用于軟骨侵襲性疾病的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680036671. 7母案的分案申請(qǐng)。該母案的申請(qǐng)日為2006年 8月8日；發(fā)明名稱為"用于軟骨侵襲性疾病的組合物和方法"。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0003] 本申請(qǐng)要求2005年8月8日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/199,350的優(yōu)先權(quán)， 后者是2004年2月9日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)10/774,781的部分繼續(xù)申請(qǐng)并要求其 優(yōu)先權(quán)，其要求保護(hù)2005年2月9日提交的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US05/04274的權(quán)益，其公開內(nèi) 容通過引用結(jié)合到本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明一般涉及用于改善動(dòng)物關(guān)節(jié)健康的組合物和方法，特別是涉及含硫氨基酸 和錳減少動(dòng)物關(guān)節(jié)異常的用途。
【背景技術(shù)】
[0005] 事實(shí)上所有關(guān)節(jié)都具有軟骨。軟骨在動(dòng)物體內(nèi)很重要，提供柔韌性、受壓壓縮性、 緩沖性、拉伸強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)范圍和關(guān)節(jié)內(nèi)活動(dòng)的光滑度。具有軟骨的關(guān)節(jié)實(shí)例包括手指和腳 趾、頸、膝、髖、肩等。動(dòng)物可罹患其中軟骨受負(fù)面影響的多種疾病，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)柔韌性、壓 縮性下降，通常引起關(guān)節(jié)和/或關(guān)節(jié)周圍組織的廣泛炎癥。然后此類動(dòng)物的關(guān)節(jié)功能明顯 喪失，出現(xiàn)疼痛。
[0006] 授予Henderson的美國(guó)專利號(hào)5, 587, 363提出用于保護(hù)、治療和修復(fù)人和動(dòng)物結(jié) 締組織的組合物以及通過給予該組合物治療人和動(dòng)物結(jié)締組織的方法。所述組合物包括氨 基糖和糖胺聚糖。授予Henderson的美國(guó)專利號(hào)6, 255, 295提出用于保護(hù)、治療和修復(fù)和 減輕哺乳動(dòng)物結(jié)締組織的炎癥的組合物以及通過給予該組合物保護(hù)、治療和修復(fù)哺乳動(dòng)物 結(jié)締組織的方法。所述組合物包括至少兩種選自S-腺苷甲硫氨酸、氨基糖和氨基葡聚糖樣 化合物的化合物。所述組合物任選包含錳，該組合物還任選包含甲基供體和甲基供體輔因 子。授予Henderson的美國(guó)專利號(hào)6, 271，213提出用于保護(hù)、治療和修復(fù)和減輕哺乳動(dòng)物 結(jié)締組織的炎癥的組合物以及通過給予該組合物保護(hù)、治療和修復(fù)哺乳動(dòng)物結(jié)締組織的方 法。所述組合物包括至少兩種選自S-腺苷甲硫氨酸、氨基糖和氨基葡聚糖樣化合物的化合 物。所述組合物任選包含錳，該組合物還任選包含甲基供體和甲基供體輔因子。授予Pak 的美國(guó)專利號(hào)5, 952, 367提出治療由肌腱炎、關(guān)節(jié)炎等所致疼痛的方法，所述方法包括給 予有效量的非留體抗炎藥和聯(lián)合攝入一定量的甲硫氨酸和糖。
[0007] Kroger等（1999)色氨酸加甲硫氨酸-5-Azazytidine和甲氨蝶呤對(duì)大鼠佐劑 性關(guān)節(jié)炎的作用(theEffectofTryptophanplusMethionine-5-Azazytidineand MethotrexateonAdjuvantArthritisofRat) ;Gen.Pharm. 33 :195-201 報(bào)道單純用 色氨酸和甲硫氨酸聯(lián)合治療刺激關(guān)節(jié)炎反應(yīng)。然而，用兩種藥物5-azazytidine和甲 氨蝶呤聯(lián)合色氨酸和甲硫氨酸治療明顯減少佐劑性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，這種作用比單獨(dú)用 5-azazytidine或甲氨蝶呤都強(qiáng)。健康保健研宄和質(zhì)量所（AgencyforHealthCare ResearchandQuality) (2002)證據(jù)報(bào)告技術(shù)評(píng)估第 64 期（EvidenceReportTechnology AssessmentNo. 64)報(bào)道已經(jīng)在文獻(xiàn)鑒定的研宄，所述研宄包括對(duì)S-腺苷酰-L甲硫氨酸 (SAMe)減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛功效的meta分析。結(jié)果顯示與非留體抗炎藥相比，用SAMe治 療的效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。然而，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示與安慰劑相比有利于SAMe 的有效大小為〇. 20,由此提示骨關(guān)節(jié)炎疼痛的減輕。Johnston(1997)，Orthoarthritis. VeterinaryClinicsofNorthAmerica；SmallAnimalPractice27 :699-720 報(bào)道骨 關(guān)節(jié)炎是滑膜關(guān)節(jié)的緩慢進(jìn)展性疾病，影響約20%I歲以上犬類。這種關(guān)節(jié)疾病的特征 在于關(guān)節(jié)軟骨組分合成與降解之間平衡的喪失，導(dǎo)致后來關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕、底層骨重塑、 骨贊形成和不同程度滑膜炎。Martinez等（1997)Acquiredconditionsthatleadto osteoarthritisinadog(導(dǎo)致犬骨關(guān)節(jié)炎的獲得性疾?。?VeterinaryClinicsof NorthAmerica:SmallAnimalPractice;27 :759-775報(bào)道在伴侶動(dòng)物中繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 的一些最常見原因是前交叉韌帶斷裂、分離性骨軟骨炎、冠狀突碎裂和髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常。軟 骨侵襲性疾病的其它實(shí)例包括但不限于骨軟骨炎、滑膜炎、細(xì)菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、銀肩病骨 關(guān)節(jié)?。╫steoarthropathiapsoriatica)、軟骨下囊性病變、physitis、成角肢畸形和立方 骨畸形。
[0008] 多數(shù)大型犬衰老時(shí)都出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎。懷孕的大型犬更容易患關(guān)節(jié)炎，因?yàn)樗鼈凅w重 增加和/或遺傳傾向。大型犬不是面臨關(guān)節(jié)炎及其它軟骨疾病危險(xiǎn)的唯一動(dòng)物。Hardie等 (2002)Radiographicevidenceofdegenerativejointdiseaseingeriatriccats(老 年大鼠退行性關(guān)節(jié)病的放射線證據(jù)）.JAVMA220 (5) :628-632報(bào)道關(guān)節(jié)炎及其它退行性關(guān) 節(jié)病常見于犬類，已顯示此類疾病在貓類流行。面臨發(fā)生軟骨侵襲性疾病的其它動(dòng)物包括 但不限于哺乳動(dòng)物如犬、貓、馬、hicrine、羊、豬、牛、人和非人靈長(zhǎng)類，和禽類包括火雞和 雞。
[0009] 減輕動(dòng)物軟骨異常的已知方法功效有限。因此，需要一種治療、預(yù)防或改善動(dòng)物此 類疾病的新方法和組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供改善關(guān)節(jié)健康的組合物和方法。因此，各種實(shí)施方案提供減輕動(dòng)物軟 骨異常的方法，包括給予動(dòng)物有效量的至少一種含硫氨基酸和錳的組合。
[0011] 各種實(shí)施方案提供預(yù)防動(dòng)物軟骨組織退化的方法，包括給予動(dòng)物有效量的至少一 種含硫氨基酸和錳的組合。
[0012] 各種實(shí)施方案提供適合全身性給予動(dòng)物的組合物，所述組合物包含有效減輕軟骨 異?；蝾A(yù)防軟骨異常的量的至少一種含硫氨基酸和錳的組合。各種實(shí)施方案提供包含有效 改善動(dòng)物關(guān)節(jié)健康的量的至少一種含硫氨基酸和錳的組合的食物。
[0013] 從下文提供的詳細(xì)描述將清楚各種實(shí)施方案的其它適用范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 各種實(shí)施方案提供改善動(dòng)物、特別是伴侶動(dòng)物如犬和貓的關(guān)節(jié)健康的組合物和方 法。具體實(shí)施例的描述雖然提示各種實(shí)施方案，但只用于說明的目的，并不限制各種實(shí)施方 案的范圍。而且，對(duì)所述特征的多種實(shí)施方案的敘述不排除具有附加特征的其它實(shí)施方案， 或者包括所述特征不同組合的其它實(shí)施方案。
[0015] 本申請(qǐng)引用的所有文獻(xiàn)和類似材料，包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書籍、論 文和互聯(lián)網(wǎng)頁，無論此類文獻(xiàn)和類似材料的形式如何，都出于法律允許范圍內(nèi)的任何目的 特意通過引用結(jié)合到本文中。在一種或多種結(jié)合的文獻(xiàn)和類似材料與本申請(qǐng)（包括但不限 于限定的術(shù)語、術(shù)語用途、描述的技術(shù)等）不同或矛盾的情況下，以本申請(qǐng)為主。
[0016] 軟骨由不斷分解和替換的活體組織組成。然而，關(guān)節(jié)損傷、應(yīng)力和衰老過程可傷害 軟骨組織，通常無任何明顯信號(hào)，直至已經(jīng)出現(xiàn)大量損傷。軟骨是由65% -80%水組成的物 質(zhì)。其余部分由三種其它組分（骨膠原、軟骨細(xì)胞和蛋白聚糖）組成。骨膠原給予軟骨減 震和彈性，而蛋白聚糖是給予軟骨在活動(dòng)時(shí)拉伸然后回彈的能力的大分子。然而，如所有事 物一樣，骨膠原和蛋白聚糖老化。軟骨細(xì)胞清除老化的和產(chǎn)生新的蛋白聚糖和骨膠原。這 些組分與水一起作用，保證軟骨健康、光滑和關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)無疼痛。當(dāng)任何一種這些組分減少 時(shí)，軟骨可退化，將開始出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎。
[0017] 骨關(guān)節(jié)炎主要累及關(guān)節(jié)軟骨，沿關(guān)節(jié)內(nèi)骨排列的光滑閃光表面。軟骨的功能是在 關(guān)節(jié)滑動(dòng)時(shí)提供震動(dòng)吸收和減少摩擦。骨關(guān)節(jié)炎使軟骨變薄和受損，這樣將分解變得粗糙 和腐蝕。當(dāng)關(guān)節(jié)一側(cè)不止與另一側(cè)碰撞時(shí)，骨蹭在一起和變形，進(jìn)一步損傷軟骨和骨。當(dāng)喪 失大量軟骨時(shí)，使用受累關(guān)節(jié)或甚至靜止時(shí)也可出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛。
[0018] 已經(jīng)嘗試用各種物質(zhì)改善上文描述的此類疾病。此類嘗試包括用葡糖胺、軟骨素 和硫酸軟骨素補(bǔ)充劑治療關(guān)節(jié)炎。葡糖胺是蛋白聚糖組分，維持軟骨中的液體。軟骨素是 另一種蛋白聚糖組分。青邊貽貝提取物（Pernacanaliculata)是糖胺聚糖（GAG)的豐富 來源。不幸的是，經(jīng)口攝入這些GAG時(shí)吸收差。雖然青邊貽貝提取物（Perna)可有利于治 療關(guān)節(jié)炎，但從其天然抗炎作用觀察到的優(yōu)點(diǎn)可能大于糖胺聚糖的直接吸收。肌酸在葡萄 糖向肌肉能量的轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，可具有改善肌肉強(qiáng)度和使老年動(dòng)物感覺更有活力的 價(jià)值。甲磺酰甲烷（MSM)具有抗炎作用，其減慢關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展和緩解疼痛，當(dāng)然，不僅用于 人