本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其是涉及一種亞精胺在制備用于預(yù)防和/或治療化學(xué)治療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的特醫(yī)食品或藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤患者由于化療導(dǎo)致的神經(jīng)病變是一個嚴(yán)重的臨床問題，它是由大量的細胞毒性藥物引起，包括紫杉烷、鉑類、長春花生物堿、埃坡霉素、艾日布林和硼替佐米。這些藥物對神經(jīng)元造成不同的病理性損傷。這種慢性神經(jīng)病變主要是感覺神經(jīng)病變，而不是運動或自主神經(jīng)病變。這種感覺神經(jīng)病變最常見的描述是麻木、刺痛和疼痛。麻木和刺痛出現(xiàn)較早，通常是比疼痛更突出的問題。癥狀的長襪-手套分布通常從手指和腳趾的遠端開始，隨著病情的惡化，可以向近端發(fā)展。隨著時間的推移，有部分患者癥狀會有所改善，但是一部分患者可能會持續(xù)多年，成為一個嚴(yán)重的衰弱性問題?；熕碌闹車窠?jīng)病變可顯著影響患者的生活質(zhì)量(qol)。此外，這可能對他們的癌癥結(jié)果不利，因為它可能限制臨床醫(yī)生可以給予的化療量。有數(shù)據(jù)顯示，cipn發(fā)生率為80％。

2、目前臨床對于cipn的預(yù)防和治療的策略及措施主要包含藥物和非藥物的方法，用于預(yù)防的藥物如全反式維甲酸、阿米替林、鈣鎂、大麻素、卡馬西平、l-肌肽、加巴噴丁/普瑞巴林、文拉法辛、維生素b、維生素e等，非藥物的方法如針灸、冷凍療法、壓迫療法、運動療法等，但是美國asco指南在2020年對這些策略和措施進行了進一步的評估和論證，指出這些預(yù)防和治療的策略及措施在臨床研究過程中獲益不明顯，建議使用的證據(jù)級別較低，不建議使用，結(jié)論為在目前的審查階段，暫時沒有研究支持使用預(yù)防和治療cipn的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防和治療腫瘤病人化療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的配方產(chǎn)品?；谀[瘤患者化療導(dǎo)致的cipn與其治療期間的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，本發(fā)明通過對化療導(dǎo)致cipn的腫瘤患者開展代謝組學(xué)的系統(tǒng)研究，找到了預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn的精準(zhǔn)營養(yǎng)需求，發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物和營養(yǎng)干預(yù)新靶點，據(jù)此制備基于防治化療引起腫瘤患者cipn精準(zhǔn)營養(yǎng)需求的食品、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)品、腫瘤特醫(yī)食品或藥物。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、(1)預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點

4、針對腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn與其治療期間的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，但目前尚未明確cipn精準(zhǔn)營養(yǎng)需求及生物標(biāo)志物和營養(yǎng)干預(yù)靶點的問題。本發(fā)明選取2022年7月至2023年5月無錫市江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的219例結(jié)直腸癌患者。其中65.75％(144例)發(fā)生了cipn，作為cipn組；34.25％(75例)沒有發(fā)生cipn，作為非cipn組。治療方案：folfox：奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶治療，聯(lián)合(或不聯(lián)合)靶向制劑(如貝伐單抗、信迪利單抗等)，觀察患者化療后cipn發(fā)生情況。

5、實驗方法：

6、樣本收集：抽取清晨空腹靜脈血2ml(上次化療結(jié)束，本次入院化療開始前)，保存在-80℃的冰箱中，采用血細胞分析儀測量白蛋白水平、外周血淋巴細胞、血紅蛋白等。測身高、體重，計算患者體質(zhì)量指數(shù)(bmi)。

7、營養(yǎng)評估標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)nrs2002≥3分判定為有營養(yǎng)風(fēng)險，nrs2002＜3分判定為無營養(yǎng)風(fēng)險；

8、神經(jīng)毒性分級和神經(jīng)評分：化療后進行常規(guī)體格檢查、血常規(guī)、生化等檢查并將神經(jīng)毒性分級和神經(jīng)評分。cipn的評價：ⅰ級為深肌腱反射消失或感覺異常，對軀體功能沒影響，無癥狀或僅檢查可發(fā)現(xiàn)；ⅱ級為有針刺感或其他感覺異常，有輕微癥狀影響軀體功能但對日常生活無影響；ⅲ級為感覺改變異常，輕度影響到日常生活，行走需要手杖、輪椅等輔助工具；ⅳ級為殘疾，威脅到生命。

9、樣本分析：對結(jié)直腸癌患者血清樣本進行代謝組學(xué)分析，樣本分為全組219例cipn(144)對cont(75)；營養(yǎng)不良組(nrs-2002≥3)189例cipn(131)對cont(58)；營養(yǎng)良好組(nrs-2002＜3)30例cipn(13)對cont(17)。

10、cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點的發(fā)現(xiàn)：使用多變量或單變量統(tǒng)計顯著性標(biāo)準(zhǔn)(vip>1.5，fc>2或<0.5，p<0.05)，篩選出cipn對cont全組，營養(yǎng)不良組，營養(yǎng)良好組之間表達不同的變量。cipn對cont全組有33個dems被確定為顯著差異代謝物，另外，營養(yǎng)不良組有33個dems，營養(yǎng)良好組有42個顯著差異代謝物(dems)。對比來說，在全組的分析中cipn組中10個(30.3％)代謝產(chǎn)物含量顯著下調(diào)，而營養(yǎng)不良組中cipn組有26個(78.8％)代謝產(chǎn)物含量顯著下調(diào)，營養(yǎng)良好組中cipn組有23個(54.8％)代謝產(chǎn)物含量顯著下調(diào)。這些結(jié)果表明，cipn對cont患者代謝產(chǎn)物產(chǎn)生了顯著的差異累積，同時，對比來看，尤其是營養(yǎng)不良情況下出現(xiàn)代謝產(chǎn)物下調(diào)的數(shù)量最多，提示營養(yǎng)不良狀態(tài)對cipn發(fā)生的影響是明確的。大規(guī)模鑒定了氨基酸及其衍生物類顯著差異表達化合物，cipn對cont全組中有l(wèi)-脯氨酸(l-proline)、亞精胺(spermidine)見圖1。圖中，l-proline和spermidine，*p＜0.05，**p＜0.01,***p＜0.001；表明l-脯氨酸(l-proline)、亞精胺(spermidine)代謝途徑可做為預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點。

11、(2)基于cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點的產(chǎn)品的設(shè)計與制備及應(yīng)用效果

12、針對l-脯氨酸、亞精胺代謝途徑可做為預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點的結(jié)果，設(shè)計了基于防治化療引起腫瘤患者cipn精準(zhǔn)營養(yǎng)需求的食品、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)品或者腫瘤特醫(yī)食品，并進行了制備和效果驗證。

13、一種用于預(yù)防和治療腫瘤病人化療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的營養(yǎng)干預(yù)方法，包括如下步驟：

14、(1)找到了預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn的精準(zhǔn)營養(yǎng)需求，發(fā)現(xiàn)l-脯氨酸、亞精胺或富含該類功能成分的食品組分是cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點；

15、(2)據(jù)此制備基于防治化療引起腫瘤患者cipn精準(zhǔn)營養(yǎng)需求的食品、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)品或者腫瘤特醫(yī)食品。

16、人體試驗證實本發(fā)明產(chǎn)品可以減少了腫瘤患者化療后cipn發(fā)生率和減輕了cipn臨床癥狀。

17、一種用于預(yù)防和/或治療腫瘤病人化療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的配方產(chǎn)品，所述配方產(chǎn)品含有亞精胺。

18、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述亞精胺的有效含量為0.001～30g/kg。

19、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述產(chǎn)品還含有脯氨酸，脯氨酸的有效含量0.05～50g/kg。

20、在本發(fā)明的一種實施方式中，化學(xué)治療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變?yōu)榛瘜W(xué)治療引起的周圍神經(jīng)病變相關(guān)的冷敏感、咽喉不適、吞咽冷液體不適、肌肉痙攣或疼痛綜合癥。

21、在本發(fā)明的一種實施方式中，化學(xué)治療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變由基于鉑的藥物的化學(xué)治療劑引起。

22、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述基于鉑的藥物為奧沙利鉑。

23、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述配方產(chǎn)品為特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品、功能食品或藥物組合物。

24、一種用于預(yù)防和/或治療腫瘤病人化療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的特醫(yī)食品，原料組成為：

25、水解乳清蛋白粉55g/kg，麥芽糊精100g/kg，亞精胺20g/kg，脯氨酸30g/kg，白砂糖100g/kg，中鏈甘油三酯27g/kg，磷酸氫二鉀4g/kg，氯化鈉6g/kg，氯化鎂3g/kg，維生素預(yù)混物0.7g/kg，微量元素預(yù)混物0.3g/kg，微晶纖維素0.1g/kg，實用香精20g/kg，余量為反滲透水。

26、亞精胺在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤病人化療引發(fā)的周圍神經(jīng)病變的藥物中的應(yīng)用。

27、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

28、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括藥物載體或藥物輔料。

29、在本發(fā)明的一種實施方式中，藥物輔料包括包括填充劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、以及抗酸劑中的一種或多種。

30、在本發(fā)明的一種實施方式中，藥物的為口服液、顆粒、膠囊或注射制劑。

31、本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：

32、本發(fā)明通過對化療導(dǎo)致cipn的腫瘤患者開展代謝組學(xué)的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn與其治療期間的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，找到了預(yù)防和治療腫瘤患者化療導(dǎo)致的cipn的精準(zhǔn)營養(yǎng)需求，發(fā)現(xiàn)l-脯氨酸、亞精胺或富含該類功能成分的食品組分是cipn營養(yǎng)干預(yù)新靶點，并據(jù)此制備了基于防治化療引起腫瘤患者cipn精準(zhǔn)營養(yǎng)需求的食品、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)品、腫瘤特醫(yī)食品、藥物。

33、本發(fā)明產(chǎn)品可以改善腫瘤患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，所述腫瘤患者臨床營養(yǎng)指標(biāo)(血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)、白蛋白、bmi)改善，營養(yǎng)風(fēng)險篩查nrs2002評分，pg-sga評估結(jié)果的改善等。

34、本發(fā)明產(chǎn)品防治腫瘤患者cipn，包括冷敏感、咽喉不適、吞咽冷液體不適、肌肉痙攣和疼痛綜合征。