溶介質(zhì)中的步驟 所需的滲透性和/或擴(kuò)散特性，其中載體核應(yīng)移出膠囊。滲透性通常取決于殼的厚度，且更 尤其隨厚度提高而降低。技術(shù)人員可以調(diào)節(jié)殼的厚度以優(yōu)化擴(kuò)散特性，任選也要參考待包 封的材料(添加劑)。
[0104] 根據(jù)本發(fā)明，所述載體核-殼膠囊的所述載體核與所述殼之間的重量比為1-40重 量％殼和60-99重量％核材料，或2-30重量％殼和70-98重量％核材料，或3-25重量％殼 和75-97重量％核材料，或5-20重量％殼和80-95重量％核材料，或8-15重量％殼和85-92 重量％核材料，例如大約10重量％殼材料。這些重量比也可適用于可能在第二涂布步驟之 后的包含如下文進(jìn)一步論述的添加劑的最終核-殼膠囊。在這種情況下，簡(jiǎn)單地將載體核 的重量換成包含添加劑的核的質(zhì)量。
[0105] 在一些實(shí)施方案中，該載體核-殼膠囊的殼的厚度可以為30至500微米，或50至 200微米。
[0106] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該載體核-殼膠囊和/或前體核-殼膠囊的殼包含孔隙，任選 在包封所述載體珠后獲得的膠囊的進(jìn)一步加工后。
[0107] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該載體核-殼膠囊和/或前體核-殼膠囊的殼是半透性的，任 選在包封所述載體珠后獲得的膠囊的進(jìn)一步加工后。
[0108] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，該載體核-殼膠囊和/或前體核-殼膠囊的殼具有或進(jìn)一步 加工成具有允許所述增溶介質(zhì)和/或液化和/或溶解的載體材料透過(guò)所述殼擴(kuò)散和/或滲 透的膜特性。
[0109] 在其中需要特定加工步驟以使殼如上文規(guī)定可透和/或多孔的實(shí)施方案中，這種 步驟可包括帶來(lái)所述滲透性的物理和/或化學(xué)處理。例如，可以使載體核-殼膠囊暴露在 對(duì)殼具有腐蝕性的溶液中，導(dǎo)致例如在給定暴露時(shí)間后形成孔隙或滲透性提高。例如，可以 使用具有特定pH的溶液來(lái)提供殼的必要擴(kuò)散/滲透特性。通常，可用的物理和/或化學(xué)處 理包括例如暴露在壓力下、暴露在溫度改變(提高和/或降低的溫度)、pH改變和/或其中 兩種或更多種的組合下。
[0110] 如下文進(jìn)一步規(guī)定，本發(fā)明的方法可包括化學(xué)和/或物理處理膠囊以影響膠囊的 擴(kuò)散和/或滲透性質(zhì)的進(jìn)一步步驟，但其目的相反，特別是為了降低透過(guò)殼的擴(kuò)散和/或滲 透性。在其中存在兩個(gè)物理和/或化學(xué)處理步驟以改變膜滲透性質(zhì)的實(shí)施方案中，提高擴(kuò) 散/滲透性的步驟可以是第一個(gè)化學(xué)和/或物理處理或加工所述殼的步驟，且降低所述膜 擴(kuò)散/滲透性質(zhì)的所述后一步驟可以是第二個(gè)不同的化學(xué)和/或物理處理或加工所述殼的 步驟。
[0111] 在一些實(shí)施方案中，在此階段，任選在所述進(jìn)一步加工步驟后，所述載體核-殼膠 囊的殼的膜特性使得所述殼至少可透過(guò)載體材料(任選在溶解或懸浮載體材料后)。在一些 實(shí)施方案中，殼的膜特性在此階段使得該殼可透過(guò)待包封的或在此階段可能已存在于膠囊 中的添加劑。
[0112] 在一些實(shí)施方案中，所述載體核-殼膠囊的膜具有或被加工成具有特別在如下文 規(guī)定的條件下優(yōu)化和/或促進(jìn)添加劑擴(kuò)散到膠囊中和/或溶解(例如熔融或溶解)和/或懸 浮的載體材料從膠囊內(nèi)擴(kuò)散到膠囊外的性質(zhì)。
[0113] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的方法可包括使所述前體核-殼膠囊暴露在使得至少 一部分載體核透過(guò)殼擴(kuò)散和/或滲透到殼外的條件下的步驟。例如，可以由介質(zhì)提供這些 條件。
[0114] 本發(fā)明考慮到，最利于擴(kuò)散出膠囊的孔隙特性可能不同于有利于擴(kuò)散到膠囊中的 特性。
[0115] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的方法可包括使所述載體核-殼膠囊暴露在增溶介質(zhì) (其可以是液體介質(zhì)）中的步驟。
[0116] 在一些實(shí)施方案中，所述載體材料例如可溶或可分散在所述介質(zhì)中，無(wú)論該介質(zhì) 是液態(tài)還是氣態(tài)。
[0117] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，選擇所述載體珠的所述載體材料、所述添加劑和所述(任選液 體）增溶介質(zhì)以使所述載體材料和所述添加劑都可溶或可分散在所述介質(zhì)中（任選在所述 介質(zhì)的化學(xué)和/或物理處理后)。例如，可以在比所述載體材料的熔點(diǎn)高的溫度下提供增溶 介質(zhì)。由此，當(dāng)所述載體核-殼膠囊暴露在所述介質(zhì)中時(shí)，載體材料暴露在所述溫度下。在 一些實(shí)施方案中，所述介質(zhì)在所述溫度下是液體。
[0118] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述添加劑和/或所述載體材料可溶和/或可分散在液態(tài)水 中，任選在將所述水加熱至高達(dá)100°C、高達(dá)90°C、高達(dá)70°C或高達(dá)60°C的溫度后。
[0119] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述增溶介質(zhì)在例如70°C、60°C、50°C、40°C、30°C、25°C、 20°C、15°C、10°C、5°C、0°C或可能甚至在-5°C的溫度下是液體。
[0120] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述介質(zhì)是選自水溶液、含醇溶液、疏水溶劑、油和包含上述 一種或多種的混合物的液體介質(zhì)。
[0121] 使所述載體核-殼膠囊暴露在所述增溶介質(zhì)中的一種示例性方式包括將載體 核-殼膠囊置于包含所述液體介質(zhì)的浴內(nèi)?？梢院?jiǎn)單地轉(zhuǎn)移載體核-殼膠囊，例如通過(guò)滴 到所述液體介質(zhì)中。
[0122] 在一些實(shí)施方案中，在使所述載體核-殼膠囊暴露在液體介質(zhì)中的所述步驟中， 使顯著部分的所述載體材料液化，例如溶解、熔融和/或懸浮。
[0123] 在一些實(shí)施方案中，在使所述載體核-殼膠囊暴露在所述增溶介質(zhì)中的所述步驟 中，所述載體材料透過(guò)所述殼擴(kuò)散到所述膠囊外。在一些實(shí)施方案中，液體或增溶介質(zhì)可以 透過(guò)所述殼擴(kuò)散到膠囊內(nèi)。如果將添加劑添加到該介質(zhì)中，所述添加劑可以與所述液體介 質(zhì)一起擴(kuò)散到膠囊內(nèi)。特別地，所述介質(zhì)可以包含、基本由或由所述添加劑構(gòu)成。例如，所 述液體介質(zhì)可以是香精、精油、提取物，例如植物提取物或任何其它類型的液體添加劑。
[0124] 在一些實(shí)施方案中，使所述載體核-殼膠囊在所述增溶介質(zhì)中暴露足以使顯著部 分的所述載體材料透過(guò)所述殼擴(kuò)散或滲透到所述殼外的時(shí)間。
[0125] 在一些實(shí)施方案中，使所述載體核-殼膠囊在所述液體和/或增溶介質(zhì)中暴露足 以用所述液體介質(zhì)至少部分替代所述核-殼膠囊的所述載體核的持續(xù)時(shí)間，由此獲得具有 包含所述液體介質(zhì)的液體核的核-殼膠囊。在此步驟的過(guò)程中，顯著部分的所述載體材料 通過(guò)透過(guò)所述殼擴(kuò)散和/或滲透移到所述殼外。例如，多于40重量％、多于50重量％、多于 60重量％或70重量％或更多的所述載體材料移出所述載體核-殼膠囊。盡管在一些實(shí)施 方案中可能優(yōu)選從膠囊內(nèi)移出基本所有載體材料(最多100重量％)，但通常觀察到少量或 殘留量的載體材料留在膠囊內(nèi)。
[0126] 在所述載體材料從所述殼內(nèi)向外移動(dòng)的同時(shí)，任選包含添加劑的增溶介質(zhì)可以移 動(dòng)，例如擴(kuò)散到殼內(nèi)。在這種情況下，透過(guò)所述載體核-殼膠囊的所述殼的膜發(fā)生擴(kuò)散交 換。換言之，載體材料至少部分被所述增溶介質(zhì)和/或所述添加劑替換。
[0127] 根據(jù)上述內(nèi)容，在一個(gè)方面或一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可涉及包封方法和/ 或通過(guò)對(duì)流擴(kuò)散和/或擴(kuò)散交換提供具有添加劑的核-殼膠囊的方法。
[0128] 或者，設(shè)想載體材料在第一步驟中向外移動(dòng)和/或擴(kuò)散，且所述增溶介質(zhì)和/或添 加劑在隨后的單獨(dú)步驟中移動(dòng)和/或擴(kuò)散到殼內(nèi)。還設(shè)想在載體材料從載體核-殼膠囊中 移出的在先步驟后提供專用于使添加劑或含添加劑的溶液或分散體進(jìn)入殼內(nèi)的單獨(dú)步驟。
[0129] 此外，本發(fā)明還包括其中添加劑與所述載體核一起存在并在暴露在增溶介質(zhì)中的 過(guò)程中，只有或基本只有載體材料擴(kuò)散出膠囊殼，而添加劑留在殼內(nèi)的實(shí)施方案。
[0130] 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)使載體核-殼膠囊暴露在增溶介質(zhì)和/或包含添加劑的 介質(zhì)中，獲得包含液體核和/或添加劑的核-殼膠囊。
[0131] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括從所述增溶介質(zhì)和/或液體介質(zhì)中取出例 如如前一步驟中獲得的含液體核的所述核-殼膠囊的步驟。方便地，可以例如通過(guò)過(guò)濾分 離所述膠囊。
[0132] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，如果適用，本發(fā)明的方法包括通過(guò)例如洗滌膠囊從所述 核-殼膠囊的表面除去殘留液體和/或增溶介質(zhì)和添加劑的步驟。
[0133] 也可以將在暴露在介質(zhì)中后和/或在上述任選洗滌步驟后獲得的核-殼膠囊的表 面干燥。在一些實(shí)施方案中，所述核-殼膠囊用具有適當(dāng)溫度的空氣或氣體，例如在空氣 和/或氣體流中干燥?；蛘呋蛄硗猓梢岳缃柚m當(dāng)?shù)奈战橘|(zhì)，例如硅酸鹽粉末從所述 核-殼膠囊的表面除去殘留介質(zhì)或溶劑。
[0134] 任選地，本發(fā)明包括進(jìn)一步加工所述膠囊的方式，特別用以調(diào)節(jié)或改變釋放特性 和控制釋放。
[0135] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的方法可包括化學(xué)和/或物理處理或加工包含添加劑 的所述核-殼膠囊的所述殼以改變透過(guò)所述核-殼膠囊的殼的擴(kuò)散性質(zhì)的步驟。如果本發(fā) 明的方法包括在先的第一個(gè)化學(xué)和/或物理處理步驟，本步驟可以是第二個(gè)化學(xué)和/或物 理處理步驟。膠囊此時(shí)包含添加劑并已經(jīng)基本除去載體核。
[0136] 相應(yīng)地，本發(fā)明的方法可包括一旦已從所述殼中移出至少一部分載體核，使所述 核-殼膠囊暴露在使前一步驟中獲得的膠囊的殼的擴(kuò)散特性改變以降低添加劑透過(guò)所述 殼和/或向膠囊外擴(kuò)散的能力的條件下的步驟。
[0137] 在一些實(shí)施方案中，這一步驟的處理和/或加工使得殼的膜的滲透性降低。這種 處理可以使包含添加劑的核更好地留在殼內(nèi)。
[0138] 用于改變殼的滲透性和/或擴(kuò)散特性的化學(xué)和/或物理處理包括例如暴露在溫度 改變下(暴露在更高和/或更低的溫度下)、暴露在壓力下、暴露在pH改變下和/或在核-殼 膠囊上施加涂層。
[0139] 本發(fā)明的方法可包括在含添加劑的所述核-殼膠囊上施加涂層的步驟?？梢栽谑?膠囊暴露在所述液體和/或增溶介質(zhì)中的步驟后，任選在中間洗滌步驟后進(jìn)行這一步驟。 在此階段，該核-殼膠囊在其核中已包含添加劑并已經(jīng)基本除去載體核。
[0140] 在其中包封所述載體珠的步驟涉及涂布步驟的實(shí)施方案中，涂布包含添加劑的 核-殼膠囊的步驟可以被稱作二次涂布，而之前的涂布可以被稱作一次涂布?；蛘?，涂布包 含添加劑的核-殼膠囊的步驟可以被稱作外涂層34,而之前的涂層可以被稱作殼32。
[0141] 所述化學(xué)和/或物理處理，例如所述涂布可能造成孔隙和/或滲透特性改變，特別 是可能促進(jìn)添加劑在膠囊內(nèi)的駐留。
[0142] 可以除去將乙酸纖維素施加到載體結(jié)構(gòu)上以形成核-殼膠囊的殼時(shí)所用的溶劑， 如乙酸。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)蒸發(fā)實(shí)現(xiàn)這種溶劑脫除。這種蒸發(fā)可能是蒸發(fā)步驟的結(jié) 果，其中可以使膠囊或它們的前體暴露在促進(jìn)