一種拆分制備光學(xué)純s-1-苯乙胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-1-苯乙胺的方法。以1-苯乙胺為原料，Novozym435為拆分催化劑，S-1-苯乙醇乙酸酯為?；w，雷尼鎳為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，1-苯乙胺轉(zhuǎn)化完全得(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺純化后進(jìn)行酸解得S-1-苯乙胺鹽，鹽再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-1-苯乙胺，各步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，ee值均大于99%。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價(jià)易得、原料利用完全、產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高等特點(diǎn)。在S-1-苯乙胺的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】-種拆分制備光學(xué)純S-1-苯乙胺的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的拆分制備方法，尤其涉及光學(xué)純S-ι-苯乙胺的 拆分及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 光學(xué)純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體。目前獲得光學(xué)純的手性胺主 要通過以下幾種方法：酶拆分（111(^&11了.〇16111.36(^.8 2005，44，1312-1316;工 Org. Chem. 1997，62，3488-3495);化學(xué)拆分：用手性 α-羥基苯乙酸（US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998，9，2219-2212)或保護(hù)的手性甘油醇衍生物拆分 (Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13, 2277-2282);通過相應(yīng)的醛經(jīng)不對(duì)稱合成得到（W02004/110976; J. Org. Chem. 1992, 57, 1237-1241)。
[0003] 在現(xiàn)有的報(bào)道中，獲得S型手性胺大多通過化學(xué)拆分或化學(xué)不對(duì)稱合成。但是這 兩種方法分別存在著原料利率低及產(chǎn)品光學(xué)純度不高等問題。已有的研究中，也極少有利 用脂肪酶實(shí)現(xiàn)高選擇性催化合成S胺。這些都是S型手性胺合成與應(yīng)用中存在的重要問題。 本發(fā)明使用特殊的手性酯作為?；w，成功的利用脂肪酶Novozym 435催化外消旋胺拆 分制備得到S型胺，且最終產(chǎn)品收率好，純度高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何利用脂肪酶Novozym 435高收率、高選擇性的拆 分制備S-1-苯乙胺。
[0005] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種光學(xué)純S-1-苯乙胺的拆分制備方法：1) 在高壓釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. (Γ2. 0的比例加入原料1-苯乙胺和酰基供體 s-l-苯乙醇乙酸酯，最后再按原料1-苯乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼鎳，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0. 1-1. OMPa并升溫至40-70°C 反應(yīng)20小時(shí)，即可將1-苯乙胺完全轉(zhuǎn)化為（S)-(1-苯基乙基）乙酰胺，且產(chǎn)物ee值可達(dá) 99% ;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純（S) - (1-苯基乙基）乙酰胺，2)將步驟1中 制得的（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液 中，然后加熱回流反應(yīng)24小時(shí)，（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺對(duì)映體 鹽；3)將步驟2所得S-1-苯乙胺鹽進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可 得到光學(xué)純的S-1-苯乙胺，最終整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品純度為99%。
[0006] 本發(fā)明在制備光學(xué)純S-1-苯乙胺過程中使用的消旋催化劑為雷尼鎳具有低廉易 得的特點(diǎn)，使用S-1-苯乙醇乙酸酯作為?；w，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制 備得到S型胺，且最終產(chǎn)品收率好，光學(xué)純度高。
[0007] 具體實(shí)施方法： 1)拆分制備s-ι-苯乙胺乙酰胺 lOOOmL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入依次加入60. 5gl-苯乙胺、 90. 2g S-1-苯乙醇乙酸酯，5g脂肪酶novozym 435和8g雷尼鎳，加入完畢后，密封高壓荃 后用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫 至60°C進(jìn)行反應(yīng)；20小時(shí)后，取樣檢測(cè)，1-苯乙胺消失完全轉(zhuǎn)化為（S)-(l-苯基乙基）乙 酰胺，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與 乙醇混合溶劑進(jìn)行柱層析，得純（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺102. 3g，收率為96%。
[0008] 2)酸解獲得S-1-苯乙胺鹽 將上步中制得的（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺40g加入到500ml的乙醇和濃鹽酸以體積 比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)24小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)（S) - (1-苯基乙基）乙酰胺 完全水解得S-1-苯乙胺對(duì)映體鹽。
[0009] 3)喊化獲得S_l_苯乙胺 往步驟2所得反應(yīng)完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并 進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至13,停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二 氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-苯 乙胺29. 2g，收率為97. 4%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 5%。
【權(quán)利要求】
1. 光學(xué)純s-l-苯乙胺的拆分制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶 齊IJ，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料1-苯乙胺和酰基供體S-ι-苯乙醇乙酸酯，然后 按原料1-苯乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼鎳，高壓釜密 封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力〇. 1-1. OMPa并升溫至40-70°C反應(yīng)20小時(shí)，即可將 1-苯乙胺完全轉(zhuǎn)化為（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%;反應(yīng)結(jié)束后，將溶 液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純（S)-(l-苯基乙基）乙酰胺，2)將步驟1中制得的（S)-(l-苯 基乙基）乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，加熱回流反 應(yīng)24小時(shí)，S_l_苯乙胺乙醜胺完全水解得S_l_苯乙胺鹽；3)將步驟2所得S_l_苯乙 胺鹽進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-1-苯乙胺， 最終整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)93%以上，且產(chǎn)品純度為99% ;根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-1-苯乙胺的制備方法其特征在于步驟1)中的?；?供體為S-1-苯乙醇乙酸酯，脂肪酶為Novozym 435,消旋催化劑為雷尼鎳。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-1-苯乙胺的制備方法其特征在于步驟2)中的醇為 甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-1-苯乙胺的制備方法其特征在于步驟3)中的堿 化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號(hào)】C12P13/02GK104151169SQ201410399413
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】陳永軍 申請(qǐng)人:陳永軍