專利名稱：：具有cck拮抗或激動(dòng)活性的1，5-苯并二氮雜類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的1，5-苯并二氮雜類衍生物，它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)卺t(yī)藥方面的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有CCK-A受體激動(dòng)劑活性的化合物，因此，本發(fā)明的化合物能夠調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中激素胃泌素和縮膽囊素(CCK)?？s膽囊素(CCK)和胃泌素是存在于胃腸組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)上有關(guān)的肽?？s膽囊素包括CCK-33，為以其獨(dú)特分離形式的33個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽，其羧基末端8肽CCK-8也是天然產(chǎn)生的神經(jīng)肽，以及39-和12-氨基酸形式。胃泌素以34-、17-和14-氨基酸形式出現(xiàn)，并且最小活性序列是C-末端4肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，它是CCK和胃泌素共有的通用結(jié)構(gòu)單元。CCK和胃泌素是神經(jīng)和末梢系統(tǒng)中的胃腸激素與神經(jīng)遞質(zhì)，并且通過(guò)與分布全身不同部位的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮它們各自的生物作用。至少有2個(gè)稱為CCK-A和CCK-B的縮膽囊素受體亞型，它們均在末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被發(fā)現(xiàn)。通常稱為“末梢型”受體的CCK-A受體最初在胰腺、膽囊、回腸、幽門(mén)括約肌中以及在迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維上被發(fā)現(xiàn)。也在個(gè)別的腦區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了CCK-A型受體，并且可提供各種CNS作用。由于CCK-8和CCK-A型具有選擇性抑制幾種動(dòng)物的食物吸收的激動(dòng)劑作用，因此人們對(duì)具有A型受體選擇性CCK激動(dòng)劑作用的可用作為減食欲劑的新物質(zhì)的研究產(chǎn)生了相當(dāng)大的興趣。人們?cè)谀┥疑窠?jīng)元，胃腸道平滑肌和胃腸粘膜中，尤其是在壁細(xì)胞、ECL細(xì)胞、D細(xì)胞和主要細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CCK-B或胃泌素受體。在大腦中CCK-B受體也起主要作用，并且CCK-B受體與調(diào)節(jié)焦慮、對(duì)感覺(jué)刺激的反應(yīng)狀態(tài)以及精神抑制劑的作用有關(guān)。US4,988,692(Gasc等)敘述了一組3-酰氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮雜類衍生物，該類衍生物具有縮膽囊素拮抗劑作用，它們可逆轉(zhuǎn)或抑制受體的內(nèi)源激素功能。US4,490,304和PTC申請(qǐng)?zhí)朩O90/06973與WO91/19733敘述了具有CCK-A激動(dòng)劑活性的肽衍生物。該類化合物被公開(kāi)可調(diào)節(jié)動(dòng)物(尤其是人)的食欲以及治療和/或預(yù)防胃腸道疾病或中樞神經(jīng)的疾病?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一組新的3-氨基1，5-苯并二氮雜類化合物，它們具有CCK-A受體激動(dòng)劑作用，因此它們可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的激素胃泌素和縮膽囊素(CCK)。該類化合物中一些化合物還具有CCK-B受體拮抗劑的作用。因此，本發(fā)明提供了通式(I)化合物及其生理適用的鹽和溶劑化物。其中X為氫、三氟甲基、烷基、C1-4烷硫基、-O(C1-4烷基)或鹵素；R1為式II或-NR4R5；R2為(1)在其2位鍵合的雜環(huán)，該雜環(huán)可選自吡咯、四氫吡咯、吲哚、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、二氫吲哚、喹啉或4-氧苯并呋喃，其中所述吡咯、四氫吡咯、吲哚或二氫吲哚在其環(huán)的氮原子上可以任意地由下面定義的基團(tuán)R8取代，所述吲哚、二氫吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩或4-氧-苯并呋喃在其苯并環(huán)上可以任意地由下面定義的R9基團(tuán)取代，或者(2)苯基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基鹵素、羥基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10、1-吡咯烷基或四唑基；或者(3)吡啶基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基或二甲氨基或者(4)-NHR11，這里R11見(jiàn)下面定義，或者R11為在N-1位置上有基團(tuán)R10的7-吲哚基；R3為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、或由鹵素獨(dú)立地單或二取代的苯基；R4獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、苯基、-(CH2)pCN或-(CH2)pCOO(C1-4烷基)，并且R5獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、芐基、苯基、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基C1-3烷基、氰基、羥基、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-NH(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2吡咯烷子基、嗎啉代或鹵素；或者R4為C1-2烷基，并且R5為在2-或4-位上由氯、甲基、甲氧基或甲氧基羰基取代的苯基；R6為氫或甲基；R7為氫、羥基、氟、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、或-O(CH2C6H5)R8為-(CH2)bCOOHR9為甲基、氯、硝基、羥基、甲氧基或-NHR10；R10為氫、乙酰基、C1-4烷基、-SO3H、-SO2CH3、-SO2CF3或-SO2C6H5、C1-4烷氧基羰基；R11為苯基、或者由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基氟、三氟甲氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)cCOOH、-(CH2)cCOO(C1-4烷基)、-(CH2)cSCH3、-(CH2)cSOCH3、-(CH2)cSO2CH3、-(CH2)CONH2、-SCH2COOH、-CONH(SO2CH3)、-CONH(SO2CF3)、-(CH2)cN(C1-4烷基)2、-(CH2)cNH(SO2CF3)、-(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2NHCO(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-(CH2)cCONHSO2(C1-4烷基)、-(CH2)cCON(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10、或由-(CH2)c(四唑基)、-(CH2)c(甲酰氨基四唑基)或-(CH2)c(吡咯烷基)單取代的苯基，或者R11選自吡啶、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10；R12為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-CH2C6H5、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CONH(C1-4烷基)、-CH2CON(C1-4烷基)2或或z為1或2；n為1或2；p為整數(shù)1～4；b為整數(shù)0～3；c為零或1。當(dāng)R1代表式(II)基團(tuán)時(shí)，該基團(tuán)的實(shí)例包括，其中R6為氫，或者尤其為甲基，R7為氫、羥基、甲氧基或氟，n為1。當(dāng)R1代表基團(tuán)NR4R5時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括其中R4代表C3-6烷基如丙基或異丙基、環(huán)己基或苯基，R5代表C3-6烷基、芐基，或在對(duì)位任意地由羥基、二甲基氨基、甲氧基、氟、吡咯烷子基或嗎啉代取代的苯基。在所述基團(tuán)中，尤其有用的R1基團(tuán)包括其中R4為丙基，更好的是異丙基，并且R5代表苯基，或在對(duì)位由選自羥基、甲氧基、二甲基氫基、氟或嗎啉代取代的苯基。尤其合適的R1基團(tuán)的實(shí)例包括R1為式(II)基團(tuán)，其中R6為甲基、n為1，R7為氫、羥基、氟或甲氧基，或者R1為基團(tuán)NR4R5，這里R4為丙基或異丙基，R5為在對(duì)位任意地由選自羥基、甲氧基、氟、二甲基氨基、吡咯烷子基或嗎啉代取代的苯基。當(dāng)R2代表選自吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉或4-氧苯并吡喃時(shí)，任意的取代基R9通常為選自氫、甲基、甲氧基、羥基、硝基或氨基的基團(tuán)，如果合適，在氮上任意的取代基(R8)為-CH2CO2H。當(dāng)R2為任意取代的苯基時(shí)，它通常為苯基，或?yàn)橛?個(gè)或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的苯基，這些基團(tuán)可選自氯、氟、氨基、羥基或羧基。當(dāng)R2代表基團(tuán)NHR11時(shí)，R11通常為苯基(任意地由氟、羥基、氨基、二甲基氨基、三氟甲基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基、羧基、1H-四唑-5-基、乙酰氨基或OR12取代，這里R12代表氫、甲基、芐基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2C0NHCH3、CH2CON(CH3)2、或)或R11為其中N-1取代基(R10)為氫的7-吲唑基。當(dāng)R11為單取代的苯基時(shí)，該取代基通常在間位。尤其合適的R2基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、二氫吲哚、喹啉、4-氧苯并吡喃、任意取代的苯基或基團(tuán)NHR11。R2通常選自吲哚基、二氫吲哚基或苯并呋喃基、任意取代的苯基或基團(tuán)NHR11。尤其是R2代表吲哚基、任意取代的苯基或NHR11。當(dāng)R3代表C1-6烷基時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或異戊基。當(dāng)R3代表C3-6環(huán)烷基時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。當(dāng)R3代表獨(dú)立地由鹵素單或二取代的苯基時(shí)，合適基團(tuán)的實(shí)例包括其中鹵素取代基為氟，例如2-氟苯基或4-氟苯基。尤其合適的R3基團(tuán)的實(shí)例包括氫、甲基、環(huán)己基、2-氟苯基或苯基，更合適的是苯基。本發(fā)明化合物特別有用的基團(tuán)包括R1代表式(II)基團(tuán)，其中R6為甲基，n為1，R7為氫、氟、羥基或甲氧基，或者尤其是NR4R5，其中R4為丙基或異丙基，R5為在對(duì)位任意地由選自羥基、甲氧基、氟、二甲基氨基或嗎啉代的基團(tuán)取代的苯基；R2代表苯基(任意地由1個(gè)或2個(gè)選自氯、氟、羥基、胺或羧基的基團(tuán)獨(dú)立地取代)，NHR11，其中R11代表苯基(任意地由下述基團(tuán)取代氨基、二甲基氨基、三氟甲基磺酰氨基、羧基、1H-四唑-5-基、乙酰氨基或OR12，這里R12代表氫、甲基、芐基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CONHCH3、CH2CON(CH3)2、或并且其中取代基最好是在間位)或吲哚，其中氮原子任意地由基團(tuán)-CH2CO2H取代，而苯并環(huán)任意地由氯、甲基、甲氧基、硝基、羥基或氨基取代R3代表氫、甲基、環(huán)己基、2-氟苯基或苯基，尤其是2-氟苯基或苯基X代表氟并且Z為1或，尤其是X為氫。對(duì)CCK-A受體具有很高的選擇性親合性并且具有特殊效果的一類尤其令人感興趣的本發(fā)明化合物是其中R2為吲哚基。在該類化合物中優(yōu)選的基團(tuán)是其中在吲哚基的氮原子上由基團(tuán)-CH2CO2H取代，或者更優(yōu)選的是該氮原子未被取代，并且該吲哚基的苯并環(huán)上任意地由選自氯、甲基、甲氧基、硝基、羥基或氨基取代。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是1H-吲哚-2-羧酸{1-[異丙基-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；谆鵠-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基}-酰氨及其對(duì)映體。本文所述的術(shù)語(yǔ)烷基通常意指直鏈和支鏈的脂肪族相應(yīng)的烷基。例如C1-6烷基意指包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。本文所述的術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基意指相應(yīng)烷基的所有脂環(huán)族異構(gòu)體。例如本文所述術(shù)語(yǔ)C3-6烷基意指包括下述基團(tuán)例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)鹵素意指F、Cl、Br或I。作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語(yǔ)四唑是指(1H)-四唑-5-基基團(tuán)及其互變異構(gòu)體。熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員明白，式(I)化合物中存在立構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括式(I)的所有可能的立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，并且不僅包括外消旋化合物，而且還包括旋光異構(gòu)體。當(dāng)要求式(I)化合物的單一對(duì)映體時(shí)，它可以通過(guò)將最終產(chǎn)物的拆開(kāi)或者通過(guò)從異構(gòu)體上純的起始原料或任何方便的中間體經(jīng)立體有擇合成得到。最終產(chǎn)品的拆開(kāi)、異構(gòu)體上純的中間體或起始原料的立體有擇合成可以按本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的合適方法進(jìn)行。參見(jiàn)E.L.ElielStereochemistryofCarbonCompounds(McgrawHill，1962)和S.H.WilenTablesofResolvingAgents。此外，如果式(I)化合物可能互變異構(gòu)，那么本發(fā)明的意指包括該化合物所有的互變異構(gòu)形式。熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員明白，本發(fā)明化合物還可以用于形成其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。式(I)化合物的生理上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的常用的鹽以及季銨的酸加成鹽。合適的鹽的較具體的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、苯基乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽等。其他的酸例如草酸，雖然其本身不是藥學(xué)上可接受的，但在制備本發(fā)明化合物及它們的藥學(xué)上可接受的鹽中可以用于制備鹽作為中間體。下面提到的本發(fā)明化合物包括式(I)化合物以及它們的藥上可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明化合物具有CCK-A激動(dòng)劑活性，由于可以與CCK-A受體結(jié)合，或者充分地或部分地刺激膽囊收縮和/或減少動(dòng)物攝食，因此本發(fā)明化合物是充分的或部分的縮膽囊素激動(dòng)劑。作為CCK-A受體的激動(dòng)劑，本發(fā)明化合物是有用的減食欲劑，用于治療肥胖癥和有關(guān)的疾病例如糖尿病或高血壓。此外，本申請(qǐng)公開(kāi)的化合物提供了誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物(尤其是人)的飽滿感、食欲調(diào)節(jié)和改變食物吸收從而可以調(diào)節(jié)食欲、治療肥胖癥和使體重減輕的新方法。此外，應(yīng)用M.Pate1和C.F.Spraggs[Br.J.Pharmac.，(1992)，106，275～282]以及J.J.Reeves和R.Stables[Br.J.Pharmac.，(1985)，86，677～684]所述方法表明，本發(fā)明的一些化合物對(duì)CCK-4刺激的分離的豚鼠回腸縱向肌肉-腸肌層叢的收縮和五肽胃泌素刺激的分離的大鼠胃粘膜中酸的分泌均有抑制作用，因此本發(fā)明的一些化合物對(duì)特定位置的CCK-B和胃泌素受體也具有相當(dāng)?shù)霓卓箘┗钚?。本發(fā)明化合物對(duì)CCK-A和CCK-B受體有關(guān)的親合性可以用常用的已知方法，例如Fornos等(J.PharmacolExp.Ther.，1992261，1056～1063)所述的方法進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明化合物抑制胃酸分泌的能力，例如抑制五肽胃泌素刺激的酸分泌作用，可以應(yīng)用Hedges和Parsons(JournalofPhysiology1977，267，191～194)所描述的方法用有意識(shí)的胃瘺管大鼠進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明尤其提供了用于治療，特別是作為人用藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面，本發(fā)明提供了應(yīng)用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物制備治療上述疾病的藥物，其中減輕CCK和/或胃泌素的作用具有治療上有益的效果。再一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的方法，尤其是治療其中減輕CCK和/或胃泌素的作用具有治療的效果，該方法包括給患者服用治療上有效劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員明白，這里提到的治療應(yīng)延伸至預(yù)防以及已確診疾病或綜合癥的治療。此外，還應(yīng)明白，用于治療所需的本發(fā)明化合物的劑量隨需治療的疾病性質(zhì)、患者的年齡和情況而改變，并且最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)自行決定。然后，一般來(lái)講成人治療應(yīng)用的劑量通常在0.02～5000mg/天范圍，例如1～1500mg/天。所需劑量通常為單次劑量或作為在合適間隔(例如每天分2、3、4或更多次)服用的均分劑量。雖然用于治療的本發(fā)明化合物可以作為原料藥在治療上服用，但是最好使其有效成分以藥用配方給藥。因此，本發(fā)明還提供了含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體以及任意的其他治療和/或預(yù)防成分的藥用配方。所述載體必須是“可接受的”與配方中的其他成分可配伍并且對(duì)服用者沒(méi)有危害。本發(fā)明的組合物包括下述劑型，尤其可以配制成口服、口腔含化劑、非經(jīng)胃腸道給藥、植入劑或直腸給藥的劑型，但是優(yōu)選口服給藥劑型。作為口腔含化劑給藥，該組合物可以為按通常方式配制的片劑或錠劑形式?？诜o藥的片劑和膠囊劑可以含有常用的賦形劑如粘合劑例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、白糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑例如土豆淀粉或淀粉羥基乙酸鈉或濕潤(rùn)劑例如十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照本
技術(shù)領(lǐng)域：
熟知的方法進(jìn)行包衣。另外，本發(fā)明化合物可以配制成口服液體制劑例如水混懸液劑或油混懸液劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑。此外，含有本發(fā)明化合物的配方可以為干燥的產(chǎn)品，在應(yīng)用之前將其與水或其他合適的媒液進(jìn)行配制。所述液體制劑可以含有常用的添加劑如混懸劑例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/白糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠；非水媒液(包括可食用的油)例如杏仁油、精餾椰子油、油質(zhì)酯、丙二醇或乙醇；防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或抗壞血酸。所述組合物還可以配制栓劑，該栓劑含有例如常用的栓劑基質(zhì)如可可脂或其他的甘油酯。此外，本發(fā)明組合物可以配制成注射或連續(xù)輸注的非經(jīng)胃腸給藥的形式。注射劑型可以為在油質(zhì)或水媒液中的混懸液劑、溶液劑或乳劑，并且還可以含有輔助劑例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，有效成分可以為粉劑，在應(yīng)用之前將其與合適的媒液(例如無(wú)菌、無(wú)熱源的水)進(jìn)行配制。本發(fā)明的組合物還可以配制或緩釋型制劑。該長(zhǎng)效制劑可以通過(guò)植入(例如植于皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以與合適的多聚材料或疏水材料或離子交換樹(shù)脂進(jìn)行配制，例如在合適的油中配制成乳劑，或作為微溶的衍生物例如作為微溶的鹽。本發(fā)明組合物可以含有0.1～99％有效成分，作為片劑和膠囊劑通常含有30～95％有效成分，作為液體制劑通常含有3～50％有效成分。通式(I)化合物可以按下面所述通法進(jìn)行制備。在下面的敘述中，除非另有說(shuō)明，否則基團(tuán)X和R1-12同式(I)化合物中的定義。通式(I)化合物及其鹽可以按下述的通法進(jìn)行制備。在下面的敘述中，除非另有說(shuō)明，否則基團(tuán)R1～R12和X同式(I)化合物中的定義。首先，按照通法A，式(I)化合物可以通過(guò)胺式(III)與化合物R11Y(IV)反應(yīng)制備，其中R1、R2、R3、X和Z同式(I)化合物中的定義，R11Y(IV)中Y為基團(tuán)-NCO、HNCOCl或NHCORa，這里Ra為硝基取代的苯氧基或1-咪唑基。上述反應(yīng)通常在合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃)或腈(例如乙腈)或它們的混合溶劑存在下，于0°～80℃進(jìn)行。式(IV)化合物(其中Y為-NCO)可以買(mǎi)到，或者通過(guò)胺H2N-R11與光氣或三光氣于合適溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)制得。式(IV)化合物(其中Y為NHCOCl)也可以通過(guò)胺H2N-R11與光氣或三光氣于合適溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)制得。式(IV)化合物(其中Y為NHCORa，并且Ra為1-咪唑基)可以通過(guò)胺H2N-R11與羰基二咪唑于合適溶劑(如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃)中，在0°～80℃(通常在室溫)反應(yīng)制得。式(Ⅳ)化合物(其中Y為NHCORa，并且Ra為硝基取代的苯氧基)可以通過(guò)胺H2N-R11與合適的氯代甲酸酯RaCOCl在堿(如吡啶、三乙胺)存在下，于合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在0°～50℃反應(yīng)制得。此外，按照通法B，式(I)化合物可以通過(guò)中間體式(V)與胺式(IV)任意地在堿如叔胺(例如三乙胺)存在下反應(yīng)制備，其中Y為基團(tuán)-NCO、NHCOCl或NHCORa，這里Ra為硝基取代的苯氧基或1-咪唑基，H2N-R11(VI)上述反應(yīng)通常在合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)中任意地于室溫～溶劑的回流溫度進(jìn)行。式(V)化合物通常可以在原處由式(III)胺制得。方法(B)的特殊情況是，如果Y為基團(tuán)NHCORa，并且Ra為1-咪唑基，那么上述1-?；溥蚴?V)可以在原處由胺式(VI)與式(III)化合物于羰基二咪唑存在下，在上面所述條件下進(jìn)行混合生成，對(duì)于方法(B)，如果Y為基團(tuán)NHCORa，并且Ra為硝基取代的苯氧基，那么與伯胺式(VI)的反應(yīng)最好在堿如叔胺(例如三乙胺)存在下進(jìn)行。對(duì)于方法B，如果Y為異氰酸酯基團(tuán)-N＝C＝O，那么與伯胺(VI)的反應(yīng)最好在非質(zhì)子傳遞溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中進(jìn)行。在加入伯胺式(VI)之前所述異氰酸酯通常先在原處制備。其中Ra為任意取代的苯氧基的式(V)化合物，可以通過(guò)伯胺式(III)與相應(yīng)的硝基取代的苯基氯代甲酸酯在堿如吡啶存在下制備。該反應(yīng)可以在溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中于0°～50℃進(jìn)行。其中Ra為1-咪唑基團(tuán)的式(V)化合物可以通過(guò)式(III)化合物與羰基二咪唑在合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)存在下，于0°～80℃(通常在室溫)進(jìn)行反應(yīng)制得。其中Y為異氰酸酯基-N＝C＝O或氨基甲酰氯-NHCOCl的式(V)化合物可以通過(guò)伯胺(III)與光氣(COCl2)或三光氣在合適的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)制得。按照通法C，式(I)化合物還可以通過(guò)式(VII)化合物與乙酰溴或乙酰氯式(VIII)反應(yīng)制備，R1COCH2hal(VIII)其中hal＝Cl或Br。上述反應(yīng)通常按下法進(jìn)行使式(VII)化合物與強(qiáng)堿如氫化鈉在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，接著與乙?；u化物(VIII)反應(yīng)。乙?；u化物(VIII)可以由胺R1-H與相應(yīng)的鹵代乙酰溴在二氯甲烷中于0℃和合適的堿如三乙胺存在下反應(yīng)制得。其中R1為基團(tuán)-NR4R5的胺R1-H可以由胺H2N-R5與合適的醛或酮的還原性烷基化作用制得。按照通法D，通式(I)化合物還可以由中間體式(III)與酸式(IX)按下述方法進(jìn)行制備，HOOC-R2(IX)因此，中間體式(III)與酸式(IX)的反應(yīng)在合適的脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或雙(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP)存在下進(jìn)行。另外，通式(I)化合物可以通過(guò)中間體式(III)與式(IX)酸的活性衍生物如該酸的酰氯或酸酐(包括混合酐)反應(yīng)制備。通法D優(yōu)選的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。優(yōu)選的溫度為0°～60℃。該反應(yīng)優(yōu)選的堿包括三乙胺或N，N-二甲氨基吡啶(DAMP)。此外，按照通法(E)，可將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)變成另一本發(fā)明化合物。因此，例如其中R8為基團(tuán)(CH2)bCO2H的式(I)化合物可以通過(guò)其中R8為氫的式(I)化合物與化合物Br(CH2)bCOOR*(這里R*為C1-4烷基)在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)，接著按通常方法例如酸或堿性水解脫去羧基保護(hù)基來(lái)制備。式(III)化合物可以通過(guò)使式(X)化合物還原制備，其中W為CH-N3或C＝N-NHPh。其中W為CH-N3的式(X)化合物通過(guò)在合適的催化劑(如5-10％鈀-碳或鈀-碳酸鈣，或氧化鉑(IV))存在下進(jìn)行氫化，可以還原為式(III)化合物。該反應(yīng)通常在溶劑如鏈烷醇(例如乙醇)、酯(例如乙酸乙酯)或乙酸存在下進(jìn)行。其中W為C＝N-NHPh的式(X)化合物可以通過(guò)與鋅或乙酸反應(yīng)還原為式(III)化合物。該反應(yīng)可以在0°～50℃進(jìn)行。其中W為CHN3的式(X)化合物可以從其中W為CH2的式(X)化合物按下法制備用強(qiáng)堿如氫化鈉或叔丁醇鉀進(jìn)行處理，接著用三-異丙基苯磺?；B氮化物或二叔丁氧基疊氮基二羧酸酯進(jìn)行處理。該反應(yīng)通常在溶劑如醚(例如四氫呋喃)中于-78°～20℃進(jìn)行。其中W為C＝NNHPh或CH2的式(X)化合物可以通過(guò)鄰-苯二胺(XI)與二酰氯(XII，其中Q為CH2或C＝NNHPh)在合適的溶劑如醚(例如四氫呋喃)中反應(yīng)制得，其中Q為C＝NNHPh的式(XII)化合物可以通過(guò)丙酮二酸與苯腙反應(yīng)，接著與五氯化磷反應(yīng)制得。式(XI)化合物或者是已知化合物，或者可以按類似的方法制備。因此，例如式(XI)化合物可以通過(guò)胺式(XIII)的烷基化制得，因此，使胺式(XIII)與化合物R1COCH2hal(其中hal為氯或溴)任意地在碘化鈉存在下，于溶劑如N，N-二甲氨基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。下面陳述中間體式(III)的另一制備方法，該方法包括用氫化鈉處理中間體式(XIV)，接著在合適溶劑如二甲基甲酰胺中于0℃加入乙酰鹵(VIII)，得到受保護(hù)的中間體式(XV)，用合適的催化劑如5-10％Pd/C，在合適的溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或乙酸中，于室溫進(jìn)行催化氫化(40～60psi)，將中間體(XV)轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧陌?III)。另外，在二氯甲烷中用HBr進(jìn)行處理，可以將中間體(XVI)轉(zhuǎn)變?yōu)榘?III)。中間體(XIV)可以應(yīng)用三乙胺作為堿通過(guò)中間體(XVI)與芐氧基氯甲酸酯在二氯甲烷中反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在室溫進(jìn)行。中間體(XVI)可以從苯二胺(XIII)通過(guò)下述方法制備。使二胺(XIII)與對(duì)甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，接著用氫化鋰鋁還原生成的酰胺，得到N-受保護(hù)的二胺(XVII)，使化合物(XVII)與二酰氯(XII；Q＝C＝NNHPh)反應(yīng)，接著用鋅和乙酸還原，得到胺(XVIII)。通過(guò)與Ce(NO2)6NH4(硝酸鈰銨)反應(yīng)，可以將式(XVIII)化合物轉(zhuǎn)變成所需的化合物(XVI)。式(I)化合物含有至少1個(gè)不對(duì)稱碳原子，即與取代的脲基連接的二氮雜環(huán)的碳原子。應(yīng)用一般的方法例如手性高效液相色譜法，通過(guò)拆開(kāi)外消旋化合物可以得到式(I)化合物特定的對(duì)映體。另外，應(yīng)用上述從胺(III)制備式(I)化合物的任一方法，從相應(yīng)胺(式III)的對(duì)映體可以制備所需的對(duì)映體。胺(式III)的對(duì)映體可以從外消旋胺(式II)，應(yīng)用一般的方法例如與具有適當(dāng)旋光性的酸形成鹽，或者用制備性手性高效液相色譜法制備。實(shí)施例下面的實(shí)施例詳細(xì)敘述本發(fā)明一些化合物的具體合成方法并進(jìn)一步舉例通法A-E的具體應(yīng)用。因此，下面的實(shí)施例決不是企圖限制所述本發(fā)明的范圍。一般方法除非另有說(shuō)明，否則所有的起始原料是從市場(chǎng)上買(mǎi)來(lái)的并未經(jīng)進(jìn)一步純化。以縮寫(xiě)表示下面的溶劑和試劑四氫呋喃(THF)、二甲基亞砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，1-羰基二咪唑(CDI)、異丁基氯甲酸酯(iBuCF)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、雙(2-氧-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOP)、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CbZ)。1H-NMR是在VarianVXR-300或VarianUnity-300儀器上記錄的。化學(xué)位移以百萬(wàn)分之一(ppm，d單位)表示。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)為單位。裂解方式以s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(寬峰)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)在JOELJMS-AX505HA、JOELSX-102或SCIEX-APliii質(zhì)譜儀上記錄。電子噴射電離(electrosprayionization(ESI))、化學(xué)電離(CI)、電子撞擊(EI)或快速原子轟擊(FAB)方法中，所有的質(zhì)譜均記錄陽(yáng)離子狀態(tài)。紅外(IR)光譜在Nicolet510FT-IR紅外分光光度儀上用1-mmNaCl槽得到。旋光在Perkin-Elmer241旋光計(jì)上測(cè)得。所有的反應(yīng)均用0.25mmE.Merck硅膠板(60F-254)的薄層層析進(jìn)行檢查，用紫外光觀察，或以7％磷鉬酸或茴香醛的乙醇溶液顯色。快速柱層析在硅膠(230～400目，Merck)上進(jìn)行。用裝有Delta-pak徑向壓縮筒(C18柱，300A，15m，47mm×300mm)的WatersModel3000DeltaPrep型制備性反向高壓液相色譜法(RP-HPLC)將產(chǎn)品進(jìn)行純化。在所有的情況下均采用線性梯度，并且流速為100ml/分鐘(to＝5.0分鐘)。所有的溶劑均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。分析純度用裝有Waters990二極管排列光譜儀(t范圍200～400nM)的Waters600E系統(tǒng)通過(guò)RP-HPLC法測(cè)定。固定相為VydacC18柱(5m，4.6mm×250mm)。流速為1.0×1.5ml/分鐘(to＝2.8或3.0分鐘)，溶劑系統(tǒng)見(jiàn)上面所述。數(shù)據(jù)以tr(保留時(shí)間，分鐘)表示(％乙腈-時(shí)間)。應(yīng)用以上所述的通法A-E制備下面的本發(fā)明化合物。實(shí)施例12-[2，4-二氧-5-苯基-3-(3-苯基-脲基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基]-N-異丙基-N-苯基-乙酰胺在攪拌下，向冷卻至3℃的1-(2，4-二氧-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]-二氟雜-3-基)-3-苯基脲(0.100g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入氫化鈉(0.0104g；60％在礦物油中的混懸液)。將混合物攪拌20分鐘，然后一次性加入2-溴-N-異丙基-N-苯基乙酰胺(0.0656g)。所得的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。粗品反應(yīng)混合物經(jīng)制備性RP-HPLC純化，以100ml/分的速率在30分鐘內(nèi)用含有0.1％三氟乙酸緩沖液的60～72％乙腈的水溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含有所需物質(zhì)的部分合并，冷凍并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.0653g)，為白色粉末。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d0.95(d，J＝7.3Hz，3H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H)，4.19(d，J＝16.6Hz，1H)，4.48(d，J＝16.9Hz，1H)，4.79(m，1H)，5.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.57(m，17H)，9.14(s，1H)；MS(FAB)m/z＝562(MH+)；TLC(CH2Cl2/CH3OH，19∶1)R1＝0.19；RP-HPLC(VydacC-18，25cm×4.6mm；60-72％CH3CN在H2O與0.1％TFA緩沖液；30分鐘；1ml/min)tr＝17.5min(to＝2.5min)；m.p.230-235℃在PirkLecovalent(L)-苯基甘氨酸柱(25cm×10.0mm)上分離標(biāo)題化合物的對(duì)映體(0.014g)，用甲醇/水(80∶20)以5ml/分的速率進(jìn)行恒溶劑成分洗脫，將從第4次(相當(dāng)于第1次洗脫的對(duì)映體)注入而得到的洗脫液合并，并在減壓下蒸發(fā)，得到對(duì)映體1，為白色粉末。同樣，將相當(dāng)于第2次洗脫的對(duì)映體部分合并，并在減壓下蒸發(fā)，得到對(duì)映體2，為白色粉末。對(duì)映體1手性HPLC(Pirklecovalent(L)-苯基甘氨酸，25cm×4.6mm；CH3OH/H2O(78∶22)恒溶劑成分；1.5ml/min)tr＝14.5min(to＝2min)；MS(FAB)m/z＝562.1(MH+)對(duì)映體2手性HPLC(Pirklecovalent(L)-苯基甘氨酸，25cm×4.6mm；CH3OH/H2O(78∶22)恒溶劑成分；1.5ml/min)tr＝18min(to＝2min)；MS(FAB)m/z＝562.0(MH+)實(shí)施例21H-吲哚-2-羧酸[1-(異丙基-苯基-氨基甲?；谆?-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-酰胺于環(huán)境溫度在劇烈攪拌下，向2-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-N-異丙基-N-苯基乙酰胺(0.116g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中依次加入吲哚-2-羧酸(0.0423g，0.262mmol)、N-羥基苯并三唑(0.0354g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.0503g)。滴加三乙胺(8滴)以繼續(xù)達(dá)到溶液的堿度(pH＝9)。所得的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。在真空下蒸除溶劑，得到黃色油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠(9g)快速層析純化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3，200ml)混合液洗脫。將含有所需產(chǎn)品的部分合并，在真空下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.141g)，為白色泡沫狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.06(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09(d，J＝7.3Hz，3H)，4.22(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.4Hz，1H)，5.02(m，1H)，5.50(d，J＝7.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.47(m，16H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，9.29(brs，1H)；MS(FAB)m/z＝586.0(MH+)；TLC(EtOAc/己烷(2∶3))Rf＝0.16；RP-HPLC(VydacC-18，25cm×4.6mm；51-60％CH3CN在H2O與0.1％TFA緩沖液；30分鐘；1ml/min)tr＝19.5min(to＝3min)實(shí)施例31H-吲哚-2-羧酸{1-[異丙基-(4-甲氧基苯基)-氨基甲?；?甲基]-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基}-酰胺于室溫在攪拌下，向2-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中依次加入吲哚-2-羧酸(174mg)、N-羥基苯并三唑(143mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.203g)。所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑，得到黃色油狀物，將該油狀物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用水(2×30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到褐色泡沫狀物。粗品在Delta-PakC-18柱上經(jīng)制備性HPLC純化，以100ml/分的速率在30分鐘內(nèi)用含0.1％三氟乙酸緩沖液的50％～60％乙腈的水溶液進(jìn)行線性梯度洗脫。將合適的部分合并，冷凍并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(0.550g)，為白色粉末。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.06(m，6H)，3.85(s，3H)，4.27(d，J＝16.6Hz，1H)，4.34(d，J＝16.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，5.51(d，J＝7.4Hz，1H)，6.96-7.42(m，17H)，7.66(m，2H)，9.54(brs，1H)TLC(二氯甲烷/甲醇(9∶1))Rf＝0.64MS(FAB)m/z＝616.2(MH+)(計(jì)算值.forC36H33N5O5＝615.2484)實(shí)施例42-[1-(異丙基-苯基-氨基甲?；谆?-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲酰基]-吲哚-1-基-乙酸在劇烈攪拌下，向冷卻至3℃的1H-吲哚-2-羧酸[1-(異丙基-苯基-氨基甲?；谆?-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-酰胺(0.101g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氫化鈉(0.0083g)(60％在礦物油中的混懸液)。20分鐘后加入叔丁基溴乙酸酯(0.0336g)。所得混合物在冰浴冷卻下攪拌90分鐘，隨后慢慢地溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色油狀物，將該油狀物溶于二氯甲烷(30ml)中，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌。所得的溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油狀物(0.142g)，該油狀物經(jīng)硅膠(9g)快速層析純化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2，200ml)混合液洗脫。將含所需產(chǎn)品的部分合并，并蒸發(fā)，得到{2-[1-(異丙基-苯基-氨基甲酰基甲基)-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.092g)，為白色泡沫狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.07(d，J＝4.9Hz，3H)，1.09(d，J＝4.6Hz，3H)，1.37(s，9H)，4.17(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.9Hz，1H)，5.01(m，1H)，5.18(d，J＝17.1Hz，1H)，5.24(d，J＝18Hz，1H)，5.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，7.13-7.51(m，17H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(FAB)m/z＝700.2(MH+)；TLC(EtOAc/己烷，23)Rf＝0.35；RP-HPLC(VydacC-18，25cm×4.6mm；60-70％CH3CNinH2Owith0.1％TFA緩沖液，30分鐘；1ml/min)tr＝17.5min(to＝3min)于室溫在攪拌下，向{2-[1-(異丙基-苯基-氨基甲?；谆?-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基氨基甲?；鵠-吲哚-1-基}-乙酸權(quán)丁基酯(0.072g)的二氯甲烷(4ml)溶液中逐步地加入三氟乙酸(1.5ml)。反應(yīng)物攪拌30分鐘后，在減壓下蒸發(fā)二氯甲烷和三氟乙酸，得到透明的玻璃狀物。該玻璃狀物在C-18柱上經(jīng)制備性RP-HPLC純化，以100ml/分的速率在30分鐘內(nèi)用含0.1％三氟乙酸緩沖液的45％-55％乙腈的水溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含所需物質(zhì)的部分合并，冷凍并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(0.050g)，為白色粉末。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.07(d，J＝4.4Hz，3H)，1.10(d，J＝4.4Hz，3H)，4.23(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.6HZ，1H)，5.01(m，1H)，5.06(s，2H)，5.44(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.17-7.52(m，17H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.1Hz，1H)；MS(ES)m/z＝644.2(MH+)；TLC(CH2Cl2/CH3OH(19∶1))Rf＝0.15；RP-HPLC(VydacC-18，25cm×4.6mm；45-55％CH3CN在H2O與0.1％TFA緩沖液，30分鐘；1ml/min)tr＝22min(to＝3min).實(shí)施例52-(2，4-二氧-5-苯基-3-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-脲基}-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)N-異丙基-N-苯基乙酰胺于室溫在劇烈攪拌下，向2-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-N-異丙基-N-苯基-乙酰胺(0.070g)的四氫呋喃(3ml)溶液中一次性加入1，1-羰基二咪唑(0.025g)。得到的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。一次性加入3-(2H-四唑-5-基)苯胺鹽酸鹽(31.3mg)，反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮濾液，得到黃色油狀物。該油狀物在C-18柱上經(jīng)制備性RP-HPLC純化，以100ml/分的速率在30分鐘內(nèi)用含0.1％三氟乙酸緩沖液的43～53％乙腈的水溶液進(jìn)行梯度洗脫。將含有所需物質(zhì)的部分合并，冷凍并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(50mg)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d0.96(d，J＝7.3Hz，3H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H)，4.20(d，J＝16.8Hz，1H)，4.49(d，J＝17.1Hz，1H)，4.79(m，1H)，5.06(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(m，2H)，7.24-7.55(m，17H)，8.17(s，1H)，9.44(s，1H)MS(FAB)m/z＝630.2(MH+)(計(jì)算值forC34H31N9O4＝629.2502)TLC(CH2Cl2/CH3OH(9∶1))Rf＝0.24RP-HPLC(VydacC-18，25cm×4.6mm；43-53％CH3CN在H2O與0.1％TFA緩沖液；30分鐘；1ml/min)tr＝15min(to＝3min)實(shí)施例63-{3-[1-異丙基-苯基-氨基甲?；谆?-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]脲基}苯甲酸乙酯向2-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜-1-基-N-異丙基-N-苯基乙酰胺(288mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入3-乙氧基羰基苯基異氰酸酯(124mg)的二氯甲烷(3ml)溶液。使反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。在真空下蒸除二氯甲烷，殘余物混懸于乙腈中并在攪拌下加熱回流1小時(shí)。在冷至0℃化合物40析出。濾液用冷的乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(312mg，76％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)d9.4(s，1H)，8.05(s，1H)，7.6-6.9(m，18H)，5.05(d，9Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.48(d，16Hz，1H)，4.3(dd，6.8Hz，2H)，4.18(d，15.8Hz，1H)，1.27(t，7.2Hz，3H)，0.96(m，6H)；MS(FAB)＝634(MH+).實(shí)施例73-{3-[1-(異丙基-苯基-氨基甲酰基甲基)-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}苯甲酸將3-{3-[1-(異丙基-苯基-氨基甲酰基甲基)-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}苯甲酸乙酯(312mg，0.493mol)的甲醇(23ml)和四氫呋喃(10ml)溶液加熱回流。加入5％碳酸鉀水溶液(6.5ml)，并保持回流2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物用1NHCl和水中和并研磨，得到粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯(20ml)中，加熱回流3小時(shí)，然后冷卻。過(guò)濾分離生成的沉淀，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(225mg，75％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)d9.4(s，1H)，8.05(s，1H)，7.6-6.9(m，18H)，5.05(d，9Hz，1H)，4.8(m，1H)，4.48(d，16Hz，1H)，4.18(d，15.8Hz，1H)，0.96(m，6H)；MS(FAB)＝606(MH+)。陳述上述實(shí)施例以便更好的敘述制備本發(fā)明化合物的合成方法。此外，用于本發(fā)明通法的具體的中間體可以按下述方法制備。中間體12-(苯基亞肼基)丙二酸于室溫在劇烈攪拌下，向丙酮二酸-水合物(29.33g)的乙醇(140ml)和水(300ml)溶液中在40分鐘內(nèi)滴加苯肼(23.3g)。得到的泥漿狀物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾分離固體，依次用冷水(100ml)和乙醇(25ml)洗滌并空氣干燥。然后在干燥儀內(nèi)于75℃真空干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(42.38g)1H(300MHz，DMSO-d6)d7.12(t，1H)，7.35-7.48(m，4H)m.p.155-157℃(分解)。中間體22-(苯基亞肼基)-丙二酰二氯于5℃向攪拌的中間體1(14.73g)的氯仿(90m1)泥漿狀物中在20分鐘內(nèi)分批加入五氯化磷(36.84g)。加畢，溶液溫至室溫并攪拌1小時(shí)，接著加熱回流3小時(shí)。溶液在冰浴上冷卻，過(guò)濾分離生成的沉淀，用冷的己烷(50ml)洗滌，并在真空下干燥過(guò)夜，得標(biāo)題化合物(13.4g)，為亮黃色固體。1H(300MHz，DMSO-d6)d7.12(t，1H)，7.20-7.56(m，4H)；m.p.135-138℃(分解)。中間體34-甲氧基-N-(2-苯基氨基苯基)苯甲酰胺在氮?dú)夥蘸蛣×覕嚢柘?，將N-苯基-1，2-苯二胺(20.15g)的二氯甲烷(325ml)溶液和三乙胺(11.07g)在冰/丙酮浴上冷卻。于20分鐘內(nèi)滴加溶于二氯甲烷(100ml)中的茴香酰氯(18.66g)，同時(shí)保持溫度＜5℃。使反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌2小時(shí)。有機(jī)溶液依次用水(200ml)、2N稀HCl(80ml)和飽和鹽水溶液(160ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并經(jīng)二氧化硅墊(150g)過(guò)濾。二氧化硅用乙酸乙酯(1L)洗脫，洗脫液在真空下蒸發(fā)，得到粉紅色固體。該固體與乙醚(350m])一起研磨過(guò)夜，于冰浴上冷卻、過(guò)濾、并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色固體(21.67g)。1H(300MHz，CDCl3)d3.82(s，3H)，5.75(brs，1H)，6.80-6.91(m，5H)，7.12-7.29(m，5H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.15(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)；TLC(EtOAc/Hex，1∶4)Rf＝0.24；m.p.148-150℃中間體4N-(4-甲氧基芐基)-N′-苯基-苯-1，2-二胺向冷至5℃的攪拌的氫化鋁鋰(1.0g)的THF(40ml)溶液中于45分鐘內(nèi)加入4-甲氧基-N-(2-苯基氨基-苯基)苯甲酰胺(5.0g)的THF(30ml)溶液。加畢，反應(yīng)混合物加墊回流1.5小時(shí)。將溶液冷至室溫，過(guò)量的氫化鋁鋰用乙醇處理，直至氫氣逸出停止。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，得到的溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥并經(jīng)二氧化硅墊過(guò)濾。二氧化硅墊用乙酸乙酯(500ml)洗滌，并將有機(jī)部分合并。在真空下濃縮濾液，得到的棕色油狀物在放置中固化，得到標(biāo)題化合物(4.78g)。1H(300MHz，CDCl3)d3.79(s，3H)，4.27(s，2H)，4.52(brs，1H)，5.08(s，1H)，6.67-6.74(m，4H)，6.79-6.86(m，3H)，7.04-7.24(m，6H)；TLC(EtOAc/Hex(1∶4))Rf＝0.57中間體51-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-3-(苯基亞肼基)-1，5-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在攪拌下于冰/甲醇浴上，在30分鐘內(nèi)將中間體4(4.86g)的THF(40ml)溶液和2-(苯基亞肼基)丙二酰基二氯(5.58g)的THF(40ml)溶液同時(shí)地滴加。將該溶液溫至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾分出黃色沉淀，用冷的THF(40ml)洗滌，空氣干燥并在真空下干爆過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物(6.23g)，為黃色固體。1H(300MHz，CDCl3)d3.78(s，3H)，4.69(d，J＝14.7Hz，1H)，5.76(d，J＝14.9Hz，1H)，6.80-6.87(m.3H)，7.02-7.12(m，4H)，7.19-7.40(m，11H)，11.19(s，1H)；MS(FAB)m/z＝477.0(MH+)；TLC(EtOAc/Hex，1∶4)Rf＝0.18中間體63-氨基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮向劇烈攪拌和冷至10℃的鋅粉(6.49g)的乙酸(50ml)泥漿狀物中在15分鐘內(nèi)加入1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-3-(苯基亞肼基)-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮(5.75g，12.1mmol)的乙酸(30ml)泥漿狀物。加畢，將溶液溫至室溫并攪拌3小時(shí)。過(guò)濾分出鋅粉，用乙酸乙酯(75ml)洗滌。濾液在真空下濃縮，并在水(60ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9，并分離各相。水相用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到的黃色油狀物在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(4.79g)。NMR(300MHz，CDCl3)d3.05(s，2H)，3.75(s，3H)，4.35(s，1H)，4.64(d，J＝14.7HZ，1H)，5.82(d，J＝14.7Hz，1H)，6.59-6.85(m，6H)，7.06-7.29(m，6H)，7.51(d，J＝7.4Hz，1H)；MS(FAB)m/z＝388.2(MH+)；TLC(CH2Cl2/CH38H(9∶1))Rf＝0.50中間體73-氨基-1-苯基-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮于室溫下向攪拌的3-氨基-1-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮(0.50g)的乙腈/水(9∶1，12ml)溶液中在10分鐘內(nèi)分次加入硝酸鈰銨(1.84g)。溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。該溶液在真空下濃縮，得到的固體在飽和碳酸鉀水溶液(40ml)和乙醇(60ml)之間分配。分離各相，水相用乙醇(4×50ml)萃取。將乙醇部分合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到褐色固體。該固體用煮沸的CH2Cl2(10×60ml)充分地萃取，將有機(jī)相合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.30g)，為褐色固體。1H(300MHz，DMSO-d6)d1.98(brs，2H)，4.08(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.46(m，8H)，10.78(brs，1H)；13C(75.429MHz，DMSO-d6)d56.98，123.41，126.22，126.51，127.34，128.30，128.89，130.15，132.29，134.42，142.36，168.13，169.39.MS(FAB)m/z＝268.10(MH+)；TLC(CH2Cl2/CH3OH，15∶1)Rf＝0.21中間體31-(2，4-二氧-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-3-苯基脲于室溫在攪拌下，向3-氨基-1-苯基-1，5-二氫-苯并[b][1，4]-二氮雜-2，4-二酮(0.398g)的二氯甲烷(5ml)泥裝狀物中逐漸加入苯基異氰酸酯(0.177g)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，在該期間之后過(guò)濾分出淡黃色沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.413g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d4.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88-6.97(m，3H)，7.13-7.47(m，12H)，9.16(s，1H)，10.78(brs，1H)；TLC(CH2Cl2/CH3OH，19∶1)Rf＝0.21中間體9N-異丙基-N-苯基-2-(2-苯基氨基苯基氨基)乙酰胺將碳酸鉀(6.9g)加到N-苯基苯二胺(9.2g)的DMF和2-溴-N-異丙基-N-苯基乙酰胺(12.7g)的DMF(200ml)溶液中，并將混合物攪拌過(guò)夜。在真空下蒸除DMF，殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用1N稀HCl(4×250ml)充分地洗滌。有機(jī)層用水(2×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到17.8g粗的烷基化產(chǎn)物。該油狀物經(jīng)硅膠(600g)層析純化，首先用CHCl3(8000ml)然后用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，8000ml)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(10g)，為油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.42-6.8(m，14H)，6.36(d，1H)，4.95(m，1H)，3.22(s，2H)，1.05(d，6H)；MS(FAB)＝360(MH+)；TLC，Rf＝0.18(CHCl3).中間體102-[2，4-二氧-5-苯基-3-(苯基亞肼基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜-1-基]-N-異丙基-N-苯基乙酰胺于0℃在氮?dú)夥障?，將N-異丙基-N-苯基-2-(2-苯基氨基苯基氨基)-乙酰胺(10g)和2-(苯基亞肼基)-丙二酰二氯(6.83g)分別溶于THF(100ml)中，并于攪拌下同時(shí)加到含有THF(100ml)的燒瓶中。反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌4小時(shí)。在真空下蒸除THF，殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中。乙酸乙酯溶液用10％碳酸鈉水溶液(2×200ml)和水(2×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮。殘余的泡沫狀物用乙醚(50ml)處理，析出標(biāo)題化合物，為亮黃色固體(7.5g)。將母液濃縮，得到褐色泡沫狀物(2.5g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d11.4and10.85(s，1H)，7.6-6.8(m，19H)，5.05(m，1H)，4.4(m，2H)，1.05(m，6H)；MS(FAB)＝532(MH+)；TLC，Rf＝0.19(hexane∶ethylacetate，2∶1).中間體112-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氯雜-1-基)-N-異丙基-N-苯基乙酰胺將鋅粉(9.1g)分次加到冷至0℃的2-[2，4-二氧-5-苯基-3-(苯基亞肼基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜-1-基]-N-異丙基-N-苯基乙酰胺(7.5g)的冰乙酸泥漿狀物中。將反應(yīng)溫至室溫并另外攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾出鋅粉，在真空下蒸出冰乙酸。殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中并用10％碳酸鈉水溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到褐色油狀物。與己烷和乙酸乙酯一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色粉末(6.3g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)d7.6-6.8(m，14H)，5.05(m，1H)，4.3-4.0(m，3H)1.05(d，6H)；MS(FAB)＝448(MH+)；TLC，Rf＝0.25(chloroform∶methanol，9∶1).中間體122-(3-氨基-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-N-異丙基-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在室溫下向攪拌的2-[2，4-二氧-5-苯基-3-(苯基-3-(苯基-亞肼基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜-1-基)-N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺(4.28g)的乙酸(50ml)溶液中加入鋅粉(4.11g)并攪拌3小時(shí)。濾出鋅粉，濾液在真空下濃縮，得到的油狀物在水(60ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8，并分離各相。水相用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，將有機(jī)相合并，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、并在真空下濃縮，得到黃色泡沫狀物。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(80g)快速層析純化，依次用乙酸乙酯(260ml)洗脫(為了除去雜質(zhì))和二氯甲烷/甲醇(19∶1，200ml)洗脫(為了洗脫產(chǎn)物)。將合適的部分合并并濃縮、得到標(biāo)題化合物(2.58g)，為黃色泡沫狀物。1H(300MHz，CDCl3)d1.08(d，J＝6.6Hz，6h)，2.22(brs，2H)，3.85(s，3H)，4.12-4.35(m，3H)，5.01(m，1H)，6.91-7.00(m，3H)，7.12(m，2H)，7.22-7.43(m，8H)TLC(CH2Cl2/CH3OH(19∶1))Rf＝0.25中間體132-[2，4-二氧-5-苯基-3-(苯基-亞肼基)-2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜-1-基]-N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)乙酰胺在攪拌下，于冰/甲醇浴上并在30分鐘內(nèi)將N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-苯基氨基苯基氨基)-乙酰胺(3.00g)的THF(30ml)溶液和2-(苯基-亞肼基)丙二酰二氯(1.89g)的THF(30ml)溶液同時(shí)滴加。加畢，使溶液溫至室溫并攪拌過(guò)夜。溶劑在減壓下蒸發(fā)，得到的油狀物溶于乙酸乙酯(250ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾、并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.28g)，為黃色泡沫狀物。1H(300MHz，CDCl3)d1.13(m，6H)，3.87(s，3H)，4.17-4.55(m，2H)，5.05(m，1H)，6.88-7.60(m，18H)，10.68(s，0.5H)，11.44(s，0.5H)TLC(EtOAc/Hex(2∶3))Rf＝0.38中間體14N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-苯基氨基-苯基氨基)乙酰胺向N-苯基-苯-1，2-二胺(3.08g)的DMF(35ml)溶液中加入碳酸鉀(2.31g)和2-溴-N-異丙基-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(4.79g)并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空下蒸除溶劑，得到的油狀物溶于乙酸乙酯(250ml)中，用1N稀HCl(4×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾和濃縮，得到棕色油狀物。該油狀物在硅膠(70g)上進(jìn)行快速層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶4，1L)洗脫。將含有所需產(chǎn)品部分合并，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物，為褐色泡沫狀物(3.95g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，3.44(s，2H)，3.87(s，3H)，4.97(m，1H)，5.37(brs，1H)6.36(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(t，1H)，6.71-7.21(m，11H)TLC(EtOAc/己烷(1∶4))Rf＝0.18中間體152-溴-N-異丙基-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在攪拌和室溫下，向異丙基-(4-甲氧基-苯基)胺(25.11g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入三乙胺(15.38g)。將溶液在冰浴(＜3℃)上冷卻，并在攪拌和冰浴冷卻下于45分鐘內(nèi)滴加溶于二氯甲烷(100ml)的溴乙酰溴(30.68g)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用0.3NHCl(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾、在減壓下蒸發(fā)，得到暗棕色油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠墊(150g)過(guò)濾，硅膠墊用乙酸乙酯/己烷(1∶1，900ml)洗脫，濾液在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(41.05g)，為棕色油狀物，在靜置中析出結(jié)晶。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.04(d，J＝6.8Hz，6H)，3.53(s，2H)，3.84(s，3H)，4.93(m，1H)，6.93(d，J＝9.1Hz，2H)，7.10(d，J＝9.1Hz，3H)TLC(EtOAc/己烷(3∶17))Rf＝0.18中間體16異丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺在室溫下向攪拌的4-甲氧基-苯基胺(1.24g)的甲醇(15ml)溶液中依次加入冰乙酸(415mg)、丙酮(669mg)以及1M氰基硼氫化鈉的THF(12.7ml)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。用6NHCl調(diào)節(jié)pH至2并攪拌30分鐘，在此期間后將過(guò)量的氰基硼氫化鈉完全處理掉。用1NNaOH調(diào)節(jié)pH至8.5，得到的溶液用乙醚(2×50ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機(jī)萃取液合并，經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.42g)，為黃色油狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.18(d，J＝6.1Hz，6H)，2.92(brs，1H)，3.55(m，1H)，3.75(s，3H)，6.57(d，J＝9.1Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)TLC(EtOAc/Hex(2∶3))Rf＝0.72中間體173-氨基苯乙腈將3-硝基苯乙腈(8.0g)的EtOH(100ml)溶液用5％鈀-碳(0.8g)在1個(gè)大氣壓下氫化4小時(shí)。通過(guò)Hyflo過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物進(jìn)行層析，用EA∶己烷(1∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物(5.25g)，為橙色油狀物。T.l.c.hexane∶EA(2∶1)Rf0.45；NMR(300MHz，CDCl3)d3.792H，s)；3.9(2H，br)；6.7(3H，m)；7.2(H，M).中間體183-(2H-四唑-5-基)苯基胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障聦?-氨基苯基腈(10.0g)和三丁基錫疊氮化物(42g)一起于160℃加熱120分鐘。經(jīng)冷卻的混合物用乙醚(300ml)稀釋，用2N稀HCl(2×200ml)萃取，合并的水萃取液在冰-甲醇浴中冷卻30分鐘。過(guò)濾分離生成的沉淀并用乙醚(100ml)洗滌、干燥，得到淡粉紅色固體。用甲醇(600ml)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(12.1g)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)d7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，1H)，7.82(m，2H)m.p.256-262℃(分解)應(yīng)用上述通法A-E還可以制得下述本發(fā)明化合物，為了方便起見(jiàn)將化合物列于下面表1～9中并列出制備下述化合物的合成方法。為了敘述的方便和容易核對(duì)，提供了結(jié)構(gòu)式(A)-(H)以便與表1-9發(fā)生聯(lián)系。表1～9中提供的基團(tuán)R13-21僅僅為了敘述的方便和容易核對(duì)化合物。表1(A)化合物R4R5通法1CH32-Cl-C6H4-C2CH32-CH3-C6H4-C3CH32-COOCH3C6H4-C4CH34-OCH3C6H4-C5CH34-COOCH3C6H4-C6(CH3)2CH-C6H5-C7CH3CH2CH2-C6H5-C8CH3CH2CH2CH2-C6H5-C9環(huán)己基C6H5-C10C6H5-C6H5-C11(CH3)2CH-C6H5CH2-C12(CH3)2CH-(CH3)2CH-C表2(R)化合物R13R14R15通法13HHHD142-NH24-ClHD152-NH2HHD162-NH24-FHD172-COOHHHD183-COOHHHD192-OH4-ClOCH3D202-F4-ClOCH3D212-NH24-ClOCH3D表3(C)化合物R3R8R9R16通法22C6H5-HHHD23C6H5--CH2COOHHHE24C6H5-CH2CH2CH2COOHHHE25C6H5-H5-OCH3HD26C6H5--CH2COOH5-OCH3HE27C6H5--CH2COOH5-ClHE28C6H5-H5-CH3HD29C6H5--CH2COOH5-CH3HE30C6H5-H5-OHHD31C6H5-H7-NO2HD32C6H5-H7-NH2HD33C6H5-HHOCH3D34C6H5-HHN(CH3)2D35C6H5-HH嗎啉代D36CH3HHHD37CH3-CH2COOHHHE38HHHHD39HHHOCH3D表4(D)化合物R17R18通法40H3-OHA41H3-NH2A42H3-四唑基A/B43H3-COOCH2CH3A44H3-COOHA45H3-NHSO2CF3A46H3-OCH3A47H3-SCH3A48H3-N(CH3)2A49H3-SOCH3A50H3-SOOCH3A51H3-FA52H3-CH2COOHA53H3-OCH2COOHA544-OHHC554-OCH3HC564-OCH33-COOCH2CH3A574-OCH33-COOHA584-N(CH3)2HC594-N(CH3)23-OHA604-N(CH3)23-NH2A614-嗎啉代HC624-嗎啉代COOHC634-N(CH3)23-COOCH2CH3A644-N(CH3)23-COOHA表5(E)化合物R6R7R19通法65HHHC66*-CH3HHC67*-CH3HHC68***-CH3H3-OHA69***-CH3H3-OHA70**-CH3H3-COOHA71**-CH3H3-COOHA72***-CH36-FHC73***-CH36-FHC74****-CH36-OCH3HC75****-CH36-OCH3HC***************表示非對(duì)映體表6(F)化合物R7R8R9通法76HHHD77-FH7-NH2D78-FH7-NH2D∵*表示非對(duì)映體表7(G)表8(H)化合物R22R23R3合成方法88HHCH3C89H3-COOHCH3A90H3-COOHHA91H2-OHCH3A豚鼠膽囊測(cè)定法組織制備用頸部脫臼法活殺豚鼠，取出膽囊。將分離出的膽囊清除粘附的結(jié)締組織，每只動(dòng)物的膽囊被切成二個(gè)環(huán)狀(長(zhǎng)2～4mm)。接著將此膽囊環(huán)懸掛在器官室內(nèi)，室內(nèi)充滿了生理鹽水溶液，其成分如下(mM)NaCl(118.4)；KCl(4.7)；MgSO4×H2O(1.2)；CaCl2×2H2O(2.5)KH2PO3(1.2)NaHCO3(25)和葡萄糖(11.1)。使此溫浴液保持在37℃，并以95％O2/5％CO2通氣。用金鏈和不銹鋼懸掛線將膽囊組織與等張力位移換能器(Grass，ModelFTO3D)相連接。然后其反應(yīng)記錄在多道生理記錄儀上(Grass，Model7E)。以每只動(dòng)物的一片膽囊組織作為時(shí)間/溶劑對(duì)照，不給予待測(cè)化合物。測(cè)定方法逐漸伸展膽囊環(huán)組織(歷時(shí)120分鐘以上)，使之達(dá)到1克的基礎(chǔ)休止張力，以后在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保持這個(gè)張力狀態(tài)。在對(duì)基礎(chǔ)張力調(diào)整的過(guò)程中，使環(huán)組織暴露于乙酰膽堿(ACH，10-6M)4次，以確證環(huán)組織的收縮性。然后使環(huán)組織暴露于次最大劑量的硫酸的CCK-8(Sigma，3×10-9M)。在得到穩(wěn)定的收縮反應(yīng)后，迅速?zèng)_洗環(huán)組織3次，并且每5到10分鐘休息1小時(shí)，使之重新達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的基線狀態(tài)?；衔锵热芙庥诙谆鶃嗧?DMSO)中，然后用水稀釋，并通過(guò)制作遞增濃度-反應(yīng)曲線的方法對(duì)待測(cè)化合物進(jìn)行測(cè)定(待測(cè)化合物的濃度為10-11M到3×10-6M)，接著，在最大劑量待測(cè)化合物存在的情況下，以制作濃度-反應(yīng)曲線的方法對(duì)硫酸化CCK-8(10-10M到10-6M)進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定結(jié)束前，加入ACH(10mM)，使之引起最大的收縮。對(duì)于每一個(gè)待測(cè)化合物，最少應(yīng)作3次活性測(cè)定。下面表10列出了通過(guò)(I)的代表性化合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。濃度為30μM的待測(cè)化合物，其對(duì)豚鼠膽囊(GPGB)的激動(dòng)劑活性，是以乙酰膽堿(Ach)誘發(fā)的最大收縮的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示的。熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員明白，本發(fā)明化合物在用于治療時(shí)，可以在前述無(wú)毒性作用的劑量范圍內(nèi)給藥，如數(shù)據(jù)所示，對(duì)于大白鼠甚至劑量高達(dá)12mg/kg也未顯示出任何毒性作用。18小時(shí)禁食引起的攝食范例用雄性，Long-Evans大白鼠(CharlesRiverCo.，Raleigh，NC)，體重300～375克，先單個(gè)關(guān)在懸掛的不銹鋼籠內(nèi)(17.8×25.4×17.8cm高)飼養(yǎng)至少一星期，可隨意飲水(籠子后部有自動(dòng)飲水噴孔)，也可隨意取食(LabBlox，PurinaRodentLaboratoryChow#5001)，環(huán)境為每12小時(shí)循環(huán)明/暗交替一次(600到1800為照明時(shí)間)，室溫約22.8℃。實(shí)驗(yàn)前，在1600撤除全部食物，保留飲水。次日早晨900給大白鼠稱體重。在945大白鼠被給予待測(cè)化合物或安慰劑(2mg/kg)，給藥途徑可以為腹膜內(nèi)注射(i.p.)，經(jīng)口給藥(peros，或p.o.)或者通過(guò)預(yù)置的十二指腸內(nèi)插管給藥，給藥后將大白鼠放入它們?cè)瓉?lái)的籠中。1000喂食物，1030對(duì)剩余的和灑落的食物進(jìn)行稱重。豚鼠膽囊測(cè)定法，豚鼠膽囊收縮百分?jǐn)?shù)(相對(duì)于Ach)化合物號(hào)30μM342％666％734％943％1043％1346％1464％1555％1690％1749％2259％2373％2444％2526％2853％3044％3271％3355％4095％4181％4279％4483％5487％5570％5866％5992％6096％6490％6654％6778％6852％6983％7093％7198％7242％7362％7932％8288％8966％藥劑學(xué)實(shí)施例片劑a.有效成分50mg干燥的乳糖(USP)163mg微晶纖維素(NF)69mg預(yù)膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)15mg硬脂酸鎂(USP)3mg片重300mg將有效成分、微晶纖維素、乳糖和預(yù)膠凝化的淀粉通過(guò)500微米篩，并在合適的混合容器中混合。硬脂酸鎂通過(guò)250微米篩，并與上述有效成分混合物混合。混合物用合適的沖頭壓片。b.有效成分50mg乳糖-水合物(USP)120mg預(yù)膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)20mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(NF)8mg硬脂酸鎂(USP)2mg片重200mg將有效成分、乳糖和預(yù)膠凝化的淀粉混合，并用水制顆粒。將濕顆粒干燥并磨細(xì)。硬脂酸鎂和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮通過(guò)250微米篩，并與上述顆?；旌稀Ｓ煤线m的壓片沖頭將得到的混合物壓片。膠囊劑a.有效成分50mg預(yù)膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)148mg硬脂酸鎂(USP)2mg裝填物重200mg將有效成分和預(yù)膠凝化的淀粉通過(guò)500微米篩，混合，并與潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂(通過(guò)250微米篩)混合。將混合物裝入合適大小的硬明膠膠囊中。b.有效成分50mg乳糖-水合物(USP)223mg聚乙烯吡咯烷酮(USP)12mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(NF)12mg硬脂酸鎂3mg裝填物重300mg將有效成分和乳糖混合，并用聚乙烯吡咯烷酮溶液制顆粒。濕顆粒經(jīng)干燥并磨細(xì)。硬脂酸鎂和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮通過(guò)250微米篩，并與上述顆?；旌稀⒌玫降幕旌衔镅b入合適大小的硬明膠膠囊中。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物其中X為氫、三氟甲基、烷基、C1-4烷硫基、-O(C1-4烷基)或鹵素；R1為式II或-NR4R5；R2為(1)在其2位鍵合的雜環(huán)，該雜環(huán)可選自吡咯、四氫吡咯、吲哚、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、二氫吲哚、喹啉或4-氧苯并呋喃，其中所述吡咯、四氫吡咯、吲哚或二氫吲哚在其環(huán)的氮原子上可以任意地由下面定義的基團(tuán)R8取代，所述吲哚、二氫吲哚、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩或4-氧-苯并呋喃在其苯并環(huán)上可以任意地由下面定義的R9基團(tuán)取代，或者(2)苯基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基鹵素、羥基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C5H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10、1-吡咯烷基或四唑基；或者(3)吡啶基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基或二甲氨基；或者(4)-NHR11，這里R11見(jiàn)下面定義，或者R11為在N-1位置上有基團(tuán)R10的7-吲哚基；R3為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、或由鹵素獨(dú)立地單或二取代的苯基；R4獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、苯基、-(CH2)pCN或-(CH2)pCOO(C1-4烷基)，并且R5獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、芐基、苯基、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基C1-3烷基、氰基、羥基、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-NH(C1-4烷基)、-C0O(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2吡咯烷子基、嗎啉代或鹵素；或者R4為C1-2烷基，并且R5為在2-或4-位上由氯、甲基、甲氧基或甲氧基羰基取代的苯基；R6為氫或甲基；R7為氫、羥基、氟、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、或-O(CH2C6H5)；R8為-(CH2)bCOOH；R9為甲基、氯、硝基、羥基、甲氧基或-NHR10；R10為氫、乙?；1-4烷基、-SO3H、-SO2CH3、-SO2CF3或-SO2C6H5、C1-4烷氧基羰基；R11為苯基、或者由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基氟、三氟甲氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)cCOOH、-(CH2)cCOO(C1-4烷基)、-(CH2)cSCH3、-(CH2)cSOCH3、-(CH2)cSO2CH3、-(CH2)CONH2、-SCH2COOH、-CONH(SO2CH3)、-CONH(SO2CF3)、-(CH2)cN(C1-4烷基)2、-(CH2)cNH(SO2CF3)、-(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2NHCO(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-(CH2)cCONHSO2(C1-4烷基)、-(CH2)cCON(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10、或由-(CH2)c(四唑基)、-(CH2)c(甲酰氨基四唑基)或-(CH2)c(吡咯烷基)單取代的苯基，或者R11選自吡啶、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10；R12為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-CH2C6H5、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CONH(C1-4烷基)、-CH2CON(C1-4烷基)2或或z為1或2n為1或2p為整數(shù)1～4；b為整數(shù)0～3；c為零或1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，這里R1代表式(II)基團(tuán)，其中R6為甲基，R7為氫、羥基、甲氧基或氟，n為1，或者R1代表基團(tuán)NR4R5，這里R4代表C3-6烷基、環(huán)己基或苯基，R5代表C3-6烷基、或在對(duì)位任意地由羥基、二甲基氨基、甲氧基、氟、吡咯烷子基或嗎啉代取代的苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1代表基團(tuán)NR4R5，R4代表丙基或異丙基，R5代表苯基、或在對(duì)位由選自羥基、甲氧基、二甲基氨基、氟或嗎啉代的基團(tuán)取代的苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何-頊所述的化合物，其中R2代表選自以下的基團(tuán)苯基(任意地由1個(gè)或2個(gè)相同或不同的選自氯、氟、氨基、羥基或羧基的基團(tuán)取代)或NHR11，這里R11為苯基(任意地由氟、羥基、氨基、二甲基氨基、三氟甲基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基、羧基、1H-四唑-5-基、乙酰氨基或OR12，這里R12代表氫、甲基、芐基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CONHCH3、CH2CON(CH3)2、或取代)或7-吲唑基(其中N-1由氫取代)，或者R2代表吲哚基，其中氮原子任意地由基團(tuán)-CH2CO2H取代，并且苯并環(huán)任意地由選自氯、甲基、甲氧基、硝基、羥基或氨基取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表在氮原子上未被取代，并且其中苯并環(huán)任意地由選自氯、甲基、甲氧基、硝基、羥基或氨基取代的吲哚基團(tuán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3代表氫、甲基、環(huán)己基、2-氟苯基或苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3代表苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X代表氫。9.式(I)化合物及其對(duì)映體，其中R1代表NR4R5；R4代表異丙基；R5代表對(duì)甲氧基苯基R2代表未被取代的2-吲哚基；R3代表苯基，X代表氫。10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的用于治療的化合物。11.應(yīng)用權(quán)利要求1～9中任何一頊所述的化合物制備的治療疾病的藥物，在這里減輕胃泌素或CCK的作用具有治療的效果。12.治療哺乳動(dòng)物(包括人)疾病的方法，在這里減輕胃泌素和/或CCK的作用具有治療的效果，該方法包括服用有效劑量的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的化合物。13.含有權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述化合物以及一種或多種生理上適用的載體或賦形劑的藥用組合物。14.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括(a)使式(III)化合物與化合物R11Y(IV)反應(yīng)，其中R1、R3、X和Z同式(I)中的定義。在化合物R11Y(IV)中，Y為基團(tuán)-NCO、HNCOCl或NHCORa，這里Ra為硝基取代的苯氧基或1-咪唑基，R11同式(I)中的定義，或者為其可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)。(b)使式(V)化合物與胺(VI)反應(yīng)，其中R1、R3、X和Z的定義同上，Y為基團(tuán)-NCO、-NHCOCl或NHCORa，這里Ra為硝基取代的苯氧基或1-咪唑基，H2N-R11(VI)其中R11同式(I)中的定義，并且是其可轉(zhuǎn)化的基團(tuán)。(c)使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，其中R3、R11和X同式(I)中的定義，R1COCH2hal(VIII)其中R1同式(I)中的定義，(d)使式(III)化合物與酸(IX)或其活性衍生物反應(yīng)，其中R1、R3、X和Z同式(I)中的定義。HOOC-R2(IX)其中R2同式(I)中的定義，或?yàn)槠淇赊D(zhuǎn)化的基團(tuán)，并且如果需要或要求，可以轉(zhuǎn)化上述化合物為另一本發(fā)明的化合物。15.治療哺乳動(dòng)物肥胖及其有關(guān)疾病的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物，結(jié)果在該哺乳動(dòng)物中取得了減食欲的效果。16.調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物食物吸收的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物，結(jié)果調(diào)節(jié)了食物吸收。17.誘發(fā)哺乳動(dòng)物飽滿感的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物，結(jié)果導(dǎo)致了飽滿感。18.調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物食欲的方法，該方法包括給該哺乳動(dòng)物服用治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物，結(jié)果取得了食欲的調(diào)節(jié)。19.式(I)化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物，其中X為氫、三氟甲基、烷基、C1-4烷硫基、-O(C1-4烷基)或鹵素；R1為式II或-NR4R5；R2為(1)在其2位鍵合的雜環(huán)，該雜環(huán)可選自吡咯、四氫吡咯、吲哚、苯并呋喃、或者二氫吲哚，其中所述吡咯、四氫吡咯、吲哚或二氫吲哚在其環(huán)的氮原子上可以任意地由下面定義的基團(tuán)R8取代，所述吲哚、二氫吲哚、或苯并呋喃、在其苯并環(huán)上可以任意地由下面定義的R9基團(tuán)取代，或者(2)苯基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基鹵素、羥基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10、1-吡咯烷基或四唑基；或者(3)吡啶基，或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-COO(C1-4烷基)、氨基或二甲氨基；或者(4)-NHR11，這里R11見(jiàn)下面定義，或者R11為在N-1位置上有基團(tuán)R10的7-吲哚基；R3為氫、C1-6烷基、C3-5環(huán)烷基、苯基、或由鹵素獨(dú)立地單或二取代的苯基；R4獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、苯基、-(CH2)pCN或-(CH2)PCOO(C1-4烷基)，并且R5獨(dú)立地為C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6鏈烯基、芐基、苯基、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基C1-3烷基、氰基、羥基、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、-O(CH2C6H5)、-NH(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、吡咯烷子基、或鹵素或者R4為C1-2烷基，并且R5為在2-或4-位上由氯、甲基、甲氧基或甲氧基羰基取代的苯基；R6為氫或甲基；R7為氫、羥基、氟、二甲氨基、-O(C1-4烷基)、或-O(CH2C6H5)；R8為-(CH2)bCOOH；R9為甲基、氯、硝基、羥基、甲氧基或-NHR10；R10為氫、C1-4烷基、-SO3H、-SO2CH3、-SO2CF3或-SO2C6H5；R11為苯基、或者由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的苯基氟、三氟甲氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)cCOOH、-(CH2)cCOO(C1-4烷基)、-(CH2)cSCH3、-(CH2)cSOCH3、-(CH2)cSO2CH3、-(CH2)CONH2、-SCH2COOH、-CONH(SO2CH3)、-CONH(SO2CF3)、-(CH2)cN(C1-4烷基)2、-(CH2)cNH(SO2CF3)、-(CH2)cN(SO2CF3)(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2NHCO(C1-4烷基)、-(CH2)cSO2N(C1-4烷基)CO(C1-4烷基)、-(CH2)cCONHSO2(C1-4烷基)、-(CH2)cCON(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10、或由-(CH2)c(四唑基)、-(CH2)c(甲酰氨基四唑基)或-(CH2)c(吡咯烷基)單取代的苯基，或者R11選自吡啶、或由下述基團(tuán)獨(dú)立地單或二取代的吡啶基鹵素、甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、-O(C1-4烷基)、氨基、二甲氨基、-NHR10；R12為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、-CH2C6H5、-CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CONH(C1-4烷基)、-CH2CON(C1-4烷基)2或或z為1或2；n為1或2；p為整數(shù)1～4；b為整數(shù)0～3；c為零或1。全文摘要新的苯并二氮雜類化合物(Ｉ)，該類化合物對(duì)CCK-A具有激動(dòng)劑活性，能調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的激素胃泌素和縮膽囊素(CCK)，因此可以通過(guò)調(diào)節(jié)食欲作為減食欲劑治療肥胖癥和保持體重下降。文檔編號(hào)C07K5/08GK1120843SQ94191773公開(kāi)日1996年4月17日申請(qǐng)日期1994年4月14日優(yōu)先權(quán)日1993年4月15日發(fā)明者E·E·蘇格,C·J·阿奎諾,J·R·施劉克,H·芬奇,R·A·E·卡爾申請(qǐng)人:格拉克索有限公司