用于導(dǎo)流雜交的模塊式裝置制造方法
【專利摘要】本實(shí)用新型提供了用以進(jìn)行生物分子如核酸和蛋白的雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。在一個(gè)實(shí)施例中，本實(shí)用新型提供的模塊式裝置包括一個(gè)外殼﹑一個(gè)底座﹑一塊膜以及一個(gè)或多個(gè)雜交區(qū)域。在另一個(gè)實(shí)施例中，本實(shí)用新型的模塊式裝置進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)連接埠﹑扣合體﹑標(biāo)記和/或模塊架。在一個(gè)實(shí)施例中，本實(shí)用新型的模塊式裝置可以與其他裝置或設(shè)備如導(dǎo)流雜交裝置結(jié)合使用。
【專利說(shuō)明】用于導(dǎo)流雜交的模塊式裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于進(jìn)行核酸和蛋白雜交實(shí)驗(yàn)的裝置和方法。

【背景技術(shù)】
[0002]雜交技術(shù)為現(xiàn)今生物科學(xué)中涉及核酸和蛋白的分子研宄中最常用的方法。分子探針如寡核苷酸、多肽、抗體或其他分子被固定在一個(gè)固體表面上，以捕捉樣品液體中的目標(biāo)分子，或與這些分子產(chǎn)生反應(yīng)。通過(guò)設(shè)計(jì)與目標(biāo)分子具有互補(bǔ)序列的探針及利用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)系統(tǒng)，雜交技術(shù)在對(duì)核酸、蛋白質(zhì)等分子進(jìn)行鑒別和分析時(shí)，可提供方便、可靠的方法。該技術(shù)在操作上穩(wěn)健、簡(jiǎn)單易行，并適用于多個(gè)范疇。例如，它大大簡(jiǎn)化了新基因或與某種代謝路徑相關(guān)的突變基因的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，亦可協(xié)助特定疾病底狀況的遺傳分析。臨床上，雜交技術(shù)已廣泛地應(yīng)用于疾病診斷。
[0003]傳統(tǒng)的雜交技術(shù)，例如傳統(tǒng)DNA印跡雜交、RNA印跡雜交、斑點(diǎn)雜交、狹縫印跡雜交和反向斑點(diǎn)雜交，通常需要使用大量的試劑、探針和樣品，而且需要長(zhǎng)時(shí)間的孵育和繁瑣的操作程序。此外，傳統(tǒng)雜交技術(shù)的效果受限于用于固定分子探針的雜交載體的表面面積。當(dāng)使用膜作為雜交載體時(shí)，此限制尤其明顯。由于膜通常是多孔的(直徑通常在0.1-0.45 μ m之間)，僅有一小部分的探針可以被固定到膜表面上，這些暴露出來(lái)的探針可捕捉目標(biāo)分子或與之反應(yīng)。相反，大多數(shù)的探針被固定并隱藏在膜的內(nèi)部，因此只有少數(shù)可捕捉目標(biāo)分子。
[0004]現(xiàn)今有不少方法和設(shè)備可用來(lái)改進(jìn)傳統(tǒng)雜交技術(shù)。其中，美國(guó)專利第5，741，647號(hào)(Tam)和美國(guó)專利第6，020，187號(hào)(Tam)描述了一種可快速進(jìn)行核酸雜交的新技術(shù)，BP“導(dǎo)流雜交”。使用該技術(shù)的設(shè)備和方法已被開(kāi)發(fā)，并獲得了專利保護(hù)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，導(dǎo)流雜交技術(shù)利用直接導(dǎo)流機(jī)制，容許溶液由上而下穿過(guò)雜交載體(即進(jìn)行雜交的位置)，從而盡可能使用雜交載體，該技術(shù)可以大大提升雜交過(guò)程的速度、敏感度和效率。
[0005]與傳統(tǒng)雜交技術(shù)相比，導(dǎo)流雜交技術(shù)顯著地將雜交時(shí)間從幾小時(shí)減少到幾分鐘(取決于產(chǎn)生檢測(cè)信號(hào)的方法，整個(gè)雜交分析可在5-30分鐘內(nèi)完成)，并且僅需要少量的試劑、探針和樣品。配合適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，導(dǎo)流雜交裝置更精確和簡(jiǎn)單地調(diào)整雜交條件，而且造價(jià)較便宜。因此，導(dǎo)流雜交裝置使分子分析和診斷更實(shí)惠、有效率和精確。
[0006]美國(guó)專利第5，741，647號(hào)(Tam)和美國(guó)專利第6，020, 187號(hào)(Tam)描述的導(dǎo)流雜交裝置包括一個(gè)具有內(nèi)部開(kāi)口的雜交間，用來(lái)放置已固定上分子探針的膜。在適當(dāng)?shù)难b置或系統(tǒng)(如真空泵)的吸力下，液體從雜交間上端流出，穿過(guò)膜，進(jìn)入雜交間的內(nèi)部開(kāi)口，最后從雜交間的下端排出。整個(gè)雜交過(guò)程包括膜的預(yù)先封閉和平衡程序、在膜上固定探針、膜和樣品之間的孵育、洗滌膜以去除未結(jié)合的分子或物質(zhì)、檢測(cè)信號(hào)等步驟。整個(gè)雜交過(guò)程最快可在一分鐘內(nèi)完成。
[0007]為了使分析更劃算和實(shí)惠，雜交區(qū)域(如膜)可以分為多個(gè)雜交室，使得在一次雜交過(guò)程中可同時(shí)測(cè)試一個(gè)或多個(gè)樣品。利用該方法，就可以同時(shí)檢測(cè)和分析不同樣品的某一狀況、同一樣品的不同狀況，或者多個(gè)樣品的不同狀況。例如，雜交區(qū)域可以被劃分成“4x1”的形式，以用于同時(shí)處理四個(gè)樣品，或者被劃分成“4x3”的形式，以用于同時(shí)處理十二個(gè)樣品。
[0008]現(xiàn)有設(shè)計(jì)通常在膜的表面加上一個(gè)預(yù)制并具有間隔的外殼以細(xì)分雜交區(qū)域。通常通過(guò)熱溶技術(shù)以組裝膜和外殼，塑料(即膜和外殼)被施加高溫和高壓，膜和外殼的塑料分子會(huì)互相連接。當(dāng)塑料冷卻下來(lái)，塑料變得堅(jiān)硬，從而完全地連接膜和外殼。取決于外殼的邊框設(shè)計(jì)，具有一致性能的膜(例如已固定上相同類型分子探針的膜)可以被劃分成更小的雜交室，用于測(cè)試個(gè)別的樣品。由于外殼和膜不具彈性，通常會(huì)將半硬性材料例如乙烯/醋酸乙烯脂共聚物(EVA)泡塑放在外殼和膜之間，以密封外殼和膜之間的縫隙。
[0009]然而，這些現(xiàn)有設(shè)計(jì)至少存在以下幾個(gè)問(wèn)題:i)由于每次僅能組裝一種類型的膜(即固定上相同類型分子探針的膜)，每次雜交過(guò)程僅能進(jìn)行一種類型的測(cè)試，因而限制了檢測(cè)的靈活性；ii)EVA泡塑沒(méi)有足夠彈性完全密封縫隙，因此不能緊密和完全地連接膜和外殼。液體可能在不同雜交室之間滲漏(即交叉污染)，從而大大降低檢測(cè)的精確性；iii)由于裝置的長(zhǎng)寬比較高，組裝后的膜和外殼其兩個(gè)末端在熱溶后可能會(huì)變得扭曲或彎曲，因此削弱了真空吸氣的效率，甚至影響雜交的表現(xiàn)。雜交室之間的滲漏亦可能發(fā)生。為了減低滲漏機(jī)會(huì)以及增加真空吸氣的效率，有時(shí)會(huì)在外殼的頂部施加一個(gè)額外的負(fù)載(可以是雜交設(shè)備的一部分)，該負(fù)載會(huì)將外殼壓下，以減少外殼和膜之間的縫隙。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]為了解決上述現(xiàn)有設(shè)計(jì)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一個(gè)包含獨(dú)立的模塊雜交元件的雜交裝置。此雜交裝置容許更靈活的雜交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以及增加雜交分析的精確性和效率。
[0011]本發(fā)明提供了用以進(jìn)行生物分子如核酸和蛋白的雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。
[0012]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一個(gè)用以進(jìn)行導(dǎo)流雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。
[0013]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供的模塊式裝置包括一個(gè)外殼、一個(gè)底座以及一塊膜。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置包括一個(gè)或多個(gè)雜交區(qū)域。
[0014]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置在其外殼上還有扣合體和/或標(biāo)記。
[0015]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置在其外殼上還有一個(gè)或多個(gè)扣合體和/或不己O
[0016]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置可以排列成不同形式的陣列來(lái)進(jìn)行雜交。
[0017]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置還包括一個(gè)模塊架。
[0018]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置可以與其他雜交裝置或設(shè)備，例如傳統(tǒng)雜交裝置和導(dǎo)流雜交裝置結(jié)合使用。在另一個(gè)實(shí)施例中，模塊架可用來(lái)支撐雜交裝置上個(gè)別的模塊式裝置。
[0019]為了解決上述現(xiàn)有設(shè)計(jì)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一個(gè)以模塊形式運(yùn)作和配有不同特征的改良裝置，可以更靈活、精確和有效率地進(jìn)行雜交(例如導(dǎo)流雜交)。
[0020]圖1-11為本發(fā)明裝置各個(gè)實(shí)施例的圖示。需要注意的是，裝置的不同特征，例如外殼和底座，可以根據(jù)雜交分析的需求以及與其結(jié)合使用的裝置采取適當(dāng)?shù)男问交蛐螤睢?br> [0021]圖1A-1C為包含一個(gè)外殼(10)、一個(gè)底座(20)和一個(gè)雜交區(qū)域(30)的模塊式裝置。如圖1A所示，外殼(10)是一個(gè)具有中空開(kāi)口的裝置。膜(31)夾在外殼(10)底部和底座(20)之間。膜(31)和外殼(10)內(nèi)壁構(gòu)成雜交區(qū)域(30)。試劑和樣品通過(guò)外殼(10)的上開(kāi)口加入到雜交區(qū)域(30)中。用于雜交的分子探針被陣列在膜(31)上，雜交過(guò)程在膜(31)上發(fā)生。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)適當(dāng)?shù)募夹g(shù)，例如熱溶、超音波熔接或使用黏合膠，以將膜貼在外殼(10)的底部。
[0022]圖1B顯示一個(gè)模塊式裝置的底部，底座(20)是一個(gè)平坦并有彈性的部件，底座(20)環(huán)繞在外殼(10)底部的邊界以及環(huán)繞膜(31，圖1B中未顯示)底部的邊界，從而增強(qiáng)外殼(10)和膜(31)之間的連接，達(dá)到密封的效果。如圖1C所示的一個(gè)實(shí)施例中，外殼(10)的底部有一個(gè)外殼凹槽(11)，底座(20)可以放入其中并同時(shí)環(huán)繞外殼(10)和膜(31)。
[0023]外殼(10)可以由聚碳酸酯(PC)和聚丙烯(PP)等塑料或其他材料制成。底座(20)可以由塑料、硅橡膠或其他彈性材料制成。
[0024]在一個(gè)實(shí)施例中，外殼(10)和膜(31)組裝后，物料如硅橡膠被放置在膜(31)背向雜交區(qū)域(30)的一面。硅橡膠同時(shí)環(huán)繞外殼(10)和膜(31)，從而構(gòu)成底座(20)，并將外殼(10)和膜(31)之間的縫隙密封起來(lái)。
[0025]在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)壓縮模塑法將外殼(10)、膜(31)和底座(20)組裝起來(lái)。在另一個(gè)實(shí)施例中，可在外殼(10)底部，或外殼(10)底部的外殼凹槽(11)涂上黏合膠，以將底座(20)粘貼到膜(31)和外殼(10)上，進(jìn)一步確保密封外殼(10)和膜(31)之間的縫隙。
[0026]本發(fā)明將雜交裝置模塊化以及在雜交裝置上加上底座，與之前使用EVA泡塑的設(shè)計(jì)比較，具有以下優(yōu)點(diǎn):i)把雜交裝置的雜交區(qū)域劃分成多個(gè)小區(qū)，并在同一個(gè)雜交裝置中結(jié)合不同類型的膜，以容許更靈活的雜交設(shè)計(jì)；ii)之前設(shè)計(jì)的裝置尺寸較大，比較之下，本發(fā)明的模塊式裝置的長(zhǎng)寬比較小，將熱溶可能導(dǎo)致的膜或外殼扭曲的可能性降至最低；iii)硅橡膠比EVA泡塑更具彈性，可增強(qiáng)外殼和膜之間的密封效果；iv)雜交通常在一定壓力的環(huán)境下進(jìn)行，尤其是在使用真空吸氣的時(shí)候，會(huì)形成高壓力的環(huán)境。硅橡膠，以及可按需要使用的黏合膠，增強(qiáng)了膜和外殼之間的連接，使膜能承受較大的壓力。除了增強(qiáng)外殼和膜之間的密封效果，本發(fā)明亦可增強(qiáng)模塊式裝置和與其配合使用的雜交裝置之間的密封效果。由于密封效果增強(qiáng)，真空吸力的效率亦會(huì)提高，也可以減少各個(gè)雜交區(qū)域之間的滲液。同時(shí)它亦免卻了在外殼上施加額外負(fù)載的麻煩。
[0027]配合外殼(10)的適當(dāng)設(shè)計(jì)，雜交區(qū)域可以被區(qū)域化成多個(gè)雜交區(qū)域。圖2A-B所示的模塊式裝置包含一個(gè)外殼(10)、一個(gè)底座(20)，三個(gè)雜交區(qū)域(30)和扣合體(40，40’)。根據(jù)個(gè)別雜交實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，模塊式裝置可以被設(shè)計(jì)成不同形式，如1x1，2x1, 3x1, 2x2或2x3的形式。在一個(gè)實(shí)施例中，模塊式裝置有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多的雜交區(qū)域(30)。
[0028]嵌入到模塊式裝置中的膜(31)可以具有不同的特性或?qū)儆诓煌愋?，如厚度、孔徑大小、所固定的分子探針類型和?shù)量，或其他特點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施例中，相同類型的膜嵌入到模塊式裝置中，從而構(gòu)建多個(gè)雜交區(qū)域以進(jìn)行同類型的分析。在另一個(gè)實(shí)施例中，模塊式裝置的每個(gè)雜交區(qū)域放置一特定類型的膜，從而構(gòu)建多個(gè)雜交區(qū)域以進(jìn)行多個(gè)不同類型的分析。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)或多個(gè)雜交區(qū)域放置相同類型的膜。在另一個(gè)實(shí)施例中，模塊式裝置為一個(gè)虛擬的模塊式裝置，其中的膜未有固定上任何分子探針。
[0029]根據(jù)個(gè)別雜交分析的需要，可使用任何能固定核酸或蛋白的膜。這些膜包括，但不限于，消化纖維、尼龍和Nytran??？梢栽谀K式裝置組裝前或后固定分子探針在膜上。
[0030]使用配置了相同類型膜的模塊式裝置，可以同時(shí)對(duì)多個(gè)樣品進(jìn)行相同類型的分析。另一方面，配置了不同類型的膜和/或探針的模塊式裝置，則可以同時(shí)進(jìn)行多個(gè)雜交分析。這個(gè)設(shè)計(jì)有利于同時(shí)分析多個(gè)表型、基因型或多個(gè)樣品。本發(fā)明的模塊式裝置可以用于任何生物樣品。生物樣品可以是來(lái)自同一個(gè)個(gè)體或不同個(gè)體的任何材料，如血液、血清、血漿、唾液、精液、淋巴液或其他體液。
[0031]本發(fā)明的的模塊式裝置可以根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)刻砑宇~外的部件或特征。
[0032]本發(fā)明中的模塊式裝置還包含一個(gè)用來(lái)堆迭個(gè)別模塊式裝置的扣合系統(tǒng)。如圖1和2中所示，扣合體(40或40’ )沿著外殼(10)的縱壁嵌入。
[0033]使用適當(dāng)及互補(bǔ)的一對(duì)或多對(duì)扣合體(40，40’)，可以確保每個(gè)模塊式裝置以一特定的方向排列，從而規(guī)范了膜在雜交裝置上的方位。這樣可以確保以正確的方位查看雜交圖譜，并確保雜交結(jié)果能被正確地詮釋。
[0034]圖3A-C顯示多個(gè)配有互補(bǔ)扣合體(40，40’)的模塊式裝置，互補(bǔ)扣合體(40，40’)位于外殼(10)的外縱壁上。圖4A-C則顯示具有三個(gè)雜交區(qū)域(30)及在外殼(10)外縱壁上配有互補(bǔ)扣合體(40，40’ )的模塊式裝置。在另一個(gè)實(shí)施例中，扣合體(40)位于外殼(10)的外橫壁上。在另一個(gè)實(shí)施例中，扣合體(40)同時(shí)位于外殼(10)的縱壁和橫壁上。
[0035]扣合體(40，40’ )可以是任何能夠堆迭或扣合模塊式裝置的類型和形狀。在一個(gè)實(shí)施例中，模塊式裝置的扣合體(40，40’ )為“推挽式”(圖3A，4A)、“滑入式”(圖3B，4B)或“扣合式”扣合系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施例中，扣合體(40，40’)為圓形、橢圓形、矩形、六邊形或星形。
[0036]在一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)扣合體(40，40’ )沿著外殼(10)的外縱壁嵌入(圖3A和4A)。在另一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)扣合體(40,40’ )嵌入到外殼(10)外縱壁的遠(yuǎn)端或近端(圖3B和4B) ο
[0037]圖3A及3B所示的一個(gè)實(shí)施例中，相同類型或形狀的扣合體(40)嵌入到外殼(10)的同一邊縱壁，具有互補(bǔ)類型或形狀的扣合體(40’ )嵌入到外殼(10)的另一邊縱壁。在另一個(gè)實(shí)施例中，如圖3C所示，不同類型或形狀的扣合體(40)嵌入到外殼(10)的同一邊的縱壁。
[0038]如圖5A及所示，本發(fā)明的模塊式裝置其外殼(10)的內(nèi)壁上還配有多個(gè)標(biāo)記
(50)ο圖5E為具有標(biāo)記(50)的模塊式裝置的俯視圖。在標(biāo)記(50)的幫助下，本發(fā)明可確保使用人士迅速并簡(jiǎn)易地發(fā)現(xiàn)及辦認(rèn)雜交信號(hào)(例如斑點(diǎn))的位置，從而幫助詮釋雜交結(jié)果O
[0039]任何類型的標(biāo)記(50)，如圖形、線條、數(shù)字和字母等都可以使用于本發(fā)明的模塊式裝置。標(biāo)記(50)可以是凸起、凹陷或著色的。標(biāo)記(50)可以是如圖5A-5D中所示的形狀或其他任何形狀。標(biāo)記(50)的位置以及每個(gè)標(biāo)記(50)的間距可以根據(jù)模塊式裝置和/或雜交裝置的設(shè)計(jì)，或雜交分析的實(shí)際需要來(lái)進(jìn)行調(diào)整。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記(50)位于外殼(10)內(nèi)壁的同一邊。在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記(50)位于外殼(10)內(nèi)壁的兩邊或多邊，其中標(biāo)記(50)可以為相同的類型，或不同的類型。
[0040]在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記(50)是一個(gè)具有漸變顏色的標(biāo)識(shí)。在雜交過(guò)程中，可以比較膜上信號(hào)的顏色和標(biāo)記(50)的漸變顏色，以監(jiān)控信號(hào)的發(fā)展，并根據(jù)所需要達(dá)到的信號(hào)圖譜來(lái)調(diào)整雜交程序。例如，如果信號(hào)已達(dá)到一個(gè)滿意的強(qiáng)度或色度，就可以停止雜交分析，以節(jié)省時(shí)間和試劑。反之，如果信號(hào)太弱未能用于分析，就可以延長(zhǎng)信號(hào)發(fā)展的步驟或加入更多用于產(chǎn)生信號(hào)的試劑到裝置中。
[0041]如圖所示的實(shí)施例中，本發(fā)明所使用的標(biāo)記(50)還包括一套顯示強(qiáng)度或色度的校準(zhǔn)器(51)，校準(zhǔn)器顯示一特定樣品(例如陽(yáng)性樣品或含有一定數(shù)量核酸的樣品)的強(qiáng)度或色度。在一個(gè)實(shí)施例中，校準(zhǔn)器(51)位于外殼(10)的上邊緣。通過(guò)比較膜(31)上和校準(zhǔn)器(51)上信號(hào)的色度或強(qiáng)度，可以快速地量化雜交信號(hào)或詮釋雜交結(jié)果，有助隨后分析試驗(yàn)的結(jié)果。
[0042]圖6A為一個(gè)配置有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖6B顯示四個(gè)以直線排列的模塊式裝置，其中模塊式裝置包括外殼(10)、底座(20)、扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的。圖6C為模塊式裝置的拆分圖，其中模塊式裝置包括外殼(10)、底座(20)
、扣合體(40，40’ )和標(biāo)記(50)。
[0043]根據(jù)所要結(jié)合使用的雜交裝置，沿著外殼(10)的縱軸還可包含兩個(gè)連接埠(12)，用來(lái)將模塊式裝置組裝到雜交裝置上。圖7A所示的模塊式裝置包含配有兩個(gè)連接埠(12)的外殼(10)、底座(20)、膜(31)和標(biāo)記(50)。圖7B為另一個(gè)模塊式裝置，其中外殼(10)配有兩個(gè)連接埠(12)并被劃分成三個(gè)雜交區(qū)域。
[0044]圖8顯示一個(gè)由16個(gè)模塊式裝置組成并以4x4形式排列的裝置，此裝置可同時(shí)處理16個(gè)樣品或進(jìn)行16個(gè)分析。
[0045]根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置，或個(gè)別雜交分析的需求，模塊式裝置可以排列為任何適當(dāng)?shù)年嚵行问?。例如，模塊式裝置可以排列為4x1，2x2, 3x2, 4x2, 4x4或任何其他形式。
[0046]此外，每個(gè)模塊式裝置都可以配置不同數(shù)量的雜交區(qū)域(30)，并配有相同或不同類型的膜(31)。如圖8中所示，每個(gè)模塊式裝置包含一個(gè)雜交區(qū)域(30)，這些模塊式裝置可以配有相同類型或不同類型的膜(31)。如圖9所示的另一個(gè)實(shí)施例，模塊式裝置包含一個(gè)或三個(gè)雜交區(qū)域，并組裝成4x4的陣列形式。根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置，模塊式裝置還可以配有連接埠(12)。
[0047]在一個(gè)實(shí)施例中，如上述就圖1所討論的，單個(gè)模塊式裝置由單個(gè)外殼(10)，膜
(31)和底座(20)組成。在另一個(gè)實(shí)施例中，如圖8和9所示，可使用預(yù)制底板(21)以支撐和排列兩個(gè)或更多的模塊式裝置。如圖8所示的一個(gè)實(shí)施例，多個(gè)模塊式裝置預(yù)先排列成4x4陣列，隨后與預(yù)制底板(21)組裝。如圖9所示的另一個(gè)實(shí)施例，單個(gè)模塊式裝置可以一個(gè)接一個(gè)地嵌入到預(yù)制底板(21)。
[0048]在另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置和模塊式裝置的設(shè)計(jì)，在雜交裝置上可以使用模塊架(60)以確保一個(gè)或多個(gè)模塊式裝置以正確的次序和方向排列。如圖1OA所示，模塊架￠0)的兩端配有適配器(61)，用來(lái)扣住模塊架￠0)以及將模塊架￠0)定位在雜交裝置上。模塊架￠0)底部還有一個(gè)或多個(gè)凹槽(62)，模塊式裝置的連接埠(11)可放入其中。
[0049]模塊架￠0)可以預(yù)制成不同的形式，并可與多個(gè)具有不同雜交區(qū)域數(shù)量的模塊式裝置相結(jié)合。如圖1OA所示的一個(gè)實(shí)施例，模塊架(60)與多個(gè)具有一個(gè)雜交區(qū)域的模塊式裝置相結(jié)合。如圖1OA所示的另一個(gè)實(shí)施例，模塊架(60)與多個(gè)具有三個(gè)雜交區(qū)域的模塊式裝置相結(jié)合。模塊架(60)和模塊式裝置不必具有相同的陣列形式。例如，一個(gè)具有3x1形式的模塊式裝置可以放入具有4x1陣列形式的模塊架(60)。如圖11所示，4x1陣列形式的模塊架(60)可以與Ixl或3x1形式的模塊式裝置相結(jié)合。
[0050]在另一個(gè)實(shí)施例中，模塊架為一對(duì)定位器(63)，用于支撐沒(méi)有配置連接埠(12)的模塊式裝置。如圖12所示，四個(gè)模塊式裝置被夾在一對(duì)定位器￠3)之間，從而將模塊式裝置固定放在雜交裝置上。
[0051]圖13A和13B分別為圖12中的定位器(63)的頂視圖和透視圖。在一個(gè)實(shí)施例中，定位器￠3)還包括一個(gè)或多個(gè)垂直插槽(64)，所述插槽為凹陷標(biāo)記，可幫助排列模塊式裝置。
[0052]本發(fā)明的模塊式裝置可以與美國(guó)專利第5，741，647號(hào)，美國(guó)專利第6，020，187號(hào)以及PCT申請(qǐng)W0/2011/139750中描述的方法、裝置和設(shè)備結(jié)合使用，或與任何能進(jìn)行雜交或?qū)Я麟s交的方法、裝置和設(shè)備結(jié)合使用。在一個(gè)實(shí)施例中，所述導(dǎo)流雜交裝置為FT-PRO導(dǎo)流雜交系統(tǒng)(達(dá)雅高生物科技有限公司，DiagCor B1science Incorporat1nLimited)。
[0053]在適當(dāng)?shù)碾s交裝置設(shè)計(jì)配合下，可以在個(gè)別模塊式裝置中獨(dú)立地控制其中的狀況或條件如真空吸氣、加熱、時(shí)間或其他雜交分析中的限制條件。這可以根據(jù)個(gè)別樣品或分析的實(shí)際需求，或根據(jù)信號(hào)的實(shí)時(shí)觀察對(duì)雜交分析進(jìn)行靈活的控制。
[0054]另一方面，獨(dú)立操作模塊式裝置容許試劑同時(shí)地加到每個(gè)模塊式裝置中，而不是像大多數(shù)之前的設(shè)計(jì)般逐個(gè)加入雜交裝置中。因此，每一個(gè)雜交步驟(例如上樣品、洗滌、顯色等)的時(shí)間在每個(gè)模塊式裝置都能保持一致，從而增加了分析的精確性。
[0055]本發(fā)明提供了一個(gè)用于進(jìn)行雜交的模塊式裝置，包含以下部分:
[0056]i)具有一個(gè)或多個(gè)中空開(kāi)口的外殼，每個(gè)開(kāi)口對(duì)應(yīng)為一個(gè)雜交區(qū)域，所述雜交區(qū)域用來(lái)盛載用于進(jìn)行雜交的物質(zhì)或液體；以及
[0057]ii)與外殼底部連接的膜，所述膜位于外殼和附加在外殼底部的底座之間。
[0058]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的外殼底部還有一個(gè)凹槽以放入底座。
[0059]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的外殼進(jìn)一步包含下列一個(gè)或兩個(gè)特征:
[0060]i)至少一邊的外殼外壁配有一個(gè)或多個(gè)扣合體；以及
[0061]ii)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。
[0062]在一個(gè)實(shí)施例中，外殼外壁的扣合體為相同類型或不同類型。
[0063]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記可以是圖形、線條、數(shù)字或字母。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記為凸起，凹陷或著色的。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記還包括一個(gè)顯示漸變色或特定顏色的標(biāo)識(shí)。
[0064]本發(fā)明提供了一個(gè)包括本發(fā)明的模塊式裝置的裝置組，其中兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置排列成一個(gè)陣列以進(jìn)行雜交，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
[0065]在一個(gè)實(shí)施例中，上面描述的裝置組還包含一個(gè)或多個(gè)定位器，用來(lái)定位模塊式
目.0
[0066]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明描述的模塊式裝置的外殼進(jìn)一步包含下列一個(gè)或兩個(gè)特征:
[0067]i)將模塊式裝置定位到雜交設(shè)備上的連接埠；以及
[0068]ii)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。
[0069]在一個(gè)實(shí)施例中，上面提到的模塊式裝置的標(biāo)記為圖形、線條、數(shù)字或字母。在另一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記為凸起，凹陷或著色的。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記還包括一個(gè)可以顯示漸變色或特定顏色的標(biāo)識(shí)。
[0070]本發(fā)明還提供包含底板和本發(fā)明所描述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置排列成一個(gè)陣列，并放在具有多個(gè)中空開(kāi)口的底板上。
[0071]在一個(gè)實(shí)施例中，上面提及的模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
[0072]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一個(gè)包含模塊架和模塊式裝置的雜交裝置，所述模塊架可以支撐兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置。
[0073]在一個(gè)實(shí)施例中，所述雜交裝置中的模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
[0074]本發(fā)明描述的裝置可以與雜交裝置或其他任何能進(jìn)行雜交的裝置或設(shè)備結(jié)合使用。
[0075]通過(guò)引用以下的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解所提供的實(shí)施例僅作為說(shuō)明作用，而非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍將由隨后的權(quán)利要求所界定。
[0076]在本申請(qǐng)中的，引用了不同的參考文獻(xiàn)或出版物。這些參考或出版物的全文和公開(kāi)都結(jié)合到本申請(qǐng)中，從而更全面地描述本發(fā)明的情況。應(yīng)當(dāng)指出的是，過(guò)渡語(yǔ)“包含”與‘包括’、"#有’或‘以…為特征’是同義的，是包括性或開(kāi)放式的，當(dāng)中并不排除有另外未列舉的元素或方法步驟。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0077]圖1A-1C是本發(fā)明其中一個(gè)的模塊式裝置。
[0078]圖2A及2B是本發(fā)明中的另一個(gè)模塊式裝置。
[0079]圖3A-3C顯示外壁配有互補(bǔ)扣合體的模塊式裝置。
[0080]圖4A-4C顯示另一個(gè)其外壁配有互補(bǔ)扣合體的模塊式裝置。
[0081]圖5A-?顯示在外殼內(nèi)壁配有標(biāo)記的模塊式裝置。圖5E顯示配有標(biāo)記的模塊式裝置的俯視圖。
[0082]圖6A-6C顯示配有扣合體和標(biāo)記的模塊式裝置。
[0083]圖7A及7B展示包含連接埠的模塊式裝置。
[0084]圖8展示一個(gè)由16個(gè)模塊式裝置組成的陣列。
[0085]圖9展示另一個(gè)由16個(gè)模塊式裝置組成的陣列。
[0086]圖1OA及1B展示包含模塊架和模塊式裝置的裝置組。
[0087]圖11展示另一個(gè)包含模塊架和模塊式裝置的裝置組。
[0088]圖12展示一個(gè)包含模塊式裝置和定位器的裝置組。
[0089]圖13A及13B為定位器的俯視圖和透視圖。

【具體實(shí)施方式】
[0090]實(shí)施例1
[0091]模塊式裝置的制造方法
[0092]本實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明其中一個(gè)模塊式裝置的制造方法。組裝前，分別準(zhǔn)備外殼(10)、底座(20)和膜(31)。通過(guò)塑料注塑技術(shù)注入如聚丙烯的塑料，以制造符合所需尺寸和形狀的外殼(10)。在一個(gè)實(shí)施例中，在外殼(10)底部做出一個(gè)外殼凹槽(11)。底座
(20)用硅橡膠制成，其中硅橡膠具有不同硬度等級(jí)(邵氏硬度)如1A至50A，或30A至50A。膜(31)被裁剪成與外殼(10)底部一致的適當(dāng)大小。分子探針可以在模塊式裝置組裝前或后固定到膜(31)上。
[0093]然后，通過(guò)熱溶或超音波熔接將膜(31)連接到外殼(10)的底部，形成外殼(10)和膜(31)的預(yù)組件。此外，可以按需要使用黏合膠，直接將黏合膠涂在外殼(10)的外緣或外殼凹槽(11)上以連接膜。最后，將硅橡膠環(huán)繞在預(yù)組件的底部以形成底座，再用壓制模具固定，從而密封外殼(10)和膜(31)之間的縫隙。
[0094]實(shí)施例2
[0095]模塊式裝置的滲漏和壓力試驗(yàn)
[0096]本實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的模塊式裝置可以承受更高的壓力。
[0097]由于膜如尼龍膜具有纖維性結(jié)構(gòu)，一旦溶液接觸到膜表面時(shí)，液體中的分子會(huì)快速地滲透到膜中。如果裝置的各個(gè)隔室之間沒(méi)有被完全密封，隔室之間就可能發(fā)生液體滲漏?？梢岳脽崛芗夹g(shù)施加一定溫度和壓力以破壞膜的纖維結(jié)構(gòu)，從而形成個(gè)別獨(dú)立的雜交室，以避免交叉污染的發(fā)生。然而，在以前的設(shè)計(jì)中，裝置的長(zhǎng)寬比通常較高，熱溶后膜和外殼的組裝件的兩端可能發(fā)生扭曲或彎曲。這種情況下，膜和外殼之間就不能緊密和完全地連接，膜的纖維結(jié)構(gòu)也沒(méi)有完全被破壞。因此，雜交室之間仍有可能發(fā)生滲漏和交叉污染。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的模塊式裝置的長(zhǎng)寬比為2:1，大大低于之前設(shè)計(jì)的長(zhǎng)寬比(如 8:1) ο
[0098]比較本發(fā)明和以前的設(shè)計(jì)，我們發(fā)現(xiàn)利用模塊式設(shè)計(jì)和彈性底座，嵌入到本發(fā)明的模塊式裝置的膜能承受更大的壓力。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的膜可以承受高達(dá)7psi，或約380-400mmHg的壓力。通常，小的蠕動(dòng)泵可以產(chǎn)生約為300mmHg的負(fù)壓，小的隔膜泵則能產(chǎn)生400mmHg的負(fù)壓。
[0099]本發(fā)明提供一個(gè)更穩(wěn)健的設(shè)計(jì)，使雜交裝置可以承受來(lái)自雜交裝置或人工操作時(shí)產(chǎn)生的更大機(jī)械力。嵌入到模塊式裝置的膜破裂機(jī)會(huì)較少，因而把滲漏和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。
[0100]可以利用下列方法測(cè)試嵌入到模塊式裝置的膜的強(qiáng)度:
[0101]1.準(zhǔn)備一個(gè)擁有已知面積的夾具，該夾具可以被模塊式裝置的內(nèi)部開(kāi)口完全覆至
ΠΠ O
[0102]2.將模塊式裝置放在夾具的頂部，膜朝上擺放。將整個(gè)設(shè)置放在電子天平上。
[0103]3.將模塊式裝置向下拉，直到膜破裂。
[0104]4.量度引起膜破裂所需的力度，從而計(jì)算膜可以承受的壓力。
[0105]實(shí)施例3
[0106]模塊式裝置
[0107]圖1A為本發(fā)明的其中一個(gè)模塊式裝置，所述模塊式裝置包含具有一個(gè)雜交區(qū)域(30)的外殼(10)、一個(gè)底座(20)和一塊膜(31)的。圖1B為圖1A所示的模塊式裝置的底視圖，其中裝置沒(méi)有包含膜。圖1C為另一個(gè)模塊式裝置，其中外殼(10)具有一個(gè)外殼凹槽(11)。
[0108]圖2A為本發(fā)明的另一個(gè)模塊式裝置，其中外殼(10)具有三個(gè)雜交區(qū)域(30)。
[0109]圖2B為圖2A所示的模塊式裝置的底視圖，其中裝置沒(méi)有包含膜
[0110]圖3A-C顯示的模塊式裝置，其外壁配有不同類型的互補(bǔ)扣合體(40，40’)。圖3A中的互補(bǔ)扣合體(40，40’ )沿著模塊式裝置的外壁分佈。圖3B中的互補(bǔ)扣合體(40，40’ )位于模塊式裝置外壁的兩端。圖3C所示的模塊式裝置的外壁具有不同類型的互補(bǔ)扣合體(40，40，) ο
[0111]圖4A-C為另一個(gè)其外壁配有互補(bǔ)扣合體(40，40’)的模塊式裝置，其中裝置包含三個(gè)雜交區(qū)域。圖4A中的互補(bǔ)扣合體(40，40’ )沿著模塊式裝置的外壁分佈。圖4B中的互補(bǔ)扣合體(40，40’)位于模塊式裝置外壁的兩端。圖4C所示的模塊式裝置的外壁具有不同類型的互補(bǔ)扣合體(40，40，)。
[0112]圖5A-E為一個(gè)在外殼(10)內(nèi)壁配有多個(gè)標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖5A及5B展示兩個(gè)不同形狀的標(biāo)記(50)。圖5C所示的標(biāo)記(50)跨越外殼(10)的整個(gè)竪壁。圖為另一個(gè)配有標(biāo)記(50)的模塊式裝置，外殼(10)的上邊緣還包含多個(gè)著色標(biāo)記或校準(zhǔn)器
(51)。圖5E為本發(fā)明其中一個(gè)模塊式裝置的俯視圖，其中外殼(10)內(nèi)壁配有標(biāo)記(50)。
[0113]圖6A-C為配有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖6A的模塊式裝置配有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)。圖6B展示一個(gè)由四個(gè)模塊式裝置組成的陣列，每個(gè)模塊式裝置都配有扣合體(40，40’ )和標(biāo)記(50)。圖6C為圖6B中模塊式裝置的分拆圖。
[0114]圖7A展示一個(gè)模塊式裝置，所述裝置包含連接埠(12)和一個(gè)雜交區(qū)域。圖7B展示另一個(gè)具有連接埠(12)的模塊式裝置，所述裝置包含三個(gè)雜交區(qū)域。
[0115]圖8展示一個(gè)由16個(gè)模塊式裝置組成并以4x4形式排列的陣列，其中每個(gè)模塊式裝置具有一個(gè)雜交區(qū)域。該陣列包含一個(gè)底板(21)，用于放置獨(dú)立的模塊式裝置
[0116]圖9展示另一個(gè)由16個(gè)模塊式裝置組成并以4x4形式排列的陣列。該陣列包含一個(gè)底板(21)，用于放置具有一個(gè)或三個(gè)雜交區(qū)域的獨(dú)立模塊式裝置。
[0117]圖1OA為一個(gè)包含模塊架(60)和以4x1形式排列的模塊式裝置的裝置組，其中每個(gè)模塊式裝置具有一個(gè)雜交區(qū)域。圖1OB為一個(gè)包含模塊架￠0)和以4x3形式排列的模塊式裝置的裝置組，其中每個(gè)模塊式裝置具有三個(gè)雜交區(qū)域。圖11展示另一個(gè)裝置組，該裝置組包含模塊架￠0)和以4x1形式排列的模塊式裝置，其中每個(gè)模塊式裝置具有一個(gè)或三個(gè)雜交區(qū)域。
[0118]圖12展示一個(gè)包含模塊式裝置和定位器￠3)的裝置組。圖12展示在雜交裝置上，四個(gè)模塊式裝置被夾在一對(duì)定位器￠3)的中間。圖13A為定位器￠3)的俯視圖，定位器(63)配有插槽(64)。圖13B為具有插槽(64)的定位器(63)的透視圖。
【權(quán)利要求】
1.一種用于進(jìn)行雜交的模塊式裝置，包含以下部分: I)具有一個(gè)或多個(gè)中空開(kāi)口的外殼，每個(gè)開(kāi)口對(duì)應(yīng)為一個(gè)雜交區(qū)域，所述雜交區(qū)域用來(lái)盛載用于進(jìn)行雜交的物質(zhì)或液體；以及 II)與外殼底部連接的膜，所述膜位于外殼和附加在外殼底部的底座之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼底部還有一個(gè)凹槽以放入底座。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼進(jìn)一步包含下列一個(gè)或兩個(gè)特征: I)至少一邊的外殼外壁配有一個(gè)或多個(gè)扣合體；以及 II)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的模塊式裝置，所述外殼外壁上的扣合體為相同類型或不同類型。
5.一個(gè)包含權(quán)利要求3所述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置排列成一個(gè)陣列以進(jìn)行雜交，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置組，還包含一個(gè)或多個(gè)定位器，用來(lái)定位模塊式裝置。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼進(jìn)一步包含下列一個(gè)或兩個(gè)特征: I)將模塊式裝置定位到雜交設(shè)備上的連接埠；以及 II)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個(gè)或多個(gè)標(biāo)記。
8.—個(gè)包含底板和權(quán)利要求7所述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置排列成一個(gè)陣列，并放在具有多個(gè)中空開(kāi)口的底板上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置組，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
10.一個(gè)包含模塊架和權(quán)利要求7所述的模塊式裝置的雜交裝置，所述模塊架可以支撐兩個(gè)或多個(gè)模塊式裝置。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個(gè)雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進(jìn)行雜交。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，所述模塊式裝置與雜交裝置或其他任何能進(jìn)行雜交的裝置或設(shè)備結(jié)合使用。
【文檔編號(hào)】C12M1/00GK204251600SQ201420541453
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】周國(guó)輝, 朱聿熹, 張健輝, 朱麗安 申請(qǐng)人:達(dá)雅高生物科技有限公司