加入完畢后，密封高壓釜后用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.0ΜΡ,開啟攪拌，并升溫至60°C進(jìn)行反應(yīng)；20小時后,取樣檢測,2-萘乙胺消失完全轉(zhuǎn)化為(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進(jìn)行柱層析，得純(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺102.3g，收率為 96%ο
[0008]2 )酸解獲得S-2-萘乙胺鹽
將上步中制得的(S)-(l_(2-萘基)乙基)乙酰胺53g加入到500ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)24小時后，點(diǎn)板檢測(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽。
[0009]3)堿化獲得S-2-萘乙胺
往步驟2所得反應(yīng)完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢加入氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-2-萘乙胺40.4g，收率為94.4% ，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99.7%。
【權(quán)利要求】
1.光學(xué)純S-2-萘乙胺的拆分制備方法其特征在于:1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供體D-(-)-0-乙?；馓宜幔缓蟀丛?-萘乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02 (鎳型催劑)，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70°C反應(yīng)20小時，即可將2-萘乙胺完全轉(zhuǎn)化為(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺，且產(chǎn)物ee值達(dá)99% ；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純(S)_(1_(2_萘基)乙基)乙酰胺，2)將步驟I中制得的(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液(v/v=l:l)的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)24小時，(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽；3)將步驟2所得S-2-萘乙胺鹽進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-2-萘乙胺，最終整個步驟產(chǎn)品收率可達(dá)93%以上，且產(chǎn)品純度為99%;根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-2-萘乙胺的制備方法其特征在于步驟I)中的酰基供體為D-(-)-0-乙?；馓宜?，脂肪酶為Novozym 435，消旋催化劑為KT-02 (鎳型催劑)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-2-萘乙胺的制備方法其特征在于步驟2)中的醇為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-2-萘乙胺的制備方法其特征在于步驟3)中的堿化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號】C12P41/00GK104178548SQ201410399412
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】陳永軍 申請人:陳永軍