調(diào)節(jié)心理應(yīng)激個(gè)體的皮質(zhì)酮水平的方法【專利說(shuō)明】調(diào)節(jié)心理應(yīng)激個(gè)體的皮質(zhì)酮水平的方法[0001]相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用本申請(qǐng)要求2012年9月14日提交的名為"METHODSFORMODULATINGCORTICOSTERONELEVELSINPSYCHOLOGICALLYSTRESSEDINDIVIDUALS"的歐洲申請(qǐng)No.12382354.4的優(yōu)先權(quán)和任何其它權(quán)益，其整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。[0002]公開(kāi)領(lǐng)域本公開(kāi)涉及用于減輕個(gè)體，特別是在生命早期受到急性心理應(yīng)激影響的個(gè)體的加劇應(yīng)激反應(yīng)的人乳寡糖。本公開(kāi)更特別涉及使用巖藻糖基化人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖（2FL)調(diào)節(jié)和/或降低受應(yīng)激影響的個(gè)體的加劇的血清皮質(zhì)酮水平和/或調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)的方法。[0003]公開(kāi)背景身體保持穩(wěn)定自我平衡狀態(tài)的能力對(duì)個(gè)體的健康和生命是至關(guān)重要的。這涉及提供對(duì)各種生理和心理挑戰(zhàn)，如微生物入侵和情緒抑郁的充分響應(yīng)。神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間的相互作用在任一情況中都是基本的。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA)軸在所有脊椎動(dòng)物中負(fù)責(zé)引發(fā)糖皮質(zhì)激素應(yīng)激反應(yīng)。[0004]此外，有各種調(diào)節(jié)HPA活性的機(jī)制，特別是通過(guò)刺激和抑制應(yīng)激反應(yīng)，因?yàn)檫^(guò)度活躍的HPA反應(yīng)導(dǎo)致個(gè)體的生理系統(tǒng)失衡，由此不利地影響免疫和胃腸系統(tǒng)、代謝速率以及認(rèn)知功能。生理系統(tǒng)失衡可進(jìn)一步引發(fā)情緒障礙和抑郁。[0005]神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)典視圖包括雙向相互作用，其中促炎細(xì)胞因子影響HPA軸源性激素(例如皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、醛固酮)，其隨后影響反饋機(jī)制中的那些細(xì)胞因子。在大腦中以及在其它外周器官，包括免疫細(xì)胞中功能性地表達(dá)這些細(xì)胞因子和其它激素。由于過(guò)多表達(dá)的這種混合分子網(wǎng)絡(luò)，對(duì)HPA軸相關(guān)分子的獨(dú)特作用的闡釋是尤其感興趣的課題之一。[0006]生命早期應(yīng)激已被報(bào)道引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的持久和在一些情況下永久的變化，引發(fā)過(guò)度活躍的HPA反應(yīng)。這在進(jìn)一步應(yīng)激情況下造成加劇應(yīng)激反應(yīng)以及引起行為改變，如提高焦慮相關(guān)反應(yīng)、侵略性、未來(lái)母嬰保健能力（futurematernalcareabilities)等。生命早期應(yīng)激也影響其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)參數(shù)，如海馬體、髓鞘形成過(guò)程和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)中的神經(jīng)元數(shù)量以及其它身體機(jī)能，包括脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)。[0007]因此希望提供具有減輕個(gè)體中過(guò)度活躍的HPA反應(yīng)的獨(dú)立組分的組合物。進(jìn)一步有益地提供調(diào)節(jié)和/或降低受應(yīng)激影響的個(gè)體的血清皮質(zhì)酮的加劇生成和/或調(diào)節(jié)HPA反應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0008]公開(kāi)概沐本公開(kāi)涉及使用人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖減輕動(dòng)物，包括個(gè)體，包括嬰兒、兒童、成年人和老年人的應(yīng)激反應(yīng)的方法。2-巖藻糖基-乳糖調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)，由此降低受急性心理應(yīng)激影響的個(gè)體的血清皮質(zhì)酮水平。[0009]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及調(diào)節(jié)動(dòng)物的血清皮質(zhì)酮水平的方法。該方法包括向所述動(dòng)物施用包含2-巖藻糖基-乳糖的組合物。[0010]在另一實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及降低受應(yīng)激影響的個(gè)體的血清皮質(zhì)酮水平的方法。該方法包括向所述個(gè)體施用包含2-巖藻糖基-乳糖的營(yíng)養(yǎng)組合物。[0011]在另一實(shí)施方案中，本公開(kāi)涉及調(diào)節(jié)個(gè)體的下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)的方法。該方法包括向所述個(gè)體施用包含2-巖藻糖基-乳糖的組合物。[0012]已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，人乳寡糖，特別是2-巖藻糖基-乳糖可通過(guò)介導(dǎo)受到應(yīng)激，特別是急性心理應(yīng)激影響的個(gè)體的過(guò)度活躍的下丘腦垂體腎上腺（HPA)反應(yīng)和降低血清皮質(zhì)酮水平來(lái)減輕個(gè)體的加劇應(yīng)激反應(yīng)。皮質(zhì)酮的過(guò)度生成與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能(例如認(rèn)知技能、情緒障礙、抑郁）密切相關(guān)，2-巖藻糖基-乳糖的施用可進(jìn)一步促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，尤其是在可能產(chǎn)生情緒障礙或抑郁的應(yīng)激情況中?？梢杂欣貙?shí)現(xiàn)這些益處而沒(méi)有用以前使用的口服合成藥理學(xué)途徑觀察到的并發(fā)癥。[0013]附圖簡(jiǎn)沐圖1是描繪如實(shí)施例1中分析的小鼠的基礎(chǔ)血清皮質(zhì)酮水平的圖。[0014]圖2是描繪如實(shí)施例1中分析的小鼠的束縛后血清皮質(zhì)酮水平的圖。[0015]公開(kāi)詳沐本公開(kāi)涉及調(diào)節(jié)和/或降低個(gè)體的血清皮質(zhì)酮水平和/或調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺反應(yīng)，由此維持平衡生理狀態(tài)的方法。本方法包括向受到應(yīng)激，特別是生命早期應(yīng)激影響的個(gè)體施用2-巖藻糖基-乳糖以調(diào)節(jié)和/或降低個(gè)體中響應(yīng)應(yīng)激的血清皮質(zhì)酮水平，并進(jìn)一步預(yù)防/控制/減輕和/或治療HPA活度活躍，和預(yù)防/控制/減輕和/或治療神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的機(jī)能障礙。該方法可用于維持健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及可用于治療炎癥和認(rèn)知障礙。[0016]下面詳細(xì)描述該組合物和方法的這些和其它特征以及許多任選變化和補(bǔ)充中的--止匕-、O[0017]本文所用的術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"是指一般而言的哺乳動(dòng)物，包括人類。[0018]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"急性心理應(yīng)激"和"急性應(yīng)激"可互換使用以表示響應(yīng)恐怖或創(chuàng)傷事件產(chǎn)生的心理狀態(tài)(例如過(guò)勞、壓力、焦慮、不知所措、易怒、神經(jīng)緊張、不安全、抑郁、恐慌、精疲力竭的感覺(jué))。"恐怖事件"或"創(chuàng)傷事件"是使個(gè)體感受到令人不安的或意料外的恐懼、緊張或疼痛的經(jīng)歷。[0019]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"早期應(yīng)激"或"生命早期應(yīng)激"可互換使用以表示在個(gè)體生命早期，也就是從出生到青春期早期的應(yīng)激體驗(yàn)。"青春期早期"是指生命的10歲至14歲期間。[0020]術(shù)語(yǔ)"蒸煮（retort)包裝"和"蒸煮（retort)消毒"在本文中可互換使用，并且除非另有規(guī)定，是指在容器，最通常金屬罐或其它類似包裝中裝入營(yíng)養(yǎng)液，然后對(duì)裝有液體的包裝施以必要的熱消毒步驟以形成已消毒的蒸煮（retort)包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品的一般做法。[0021]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"無(wú)菌包裝"是指不依靠上述蒸煮包裝步驟制造包裝產(chǎn)品，其中營(yíng)養(yǎng)液和包裝在灌裝前分開(kāi)消毒，然后在已消毒或無(wú)菌加工條件下組合以形成已消毒的無(wú)菌包裝的營(yíng)養(yǎng)液產(chǎn)品。[0022]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"脂肪"和"油"可互換使用以表示衍生自植物或動(dòng)物或由植物或動(dòng)物加工而得的脂質(zhì)物質(zhì)。這些術(shù)語(yǔ)還包括合成脂質(zhì)物質(zhì)，只要此類合成物質(zhì)適合人類口服施用。[0023]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"人乳寡糖"或"HM0"通常是指在人類母乳中發(fā)現(xiàn)的許多復(fù)合碳水化合物(其可以為酸性或中性形式)及其前體。示例性的非限制性人乳寡糖包括2-巖藻糖基-乳糖、3-巖藻糖基-乳糖、3-唾液酸基（sialyl)-乳糖、6-唾液酸基-乳糖和乳糖-N-新四糖。示例性的人乳寡糖前體包括唾液酸和/或巖藻糖。[0024]除非另有規(guī)定，本文所用的術(shù)語(yǔ)"貯存穩(wěn)定（shelfstable)"是指在包裝、然后在18-24°C下儲(chǔ)存后保持商業(yè)穩(wěn)定至少3個(gè)月，包括大約6個(gè)月至大約24個(gè)月，還包括大約12個(gè)月至大約18個(gè)月的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品。[0025]本文所用的術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)配方"或"營(yíng)養(yǎng)組合物"可互換使用并且除非另有規(guī)定，是指如本領(lǐng)域中已知的合成配方，包括營(yíng)養(yǎng)液、營(yíng)養(yǎng)粉、營(yíng)養(yǎng)固體、營(yíng)養(yǎng)半固體、營(yíng)養(yǎng)半液體、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和任何其它營(yíng)養(yǎng)食品。該營(yíng)養(yǎng)粉可重構(gòu)形成營(yíng)養(yǎng)液，所有這些都包含當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 4