一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法：把頭孢硫脒溶解在水或含5％～20％有機溶劑的水中，控制溫度20℃～35℃，加入0.8～1.2倍的固定化乙酰酯酶，同時加入pH調(diào)節(jié)劑控制體系pH7.0～9.0，攪拌反應；反應結(jié)束后，過濾去酶，加水稀釋，并加酸至pH1.0以下，析出固體，過濾，洗滌，干燥即得頭孢硫脒內(nèi)酯,所述水或含有機溶劑的水的量為頭孢硫脒的2.5～4.0倍。本發(fā)明采用酶法反應，操作簡單，制得的頭孢硫脒內(nèi)酯純度高，可用于頭孢硫脒內(nèi)酯的原料藥及制劑的質(zhì)量控制。
【專利說明】_種頭孢硫脈內(nèi)酯的制備方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，涉及一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品 中存在的雜質(zhì)息息相關(guān)，所以雜質(zhì)研宄是藥物質(zhì)量研宄、質(zhì)量控制和安全性研宄的重點，涉 及定性研宄及定量研宄，貫穿于藥學研宄的全過程。
[0003] 雜質(zhì)對照品是藥物雜質(zhì)研宄的重要關(guān)鍵，但大多數(shù)藥物的雜質(zhì)并沒有對照品提 供，即雜質(zhì)對照品的獲得已經(jīng)成為大多數(shù)藥物雜質(zhì)研宄的瓶頸。
[0004] 雜質(zhì)的來源包括工藝雜質(zhì)（合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產(chǎn)物 等）、降解產(chǎn)物、從反應物及試劑中混入的雜質(zhì)等。
[0005] 注射用頭孢硫脒是我國唯一自主研發(fā)并首先進行臨床研宄和應用的第一代頭孢 菌素，經(jīng)酸破壞或長期存放，頭孢硫脒內(nèi)酯作為其中一種雜質(zhì)其含量會逐漸增大，為了更好 地控制該產(chǎn)品的質(zhì)量，進一步考察該雜質(zhì)對注射用頭孢硫脒的穩(wěn)定性及安全性的影響，急 需確認其結(jié)構(gòu)并獲得對照品。
[0006] 袁敏等通過LC-MS法推斷出頭孢硫脒中超過報告限度的四種雜質(zhì)（袁敏，黃秀芬， "LC-MS法分析頭孢硫脒中的主要雜質(zhì)"，藥學研宄2013, 32 (4) :196-199)，分別為去乙酰頭 孢硫脒、頭孢硫脒內(nèi)酯、7-BCA及頭孢硫脒△ 2異構(gòu)體。
[0007] 胡敏等也通過LC-MS法推斷出頭孢硫脒中的兩種降解雜質(zhì)，（胡敏，胡昌勤， "LC-MS法分析頭孢硫脒降解產(chǎn)物"，藥學學報2006,41 (10) : 1015-1019)分別為去乙酰頭孢 硫脒、頭孢硫脒內(nèi)酯。
[0008] 上述兩篇文獻僅僅是通過LC-MS法得到的結(jié)果信息對頭孢硫脒內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)進行 推斷，并沒有制得樣品，也沒有進行結(jié)構(gòu)確證。
[0009] 經(jīng)查閱，沒有關(guān)于頭孢硫脒內(nèi)酯制備方法及其結(jié)構(gòu)確證的文獻和專利報道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法，目的在于制備高純度的頭孢硫脒內(nèi) 酯。
[0011] 本發(fā)明提供的頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法是：把頭孢硫脒溶解在水或含5%?20% 有機溶劑的水中，控制溫度20°C?35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同時加入pH 調(diào)節(jié)劑控制體系PH7. 0?9. 0,攪拌反應；反應結(jié)束后，過濾去酶，加水稀釋，并加酸至pHl. 0 以下，析出固體，過濾，洗滌，干燥即得頭孢硫脒內(nèi)酯。所述水或含有機溶劑的水的量為頭孢 硫脒的2. 5?4. 0倍。
[0012] 本發(fā)明所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮。
[0013] 本發(fā)明所述的pH調(diào)節(jié)劑為氨水或三乙胺。
[0014] 本發(fā)明所述的酸是鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)勢在于此制備方法采用酶法反應，反應專一性高，條件溫和，副反應 少；無需使用有機溶劑；固定化乙酰酯酶可重復使用，成本低；此制備方法一步反應，操作 簡單。本發(fā)明制備的頭孢硫脒內(nèi)酯純度高，不低于96%，可作為對照品用于頭孢硫脒原料藥 及其制劑的質(zhì)量控制。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 附圖1 :頭孢硫脒內(nèi)酯UV圖；
[0017] 附圖2 :頭孢硫脒內(nèi)酯IR圖；
[0018] 附圖3 :頭孢硫脒內(nèi)酯MS圖；
[0019] 附圖4 :頭孢硫脒內(nèi)酯1HNMR (MeOD);
[0020] 附圖5 :頭孢硫脒內(nèi)酯13CNMR譜圖（MeOD)。

【具體實施方式】
[0021] 本發(fā)明制備的頭孢硫脒內(nèi)酯，經(jīng)紫外（UV)、紅外（IR)、質(zhì)譜（MS)、核磁（NMR)檢測， 可確證其結(jié)構(gòu)為本發(fā)明頭孢硫脒內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)如下：
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法，其特征是：把頭孢硫脒溶解在水或含5%?20%有 機溶劑的水中，控制溫度20°C?35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同時加入pH 調(diào)節(jié)劑控制體系PH7. 0?9. 0,攪拌反應；反應結(jié)束后，過濾去酶，加水稀釋，并加酸至pHl. 0 以下，析出固體，過濾，洗滌，干燥即得頭孢硫脒內(nèi)酯，所述水或含有機溶劑的水的量為頭 孢硫脒的2. 5?4. 0倍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為 甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為 氨水或三乙胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢硫脒內(nèi)酯的制備方法，其特征在于所述的酸是鹽 酸、硝酸、硫酸、氫溴酸。
【文檔編號】C12P35/00GK104480180SQ201410831348
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月25日
【發(fā)明者】譚勝連, 司徒小燕, 文青, 閔翠娥, 陸媛, 郭澤彬, 賈永兵 申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司