用于預(yù)防或治療嬰兒和幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防嬰兒和幼兒患壞死性小腸結(jié)腸炎，和/或用于縮短嬰兒和幼 兒患壞死性小腸結(jié)腸炎的持續(xù)時間、降低其患病風(fēng)險、減少其并發(fā)癥和/或嚴(yán)重性，和/或用 于緩解由壞死性小腸結(jié)腸炎引起的損害嬰兒和幼兒健康的癥狀的組合物。本發(fā)明還涉及可 用于(例如)促進(jìn)腸內(nèi)喂食耐受性和腸道功能成熟的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 新生兒的胃腸道功能不成熟是炎癥性疾?。ㄖT如，壞死性小腸結(jié)腸炎或NEC，其為 新生兒中嚴(yán)重的胃腸道疾?。┑娘L(fēng)險因素。壞死性小腸結(jié)腸炎與多種并發(fā)癥相關(guān)，如可導(dǎo)致 切除一部分腸的腸壞死、生長發(fā)育遲緩以及神經(jīng)發(fā)育問題，諸如長期神經(jīng)發(fā)育受損，并且還 伴隨著高死亡率(高達(dá)20% )和高發(fā)病率。
[0003]這種病癥的發(fā)生率在早產(chǎn)兒和低出生體重嬰兒中較高。其中一個原因是，這些嬰 兒的腸道功能不成熟，并且其腸道的細(xì)菌定植很容易破壞系統(tǒng)，從而表現(xiàn)為腸內(nèi)喂食不耐 受，一般癥狀為反胃和腹瀉，在嚴(yán)重的情況下為NEC。其觸發(fā)因素包括微生物(諸如腸桿菌科 (Enterobacteriacae)和凝固酶陰性葡萄球菌（staphylococci))的過度生長。NEC是一種復(fù) 雜的病癥，但普遍認(rèn)為腸道菌群的活動和腸道不成熟是該病癥的致病因素。
[0004] 本領(lǐng)域已嘗試采取許多措施來預(yù)防嬰兒NEC。通過預(yù)防細(xì)菌跨粘膜迀移、競爭性排 除致病菌、增強(qiáng)宿主免疫應(yīng)答，研究了益生菌的用途。Gitish Deshpande et al Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials，Lancet 2007; 369(9573) 1614-20(Gitish Deshpande等人，"用于預(yù)防極低出生體 重的早產(chǎn)兒患壞死性小腸結(jié)腸炎的益生菌：隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)性評價"，《柳葉刀》，2007 年，第369卷，第9573期，第1614-1620頁）中描述了益生菌可降低妊娠期不足33周的早產(chǎn)兒 患壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險。但該文獻(xiàn)也聲明了益生菌短期和長期的安全性需要在大型試 驗(yàn)中進(jìn)行評估，并且該文獻(xiàn)也存在未解決的問題，諸如益生菌劑用作補(bǔ)充劑的劑量、持續(xù)時 間和種類。但其他一些有關(guān)益生菌的研究并未得出定論，例如Carlo Dani et al, Probiotics feedings in prevention of urinary tract infection,bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterms infants,Biol Neonate 2002,82:103-108(Carlo Dani等人，"早產(chǎn)嬰兒的益生菌喂食，用于預(yù)防尿道感染、細(xì)菌性敗血癥和壞死 性小腸結(jié)腸炎"，《新生兒生物學(xué)》，2002年，第82卷，第103-108頁）中得出結(jié)論:從首次喂食 乳酸桿菌(la Ct〇bacilluS)GG補(bǔ)充劑起連續(xù)7天喂食該補(bǔ)充劑并未有效降低早產(chǎn)嬰兒中NEC 的發(fā)病率。
[0005] 因此還探索研究了其他途徑，例如使用低聚糖，尤其是人乳低聚糖。所有人乳低聚 糖(ΗΜ0)是人乳中繼乳糖和脂肪之后的第三大固體成分。ΗΜ0通常在還原端含有乳糖，而在 非還原端含有碳水化合物芯，該碳水化合物芯通常含巖藻糖或唾液酸。目前人乳中已有大 約100種不同人乳低聚糖結(jié)構(gòu)得到表征。
[0006] 建議所有嬰兒采用母乳喂養(yǎng)。然而，在一些情況下，由于某些醫(yī)學(xué)原因，母乳喂養(yǎng) 不充足或不能實(shí)現(xiàn)，或者母親根本不選擇母乳喂養(yǎng)。本領(lǐng)域已針對這些情況研發(fā)了嬰兒配 方食品。
[0007] 本領(lǐng)域應(yīng)不同要求，使用ΗΜ0成分(諸如，巖藻糖基化低聚糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制出了數(shù)種嬰兒配方食品。
[0008] W02009/077352涉及適用于預(yù)防機(jī)會性感染的組合物，該組合物包含與巖藻糖基 化低聚糖(諸如，2'FL)-同起作用的雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)益生菌。該發(fā)明從可預(yù) 防的多種機(jī)會性感染中列舉了呼吸道、尿道和胃腸道感染(諸如，NEC)。
[0009] W02012/092156公開了使用人乳低聚糖來降低嬰兒、學(xué)步兒或兒童中NEC發(fā)病率的 方法。本申請列出了很多種ΗΜ0及其前體，還列出了 ΗΜ0及其前體的多種不同組合，并且還涉 及ΗΜ0與一種或多種益生元低聚糖(F0S、G0S、菊粉、聚葡萄糖和/或樹膠）的多種組合。還可 在配方中添加一些益生菌。然而，在W02012/092156中，組合的可能性范圍很寬泛，該申請?jiān)?應(yīng)使用多少量的ΗΜ0或其前體才能獲得有效結(jié)果的方面也幾乎未給出指導(dǎo)。
[0010]因此，需要研發(fā)適用于預(yù)防嬰兒和幼兒患壞死性小腸結(jié)腸炎和/或用于治療嬰兒 和幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎、和/或適用于促進(jìn)嬰兒和幼兒的腸內(nèi)喂食耐受性和胃腸道功 能成熟的特定營養(yǎng)組合物。
[0011]由于這類嬰兒和幼兒特別嬌弱，不宜接受傳統(tǒng)的藥物干預(yù)，所以提供此類健康益 處的方式應(yīng)當(dāng)是特別適合這些年幼對象(嬰兒和幼兒)的非藥物干預(yù)方式。
[0012] 另外，提供此類健康益處的方式還應(yīng)當(dāng)不引發(fā)副作用并且/或者不僅方便實(shí)施、還 能獲得這些年幼對象的父母或健康護(hù)理人員廣泛認(rèn)可。
[0013] 再者，這種方式的價格對大多數(shù)人來說應(yīng)當(dāng)公道合理，而且大多數(shù)人都負(fù)擔(dān)得起。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含特定人乳低聚糖的混合物的組合物在用于（i)促進(jìn)嬰 兒和幼兒的腸內(nèi)喂食耐受性和胃腸道功能成熟和（ii)降低其壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)病率 中特別有效。
[0015] 因此，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含LNT與至少另一種ΗΜ0或其前體，以用于預(yù) 防嬰兒和幼兒患壞死性小腸結(jié)腸炎和/或用于治療嬰兒和幼兒的壞死性小腸結(jié)腸炎(諸如， 縮短嬰兒和幼兒患壞死性小腸結(jié)腸炎的持續(xù)時間、降低其患病風(fēng)險、減少其并發(fā)癥和/或嚴(yán) 重性，和/或用于緩解由壞死性小腸結(jié)腸炎引起的損害罹患NEC的嬰兒和幼兒健康的癥狀）。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的組合物還允許在嬰兒和幼兒中提供更好的腸道保護(hù)而免受微生物 和病原菌過度生長影響、促進(jìn)腸道發(fā)育和成熟、減少腸道炎癥、提高腸內(nèi)喂食耐受性和/或 預(yù)防與其相關(guān)的任何疾病和并發(fā)癥。
【附圖說明】
[0017]圖1示出以NFkB報告基因細(xì)胞系為例，當(dāng)使用促炎TNF-α或革蘭氏陰性菌(此處為 鼠傷寒沙門氏菌(S. typhymurium))刺激時，炎癥標(biāo)志物和主要調(diào)節(jié)因子核因子κΒ (NFkB)的 活化。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本文使用了下列術(shù)語和表述，其含義如下。
[0019] 術(shù)語"嬰兒"是指不滿1歲的兒童。
[0020] 術(shù)語"幼兒"是指1至3歲的兒童，也稱學(xué)步兒童。
[0021] "剖腹產(chǎn)嬰兒或幼兒"是指通過剖腹產(chǎn)術(shù)分娩的嬰兒或幼兒。這意味著嬰兒或幼兒 不是經(jīng)陰道分娩的。
[0022] "早產(chǎn)兒"是指不足月生產(chǎn)的嬰兒或幼兒。通常是指在妊娠滿36周之前出生的嬰兒 或幼兒。
[0023] 術(shù)語"營養(yǎng)組合物"是指供給對象養(yǎng)分的組合物。一般情況下，營養(yǎng)組合物以口服 或靜脈注射方式攝入，并通常包含脂質(zhì)或脂肪源與蛋白質(zhì)源。
[0024] 術(shù)語"低變應(yīng)原營養(yǎng)組合物"是指不大可能引起變態(tài)反應(yīng)的營養(yǎng)組合物。
[0025] 在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是"合成組合物"。術(shù)語"合成組合物"是 指采用化學(xué)和/或生物方法制出的混合物，該混合物的化學(xué)性質(zhì)可能與哺乳動物乳汁中天 然存在的混合物相同（也就是說，合成組合物不是母乳）。
[0026] 術(shù)語"嬰兒配方食品"是指專用于供給4至6個月嬰兒營養(yǎng)，而且本身可滿足這類嬰 兒的多種營養(yǎng)需求的食品（符合歐盟委員會1991年5月14日頒發(fā)的針對嬰兒配方食品和較 大嬰兒配方食品的第91/321/EEC號指令中第1.2條的規(guī)定）。
[0027] 術(shù)語"1段嬰兒配方食品"是指專用于供給不滿4個月嬰兒營養(yǎng)的食品。
[0028] 術(shù)語"較大嬰兒配方食品"是指專用于供給4個月以上嬰兒營養(yǎng)、并且是這類嬰兒 逐漸多元化的飲食中的主要流質(zhì)食物的食品。
[0029]術(shù)語"嬰孩食物"是指專用于供給不滿1歲嬰兒或幼兒營養(yǎng)的食品。
[0030]術(shù)語"嬰兒谷物組合物"是指專用于供給不滿1歲嬰兒或幼兒營養(yǎng)的食品。
[0031 ]術(shù)語"成長乳"是指適合幼兒特殊營養(yǎng)需求的含乳飲料。
[0032] 術(shù)語"強(qiáng)化劑"是指適宜與母乳或嬰兒配方食品混合的液態(tài)或固態(tài)營養(yǎng)組合物。
[0033] 術(shù)語"離乳期"是指在嬰兒或幼兒飲食中逐步用其他食物替代母乳這一時期。
[0034]術(shù)語"壞死性小腸結(jié)腸炎"和NEC可互換使用。
[0035]表述"預(yù)防壞死性小腸結(jié)腸炎"、"預(yù)防NEC"或"NEC的預(yù)防"是指避免發(fā)生NEC，并 且/或者降低NEC的發(fā)病率(降低其頻率，亦即減少發(fā)生NEC的次數(shù)）。一般情況下，預(yù)防發(fā)生 NEC是在治療期間（即，給予本發(fā)明的組合物期間）完成的。也可涵蓋在以后的生活中預(yù)防 NEC。表述"在以后的生活中"涵蓋干預(yù)或治療結(jié)束后的效果。這種效果"在以后的生活中"可 維持1周至數(shù)月，例如，2至4周、2至6周、2至8周、1至6個月，或2至12個月。
[0036] 表述"治療壞死性小腸結(jié)腸炎"、"治療NEC"或"NEC的治療"是指縮短壞死性小腸結(jié) 腸炎的持續(xù)時間（嬰兒或幼兒罹患NEC的天數(shù)/周數(shù)/年數(shù)）、降低其患病風(fēng)險、減少其并發(fā)癥 和/或嚴(yán)重性，諸如NEC的后果和嚴(yán)重程度(例如，高死亡率和發(fā)病率）。這還包括緩解由壞死 性小腸結(jié)腸炎引起的損害罹患NEC的嬰兒和幼兒健康的癥狀和/或其相關(guān)影響，尤其是可導(dǎo) 致切除一部分腸的腸壞死、生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)發(fā)育問題(諸如長期神經(jīng)發(fā)育受損），并且/ 或者還包括減輕罹患NEC的嬰兒和幼兒的疼痛和/或舒緩其睡眠和/或穩(wěn)定其行為。
[0037] 表述"提高腸內(nèi)喂食耐受性"是指減輕或抑制喂食期間可能發(fā)生的現(xiàn)象（由喂食不 耐受引起），諸如反胃、腹瀉、惡心。
[0038]術(shù)語"ΗΜ0"是指人乳低聚糖。這些碳水化合物高度耐受酶水解，這表明其表現(xiàn)的重 要功能可能不與其熱值直接相關(guān)。本領(lǐng)域已特別指出，這些碳水化合物在