專利名稱：新的四氫萘并呋喃酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有孕酮受體結(jié)合抑制活性的化合物和含有該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近些年來，乳腺癌患者數(shù)量具有上升趨勢，在日本亦然；并且，預(yù)計在21世紀(jì)的患惡性腫瘤的婦女中乳腺癌患者數(shù)量將成為最大的。卵巢切除術(shù)首次被用作乳腺癌的內(nèi)分泌療法。而后，據(jù)報導(dǎo)用腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)作為乳腺癌的治療術(shù)；并且，自那時起主要使用了外科內(nèi)分泌療法，且取得了進(jìn)步。在外科內(nèi)分泌療法中，切除與雌激素分泌有關(guān)的器官以使雌激素依賴性的乳腺癌癥狀消退。但是，該方法不僅導(dǎo)致雌激素減少，而且導(dǎo)致賴以維持生命的激素的減少，其中包括甾類激素，造成影響生命質(zhì)量的許多問題。
迄今為止，憑借高的抗乳腺癌效力和較之常規(guī)雄激素和雌激素低得多的副作用，在1970年代后半頁出現(xiàn)的以枸櫞酸他莫昔芬(三苯氧胺)為代表的非甾類抗雌激素劑已廣泛應(yīng)用于臨床研究，并取代了用作乳腺癌主要治療法的外科內(nèi)分泌療法。
最近，對于具有新作用機(jī)理的試劑的研究，例如醋酸甲羥孕酮(MPA)(“乳癌之臨床”，第1卷，第201-213頁(1986))，芳香酶(aromatase)抑制劑，黃體化激素釋放激素(LH-RH)激動劑(“癌與化學(xué)療法”，16，第2729頁(1994))，致使對乳腺癌的內(nèi)分泌療法變得多樣化。
另一方面，近些年來，對于用基于孕酮受體的抗孕酮劑治療乳腺癌的試驗(yàn)特別活躍；例如，正在研制之中的米非司酮(RU38486)(FR2497808)癌研究，Cancer Res.,49,2851-2856,1989和Onapristone(ZK98299)(DE3321826)甾體生物化學(xué)與分子生物學(xué)雜志，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,41,339-348,1992。上述以孕酮受體結(jié)合抑制為目的的新型藥物，不僅對于乳癌，而且也被期待著對于子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤、腦脊膜瘤有效。另外，由于長期給予構(gòu)櫞酸他莫昔芬而發(fā)現(xiàn)由雌激素弱激動劑引起的子宮內(nèi)膜癌、血栓、肝癌等不良反應(yīng)，以及耐構(gòu)櫞膠他莫昔芬性癌等新問題也有報導(dǎo)。由于抗孕酮劑與構(gòu)櫞酸他莫昔芬的作用機(jī)制不同，期待成為可以避免上述缺陷的治療藥物。
盡管如此，但是，所有以上試劑都具有甾類骨架，并已被指出具有甾類所特有的副作用；因此，為解決上述問題，在現(xiàn)有技術(shù)中需要的是具有孕酮受體結(jié)合抑制活性而不帶有甾類骨架的試劑。
以前，本發(fā)明人曾成功地從屬于青霉屬(Penicillium)菌株的培養(yǎng)混合物中分離出PF1092，該物質(zhì)具有非甾體骨架，對孕酮與孕酮受體結(jié)合具有抑制活性(日本專利申請第20860/1995和17074/1996、以及EP96100580.8的說明書，以上內(nèi)容引入本發(fā)明以為參考)。
發(fā)明概述現(xiàn)在，本發(fā)明人成功地合成了各種PF1092的衍生物，并且證實(shí)這些衍生物仍具有孕酮受體結(jié)合抑制活性。本發(fā)明就是基于上述新發(fā)現(xiàn)。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供由以下通式(Ⅰ)代表的化合物或其可藥用鹽

其中R1代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，任意取代的C7-C15芳族酰氨基，氫原子，任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C2-C10鏈烯基，或任意取代的C2-C10炔基；R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，任意取代的C7-C15芳族酰氨基；R3代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；R4代表氫原子，
任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；以及R5代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；條件是以下化合物不包括在內(nèi)其中R1和R2都代表羥基，R3和R5都代表氫原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羥基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表羥基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備根據(jù)權(quán)利要求1的由通式(Ⅰ)代表的化合物的方法，所制備化合物中R1和R2代表羥基，R3代表氫原子，R4與式(Ⅰ)中定義相同，以及R5代表氫原子；所述方法包括的步驟為(a)將以下化合物(11)

氧化，然后進(jìn)行縮醛保護(hù)；(b)在堿存在下，使生成的化合物(12)

其中W是甲基、乙基、丙基等縮醛基的保護(hù)基，與甲基苯基砜反應(yīng)；(c)將生成的化合物(13)

的羥基進(jìn)行保護(hù)，然后在堿存在下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)(d)用路易斯酸使生成的化合物(14)

進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)；(e)還原生成的化合物(15)

(f)使生成的化合物(16)

和3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮在堿存在下進(jìn)行邁克爾加成并進(jìn)行環(huán)縮合；(g)在堿存在下以及根據(jù)需要催化量的氯化鋅存在下，使所生成的化合物(17)

與α-酮酯R4-COCO2R6通過醛醇縮合反應(yīng)進(jìn)行縮合，其中R4與通式(Ⅰ)中定義相同，R6代表氫原子或C1-C6烷基；
(h)在酸催化劑存在下，在回流的情況下，加熱所生成的化合物(18)

其中R4如以上通式(Ⅰ)所定義，以及R6定義如上；(i)將生成的化合物(19)

氧化。
附圖簡要說明

圖1是在KBr壓片上的PF1092A紅外吸收光譜圖。圖2是在CDCl3溶液中的PF1092A的400MHz1H NMR譜圖。圖3是在CDCl3溶液中的PF1092A的PF1092A的100MHz13C NMR譜圖。圖4是在KBr壓片上的PF1092B紅外吸收光譜圖。圖5是在CDCl3溶液中的PF1092B的400MHz1H NMR譜圖。圖6是在CDCl3溶液中的PF1092B的PF1092B的100MHz13C NMR譜圖。圖7是在KBr壓片上的PF1092C紅外吸收光譜圖。圖8是在CDCl3溶液中的PF1092C的400MHz1H NMR譜圖。圖9是在CDCl3溶液中的PF1092C的PF1092C的100MHz13C NMR譜圖。
發(fā)明詳細(xì)說明定義本說明書中作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分使用的術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”各自是指直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基和炔基。本說明書中所用術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。本說明書中所用術(shù)語“芳烷基”是指芐基、苯乙基、甲基芐基、萘基甲基等。本說明書中所用術(shù)語“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基。本說明書中所用術(shù)語“芳基”優(yōu)選是指苯基、萘基、甲苯基等。通式(Ⅰ)化合物在通式(Ⅰ)中，R1和R2所代表的C1-C10烷氧基優(yōu)選C1-C6烷氧基，更優(yōu)選C1-C4烷氧基。在烷氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10鏈烯氧基優(yōu)選C2-C6鏈烯氧基，更優(yōu)選C2-C4鏈烯氧基。在鏈烯氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10炔氧基優(yōu)選C2-C6炔氧基，更優(yōu)選C2-C4炔氧基。在炔氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括C1-C6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C6環(huán)烷氧基的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
R1和R2所代表的C2-C12烷氧基烷氧基優(yōu)選C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，更優(yōu)選C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基。R1和R2所代表的含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基包括四氫呋喃氧基和四氫吡喃氧基。
R1和R2所代表的C7-C15芳烷氧基的實(shí)例包括芐氧基、苯乙氧基、甲基芐氧基和萘基甲氧基。
R1和R2所代表的C2-C11烷基羰氧基優(yōu)選C2-C7烷基羰氧基，更優(yōu)選C2-C5烷基羰氧基。在烷基羰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代，取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C11鏈烯羰氧基優(yōu)選C3-C7鏈烯羰氧基，更優(yōu)選C3-C5鏈烯羰氧基。在鏈烯羰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C11炔基羰氧基優(yōu)選C3-C7炔基羰氧基，更優(yōu)選C3-C5炔基羰氧基。在炔基羰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C4-C15環(huán)烷基羰氧基優(yōu)選C4-C8環(huán)烷基羰氧基，其實(shí)例包括環(huán)丙基羰氧基、環(huán)丁基羰氧基、環(huán)戊基羰氧基和環(huán)己基羰氧基。
R1和R2所代表的C2-C11烷氧基羰氧基優(yōu)選C2-C7烷氧基羰氧基，更優(yōu)選C2-C5烷氧基羰氧基。
R1和R2所代表的C7-C15芳氧基羰氧基的實(shí)例包括苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基和甲苯氧羰氧基。
R1和R2所代表的C8-C15芳烷基羰氧基的實(shí)例包括芐基羰氧基、苯乙基羰氧基、甲基芐基羰氧基和萘基甲基羰氧基。在芳烷基羰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C7-C15芳族酰氧基的實(shí)例包括苯甲酰氧基、甲苯甲酰氧基、萘酰氧基等。在芳族酰氧基上的至少1個氧原子可被取代基取代，取代基實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基優(yōu)選含有1個氧或硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基(例如呋喃甲酰氧基、吡喃甲酰氧基或噻吩甲酰氧基)，或者含有氮原子和硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基(例如噻唑基羰氧基)。所述芳香雜環(huán)可與其它環(huán)(例如苯環(huán))形成稠環(huán)，這種情況的實(shí)例包括苯并噻吩。在芳香雜環(huán)酰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代，且所述取代基的實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基實(shí)例包括四氫呋喃羰氧基和四氫吡喃羰氧基。在飽和雜環(huán)羰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代，且所述取代基的實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C1-C6烷基磺酰氧基優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氧基。
R1和R2所代表的C6-C12芳族磺酰氧基的實(shí)例包括苯磺酰氧基。在芳族磺酰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C7烷基氨基甲酰氧基優(yōu)選C2-C5烷基氨基甲酰氧基。
R1和R2所代表的C7-C12芳族氨基甲酰氧基的實(shí)例包括芐基氨基甲酰氧基。在芳族氨基甲酰氧基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C11烷基羰氨基優(yōu)選C2-C7的烷基羰氨基，更優(yōu)選C2-C5的烷基羰氨基。在烷基羰氨基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C7-C15芳族?；被鶎?shí)例包括苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、萘基甲酰氨基。在芳族?；被系闹辽?個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C1-C10烷基優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。在烷基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10鏈烯基優(yōu)選C2-C6鏈烯基，更優(yōu)選C2-C4鏈烯基。在鏈烯基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10炔基優(yōu)選C2-C6炔基，更優(yōu)選C2-C4炔基。在炔基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R3所代表的C1-C10烷基優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。在烷基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R3所代表的C2-C10鏈烯基優(yōu)選C2-C6鏈烯基，更優(yōu)選C2-C4鏈烯基。在鏈烯基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R4所代表的C1-C10烷基優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。在烷基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基)、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R4所代表的C2-C10鏈烯基優(yōu)選C2-C6鏈烯基，更優(yōu)選C2-C4鏈烯基。在鏈烯基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R5所代表的C1-C10烷基優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。在烷基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
R5所代表的C2-C10鏈烯基優(yōu)選C2-C6鏈烯基，更優(yōu)選C2-C4鏈烯基。在鏈烯基上的至少1個氫原子可被取代基取代。取代基實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羥基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巰基、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、氰基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、2-丙烯基、羥亞氨基甲基。
本發(fā)明化合物由通式(Ⅰ)代表，但是本發(fā)明的范圍不包括以下化合物其中R1和R2都代表羥基，R3和R5都代表氫原子，和R4代表甲基的化合物(以下稱作PF1092C)；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羥基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物(以下稱作PF1092B)；其中R1代表羥基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物(以下稱作PF1092A)。
由通式(Ⅰ)代表的本發(fā)明化合物中，優(yōu)選以下各組化合物。
具體來說，優(yōu)選的一組化合物為由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表羥基，C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R2代表羥基；R2代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R4代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
優(yōu)選的另一組化合物為由通式(Ⅰ)代表的化合物以下化合物，其中R1代表羥基；R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C1-C10鏈烯氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，
含1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R4代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
優(yōu)選的又一組化合物為由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表羥基，
C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R2代表羥基，C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，R3代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R4代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
再一組優(yōu)選的化合物為由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表氫原子；R2代表羥基，C3-C10鏈烯基羰氧基，任意取代的C2-C10烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，或具有至少1個氮、氧或硫原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基；R3代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；R4代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；以及R5代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基。
更優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物包括化合物，其中R2代表2-四氫吡喃氧基、丙酰氧基、異丁酰氧基、氯乙酰氧基、苯乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、環(huán)己基羰氧基、肉桂酰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、1-苯并噻吩-2-基羰氧基、4-甲基-5-噻唑基羰氧基、正丙基氨基甲酰氧基或乙酰氨基；以及R1代表羥基；化合物，其中R2代表甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、乙氧基羰氧基、苯氧基羰氧基、甲基磺酰氧基或乙酰氨基，以及R1代表甲氧基；化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙氧基；化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表正丙氧基；化合物，其中R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或甲氧基甲氧基，以及R1代表丙酰氧基；化合物，其中R2代表羥基，以及R1代表芐氧基、環(huán)丙基羰氧基、環(huán)己基羰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基或正丙基氨基甲酰氧基；化合物，其中R2代表2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基；化合物，其中R2代表丙酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基；化合物，其中R2代表苯甲酰氧基，以及R1代表甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基；化合物，其中R2代表甲氧基甲氧基，以及R1代表苯甲酰氧基；化合物，其中R2代表正丙基氨基甲酰氧基，以及R1代表正丙基氨基甲酰氧基；化合物，其中R2代表苯基氨基甲酰氧基，以及R1代表苯基氨基甲酰氧基。
此外，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，優(yōu)選的由通式(Ⅰ)代表的化合物包括化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表氫原子；化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基；化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表乙基，以及R5代表氫原子；化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表氫原子，以及R5代表氫原子；化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表甲基，R4代表甲基，以及R5代表氫原子；還有化合物，其中R1代表甲基，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明另外的實(shí)施方案，可以舉出以下各組化合物作為優(yōu)選化合物。具體來說，優(yōu)選由通式(Ⅰ)代表的以下化合物組，其中R1代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3代表氫原子；R4代表氫原子，或C1-C10烷基；以及R5代表氫原子。
在上述各組化合物中，更優(yōu)選的化合物的定義如下，其中R1代表羥基，C1-C6烷氧基，可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，C7-C15芳烷氧基，可被鹵素取代的C2-C7烷基羰氧基，可被苯基取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C7烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，C8-C15芳烷基羰氧基，可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，含有一個氧或硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表羥基，C1-C6烷氧基，可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，C7-C15芳烷氧基，可被鹵素取代的C2-C7烷基羰氧基，可被苯基取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C7烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，C8-C15芳烷基羰氧基，可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，含有一個氧或硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，C7-C12芳族氨基甲酰氧基，C2-C7烷基羰基氨基；R3代表氫原子；R4代表C1-C10烷基；以及R5代表氫原子。
由于根據(jù)本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物具有數(shù)個不對稱碳原子，因此，應(yīng)考慮到歸因于這些碳的各種異構(gòu)體；本發(fā)明包括上述單獨(dú)的異構(gòu)體及其混合物。
由通式(Ⅰ)代表的化合物可以鹽的形式存在。所述鹽的實(shí)例包括可藥用鹽，具體的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽；與氨和合適的無毒胺形成的鹽，例如，C1-C6烷基胺(如三乙胺)鹽，C1-C6鏈烷醇胺(如二乙醇胺或三乙醇胺)鹽，普魯卡因鹽，環(huán)己胺(如二環(huán)己胺)鹽，芐胺(如N-甲基芐胺、N-乙基芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、N,N-二芐基乙二胺或二芐胺)鹽，和雜環(huán)胺(如嗎啉或N-乙基吡啶)鹽；氫鹵酸(如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸)鹽；無機(jī)酸鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽和碳酸鹽；羧酸鹽，所述羧酸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羥乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、馬來酸、丙酸、甲酸和蘋果酸；氨基酸鹽，所述氨基酸如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸如甲磺酸和對甲苯磺酸。通式(Ⅰ)代表的化合物的用途/藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物具有孕酮受體結(jié)合抑制活性，因此，可以用作與孕酮有關(guān)的疾病的治療劑和預(yù)防劑。據(jù)報導(dǎo)孕酮受體被表達(dá)在乳房、子宮、卵巢、骨、中樞神經(jīng)等；因此，由通式(Ⅰ)代表的化合物用作上述器官的與孕酮有關(guān)的疾病的治療劑和預(yù)防劑；特別是，它們用作墮胎藥、口服避孕丸劑、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌劑、子宮腫瘤、用于子宮內(nèi)膜異位、腦脊髓膜瘤和骨髓瘤的治療劑、以及用于骨質(zhì)疏松和更年期失調(diào)的治療劑和預(yù)防劑。尤其是，根據(jù)本發(fā)明的由通式(Ⅰ)代表的化合物沒有甾類骨架，因此，可以認(rèn)為該化合物不具有如通常具有甾類骨架的孕酮受體結(jié)合抑制劑所表現(xiàn)出的甾類所固有的副作用，是有益的。
含有作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥物組合物對人或除人以外的其它動物既可以口服給藥，也可以腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮下給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥)。
含有作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥物組合物可以制成適合于所采用的給藥路線的劑型。具體來說，可以制成以下任何劑型用于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射的注射液；膠囊劑，片劑，顆粒劑，散劑，丸劑，細(xì)粒劑，或錠劑等用于口服給藥的劑型；用于直腸給藥的劑型；油脂性栓劑；以及水溶性栓劑。通過常規(guī)方法使用賦形劑、充填劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、加溶劑、防腐劑、矯味劑、緩解劑、穩(wěn)定劑等可以制得上述各種劑型。上述無毒的且用于劑型中的添加劑的實(shí)例包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明膠、碳酸鎂、合成的硅酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉和磷酸鈉等。
本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)每次的癥狀以及患者的年齡和性別來適當(dāng)?shù)貨Q定。但是，當(dāng)用于治療上述疾病時，特別是作為避孕丸劑或治療乳腺癌和卵巢癌的治療劑，當(dāng)靜脈內(nèi)注射時，通常成人每天給藥的量為上述化合物0.01mg/kg至1000mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg至100mg/kg，且合乎需要地一次或數(shù)次給藥；當(dāng)肌內(nèi)注射時，通常成人每天給藥的量為上述化合物0.01mg/kg至1000mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg至100mg/kg，且合乎需要地一次或數(shù)次給藥；當(dāng)口服給藥時，通常成人每天給藥的量為上述化合物0.5mg/kg至2000mg/kg，優(yōu)選1mg/kg至1000mg/kg，且合乎需要地一次或數(shù)次給藥。通式(Ⅰ)化合物的制備優(yōu)選地，本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可以通過以下方法制備。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可以通過以PF1092C為起始物料，并將起始物料修飾來制備。(a)在6和7位上羥基的酰化PF1092C的6和7位上有游離仲羥基。其中一個是在烯丙基位置上的羥基。因此，利用反應(yīng)性的不同，可以有選擇地引入取代基。
具體來說，在當(dāng)量或過量的堿存在下，PF1092C可以與能夠?qū)⒘u基?；脑噭?如酰鹵或酸酐)反應(yīng)，從而將6和7位上的羥基酰化。通過選擇試劑、試劑的加量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，可以有選擇地?；u基中的某一個，或?qū)蓚€羥基全部?；?。
選擇性地將?；?位的羥基可以通過以下方法完成在非質(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在1至3當(dāng)量適宜的體積大小的有機(jī)堿(如二異丙基乙胺、異丙基環(huán)己胺等，優(yōu)選1至3當(dāng)量的二異丙基乙胺)存在下，在20至30℃下，使PF1092C與1至3當(dāng)量的?；瘎㏑1*COX(其中，R1*代表任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C2-C10鏈烯基，任意取代的C2-C10炔基，C3-C14的環(huán)烷基，C1-C10的烷氧基，C1-C14的芳氧基，C7-C14的芳烷基，C6-C14的芳香基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的C2-C14芳雜環(huán)基、具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和雜環(huán)基，X代表鹵素原子)，反應(yīng)1至24小時。
選擇性地將?；?位的羥基可以通過以下兩種方法完成。
第一種方法是在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在1至1.5當(dāng)量有機(jī)堿(如4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或可力丁，優(yōu)選1至1.5當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶)存在下，在20至30℃下，使PF1092C與1至3當(dāng)量的酰化劑R1*COX(其中R1*和X定義如上)反應(yīng)1至24小時。
第二種方法使用甲硅烷基保護(hù)基，其中在用甲硅烷基將7位的羥基保護(hù)起來后，將6位羥基酰化，并且在最后步驟中除去保護(hù)基。更具體來說，在溶劑(如二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、或THF)中，在堿(如咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或可力丁咪唑，優(yōu)選2當(dāng)量或過量咪唑)存在下，在0至80℃下，使PF1092C與當(dāng)量或過量的甲硅烷基化劑反應(yīng)1至24小時。所用甲硅烷基化劑沒有特別的限制，此處可用的甲硅烷基化劑包括例如其中的甲硅烷基是叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、或乙基二甲基甲硅烷基的甲硅烷基化劑。其中的甲硅烷基是叔丁基二甲基甲硅烷基的甲硅烷基化劑(TBDMS)，除了TBDMSCI，還包括TBDMSOCIO3、TBDMSOSO2CF3和TBDMSCN。優(yōu)選以當(dāng)量或過量使用TBDMSCI。接著，在溶劑(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在堿(例如有機(jī)堿，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在0至100℃下，使生成的7位上羥基被甲硅烷基保護(hù)起來的物質(zhì)與當(dāng)量或過量的?；瘎㏑1*COX(其中R1*和X定義如上)反應(yīng)1小時至2天，從而將在6位上的羥基?；ｋS后，除去甲硅烷基保護(hù)基以制得6位上羥基被酰化的化合物。優(yōu)選通過在合適溶劑(THF、二氯甲烷、乙腈等)中，在20至100℃下，使具有保護(hù)基的化合物與當(dāng)量或過量的氟化劑如氟化四丁銨(TBAF)、氟化氫-吡啶復(fù)合物或氟化銫，乙酸、三氟乙酸、鹽酸等反應(yīng)30分鐘至5小時，可以除去甲硅烷基保護(hù)基。優(yōu)選使用當(dāng)量或過量的TBAF或氟化氫-吡啶復(fù)合物。
此外，通過以下方法可以將?；敕謩e在6和7位上的兩個羥基。具體來說，在溶劑(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在堿(例如有機(jī)堿，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二異丙基乙胺、二甲基吡啶或可力丁，優(yōu)選5至6當(dāng)量的4-二甲氨基吡啶，或5當(dāng)量或過量的吡啶)存在下，在20至30℃下，使PF1092C與4至5當(dāng)量的?；瘎㏑1*COX(其中R1*和X定義如上)或酸酐R1*CO-O-COR1*(其中R1*定義同上)反應(yīng)1至24小時。
加之，還可以以混合物的形式同時合成6位和7位上羥基都被酰化的化合物、僅6位上羥基被?；幕衔锖蛢H7位上羥基被?；幕衔铩＞唧w來說，在溶劑(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在合適的體積大小的有機(jī)堿(優(yōu)選2至10當(dāng)量二異丙基乙胺)存在下，在20至30℃下，使PF1092C與大過量的?；瘎㏑1*COX(其中R1*和X定義如上)或酸酐R1*CO-O-COR1*(其中R1*定義同上)反應(yīng)5至24小時。隨后，通過合適的分離手段(如硅膠柱層析)將生成的三種化合物彼此分離。
通過以上方法制備的僅僅6或7位上的羥基被酰化的化合物，所剩下的羥基可以被進(jìn)一步改性。此外，正如本說明書所述，通過烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲酰化、磺酰化或用縮醛修飾可以制備通式(Ⅰ)化合物。(b)在6和7位上羥基的氨基甲?；謩e在PF1092C的6和7位上的羥基可以被氨基甲酰化如下。
具體來說，在溶劑(如DMF、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中，在堿(例如有機(jī)堿，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二異丙基乙胺，優(yōu)選催化量的4-二甲氨基吡啶)存在下，在25至120℃下，使PF1092C與當(dāng)量或過量的異氰酸酯R2*-NCO(其中，R2*代表任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C6-C14芳香基)反應(yīng)1至24小時。于是，以混合物的形式得到三種化合物，即合成6位和7位上羥基都被氨基甲?；幕衔?、僅6位上羥基被氨基甲酰化的化合物和僅7位上羥基被氨基甲?；幕衔铩ｋS后，通過合適的分離手段(如硅膠柱層析)將生成的三種化合物彼此分離。
或者，以上述(a)中方法用甲硅烷基將7位上的羥基保護(hù)起來之后，可將6位上的羥基進(jìn)行氨基甲?；蟪ケＷo(hù)基，從而制得6位上羥基選擇性氨基甲?；幕衔铩?br> 加之，通過以上方法制備的僅僅6或7位上的羥基被氨基甲酰化的化合物，所剩下的羥基可以被進(jìn)一步修飾。此外，正如本說明書所述，通過烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲?；⒒酋；蛴每s醛修飾可以制備通式(Ⅰ)化合物。(c)在6和7位上的羥基的烷氧基化或烷氧基烷氧基化分別在PF1092C的6和7位上的羥基可以被烷氧基化或烷氧基烷氧基化如下。
具體來說，在溶劑(如甲苯、DMF、二氯甲烷、氯仿或苯)中，在堿(例如金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀)存在下，在-40至40℃下，使PF1092C與R*3-X反應(yīng)5分鐘至2天可以完成烷氧基化反應(yīng)，其中R*3代表任意取代的C1-C10烷基、任意取代的C7-C15芳烷基、任意取代的C2-C10鏈烯基、任意取代的C2-C10炔基、任意取代的C3-C6環(huán)烷基或含1個氧原子的5或6元環(huán)烷基，以及X代表鹵原子。
另一方面，在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中，在堿(例如有機(jī)堿，如吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在20至100℃下，使PF1092C與R*4-X反應(yīng)10至24小時可以完成烷氧基烷氧基化反應(yīng)，其中R*4代表任意取代的C2-C12烷氧基烷基，以及X代表鹵原子。
作為以上反應(yīng)的結(jié)果，可以制得6位或7位上的羥基被烷氧基化或烷氧基烷氧基化的化合物。
通過以上方法制備的僅僅6或7位上的羥基被烷氧基化或烷氧基烷氧基化的化合物，所剩下的羥基可以被進(jìn)一步修飾。此外，正如本說明書所述，通過烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲?；⒒酋；蛴每s醛修飾可以制備通式(Ⅰ)化合物。(d)用縮醛改性在非質(zhì)子溶劑(如甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿)中，在酸(例如對甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎ゆf鹽，優(yōu)選從催化量至3當(dāng)量的范圍內(nèi))存在下，在20至100℃下，使PF1092C與當(dāng)量或過量的二氫醚，例如二氫吡喃、二氫呋喃或乙基·乙烯基醚反應(yīng)10分鐘至3小時，從而用縮醛完成PF1092C的改性。(e)將具有α構(gòu)型的取代基引入7位盡管在PF1092CD7位上的羥基是β構(gòu)型，但是，仍可以通過以下方法將具有α構(gòu)型的取代基立體選擇地引入7位。
具體來說，在當(dāng)量或過量的堿存在下，使PF1092C與磺酰鹵反應(yīng)，并且隨后立即與親核試劑(如水、醇或乙酸鉀)反應(yīng)，得到其中7位上經(jīng)過Walden轉(zhuǎn)位作用的7α-O-取代的衍生物。
更具體來說，在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯，優(yōu)選二氯甲烷)中，在堿(例如有機(jī)堿，如二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選1至3當(dāng)量的二異丙基乙胺)存在下，在-30至10℃下，使PF1092C與磺?；瘎┓磻?yīng)5分鐘至1小時，而后進(jìn)行親核取代。除了甲磺酰氯之外，此處所用的磺酰化劑還包括對甲苯磺酰氯和芐基磺酰氯。許多情況下，使用1至2當(dāng)量的甲磺酰氯的結(jié)果較好。此處所用的親核試劑包括水，C1-C10烷基醇，C3-C6環(huán)烷基醇，C2-C12烷氧基烷基醇，含1個氧原子的5或6元環(huán)烷基醇，以及C1-C10烷基羧酸、C3-C14環(huán)烷基羧酸、C1-C10烷氧基羧酸、具有至少1個選自氮、氧、硫的雜原子的C2-C14芳雜羧酸、具有至少1個選自氮、氧、硫的雜原子的C3-C11飽和雜環(huán)羧酸的金屬鹽。。當(dāng)親核試劑是水或醇時，該試劑以3至10當(dāng)量使用，該反應(yīng)合適的溶劑包括二氯甲烷、氯仿和乙腈，其中優(yōu)選二氯甲烷。該反應(yīng)在-30至10℃下進(jìn)行30分鐘至5小時。另一方面，當(dāng)親核試劑是脂肪酸的金屬鹽時，該試劑以1至5當(dāng)量使用結(jié)果較好。此外，加入催化劑量的冠醚，如18-冠醚-6，能加速反應(yīng)。在上述反應(yīng)中使用的溶劑包括乙腈、氯仿和二氯甲烷，其中優(yōu)選乙腈。該反應(yīng)可在0至30℃下進(jìn)行30分鐘至6小時。
通過以上方法制備的僅僅7位被羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、C2-C12烷氧基烷氧基、含1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基、C2-C11烷基羰氧基、C4-C15環(huán)烷羰氧基、C2-C11烷氧羰氧基、具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的C2-C14芳雜環(huán)羰氧基、具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的C3-C11飽和雜環(huán)羰氧基取代的化合物，所剩下的羥基可以被進(jìn)一步改性。此外，正如本說明書所述，通過烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲?；⒒酋；蛴每s醛改性可以制備通式(Ⅰ)化合物。(f)將氨基引入6或7位在PF1092C的6或7位上可以構(gòu)成噁唑啉環(huán)，而后通過開環(huán)反應(yīng)將氨基引入6或7位。
在過量的2-乙酰氧基異丁酰溴的存在下，PF1092C與腈反應(yīng)得到含有在6位引入的以β構(gòu)型存在的氮原子的噁唑啉衍生物。然后，在合適的酸催化劑的存在下，上述噁唑啉衍生物與親核試劑(例如水或醇)反應(yīng)得到6位被C1-C10烷基羰氨基或C6-C14芳香酰氨基酰胺化的新化合物。在噁唑啉環(huán)的形成中，所用2-乙酰氧基異丁酰溴的量優(yōu)選為當(dāng)量或過量。在反應(yīng)中用與所引入的酰氨基相對應(yīng)的腈(如乙腈、丙腈或芐腈等C2-C11烷基腈、C7-C15芳香腈)作為溶劑。該反應(yīng)在-40至50℃下進(jìn)行10分鐘至24小時。在隨后的開環(huán)反應(yīng)中，除了水以外，還可用醇(如甲醇或乙醇)作為親核試劑。優(yōu)選使用0.1至數(shù)當(dāng)量的有機(jī)酸(如對甲苯磺酸或三氟甲磺酸)作為酸催化劑。當(dāng)親核試劑是水時，為了防止系統(tǒng)變?yōu)樗嵝?，?yōu)選使用過量的有機(jī)堿，如吡啶。該反應(yīng)可以在-20至120℃下進(jìn)行1至5小時。(g)通式(Ⅰ)化合物的全合成方法(之1)根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方式，正如在以下流程中所述，制定了PF1092C的的總體合成方法，使得通式(Ⅰ)所代表化合物的總體合成方法得以實(shí)施。所述合成方法將按照流程的次序進(jìn)行描述。
流程1-1

流程1-2

在堿存在下，將化合物(1)(乙烯基三甲基硅烷)轉(zhuǎn)化為鹵化物，然后使該鹵化物與鎂反應(yīng)得到格利雅試劑。將格利雅試劑與醛反應(yīng)得到醇化合物，接著，再氧化生成的的醇化合物得到化合物(2)，其中R5如上述的通式(Ⅰ)所定義。用于鹵化反應(yīng)的鹵化劑包括溴、氯和碘，且所用鹵化劑的量優(yōu)選為1至2當(dāng)量。此處所用的堿包括有機(jī)堿，如二乙胺，且所用有機(jī)堿的量優(yōu)選為1至5當(dāng)量。鹵化反應(yīng)在-78至0℃下進(jìn)行1至24小時。在隨后的格利雅反應(yīng)中使用的醛包括乙醛和丙醛，且所用醛的量優(yōu)選為1至2當(dāng)量。在80至120℃下，所述反應(yīng)在溶劑(如THF或乙醚)中進(jìn)行1至6小時。所述的氧化反應(yīng)可以是通常所用的氧化反應(yīng)，且其中優(yōu)選的實(shí)例是使用瓊斯試劑的氧化反應(yīng)。
然后，如下合成化合物(4)，該化合物中的R5如上述的通式(Ⅰ)所定義。具體來說，在烷基鋰(如甲基鋰)存在下，使化合物(2)和文獻(xiàn)(見LiebigsAnn.Chem.,186-190,1982)中描述的化合物(3)經(jīng)過邁克爾加成反應(yīng)生成偶合化合物，接著用堿將該偶合化合物環(huán)縮合得到化合物(4)。在化合物(4)中，兩個甲基被空間定位為順式構(gòu)型。在邁克爾加成反應(yīng)中，所用烷基鋰的量優(yōu)選為1至3當(dāng)量，且該反應(yīng)使用的溶劑包括非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙醚、THF、和二甲氧基乙烷，其中優(yōu)選二甲氧基乙烷。該反應(yīng)在-78至0℃下進(jìn)行30分鐘至6小時。在隨后的環(huán)縮合反應(yīng)中，優(yōu)選使用1至3當(dāng)量的金屬醇化物，如甲醇鈉作為堿。該反應(yīng)在0至100℃下進(jìn)行30分鐘至6小時。
通式(Ⅰ)化合物的合成是通過路線A或路線B取決于R1；具體來說，當(dāng)化合物中的R1是通過碳-碳鍵引入的取代基時，通過路線B合成該化合物；而其它化合物通過路線A來合成。合成路線A化合物(5)，其中R3和R5如上述的通式(Ⅰ)所定義，可以通過如下方法合成。具體來說，將化合物(4)區(qū)域選擇性地脫氫生成Δ1,4-二烯形式，接著用有機(jī)銅試劑(所說的銅試劑是由有機(jī)金屬化合物如C1-C10烷基格利雅試劑、C1-C10烷基鋰，與碘化亞銅反應(yīng)得到的C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基銅配合物)使該化合物進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得到引入了烷基的化合物(5)。上述脫氫反應(yīng)中，優(yōu)選使用1至3當(dāng)量的二氯二氰基對苯醌(DDQ)。在30至150℃下，該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(如甲苯、苯、二甲苯或二噁烷)中進(jìn)行5至24小時。在邁克爾加成反應(yīng)中，優(yōu)選使用3至10當(dāng)量的二(C1-C10)烷基銅鋰、二(C2-C10)鏈烯基銅鋰等有機(jī)銅試劑。在-50至0℃下，該反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞性溶劑(如乙醚或THF)中進(jìn)行15至22分鐘。對于R3代表氫原子的化合物來講，略去該步驟，而進(jìn)行化合物(4)之后的步驟。
化合物(6)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定義，且R6代表氫原子或C1-C6低級烷基，可以通過如下方法合成。在堿存在下，選擇性地在催化量的氯化鋅存在下，通過醛醇縮合反應(yīng)使化合物(5)與C1-C9烷基羰基羧酸、C2-C9鏈烯基羰基羧酸酯等α-酮酸酯縮合得到化合物(6)。當(dāng)R4在化合物(6)中代表烷基時，使用的堿為通常在常規(guī)醛醇縮合中使用的有機(jī)堿。例如，優(yōu)選使用1至3當(dāng)量的二異丙基氨基鋰。此外，優(yōu)選加入催化量的干燥的氯化鋅。該反應(yīng)可以在-78至0℃下，在溶劑(如THF或乙醚)中進(jìn)行30分鐘至6小時。另一方面，當(dāng)R4在代表氫原子時，優(yōu)選的堿包括水溶性的無機(jī)堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，其中更優(yōu)選使用大大過量的水溶性氫氧化鈉。在20至100℃下，該反應(yīng)可以在醇溶劑(優(yōu)選乙醇)中進(jìn)行30分鐘至6小時。
化合物(7)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定義，可以通過在酸催化劑存在下，加熱化合物(6)來制得。使用酸催化劑優(yōu)選有機(jī)酸，如0.1至多個當(dāng)量的對甲苯磺酸。在0至100℃下，該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(如苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯)中進(jìn)行30分鐘至6小時。
通過用硼氫化鈉還原化合物(7)可以制得通式(Ⅱ)所代表的化合物。所生成化合物的6位上的羥基通常是β構(gòu)型。此處使用的還原劑包括硼氫化鋰和硼氫化四丁銨。其中，優(yōu)選硼氫化鈉。所用還原劑的量優(yōu)選1至5當(dāng)量。在-10至50℃下，該反應(yīng)在醇溶劑(優(yōu)選甲醇)中進(jìn)行數(shù)分鐘至3小時。
通式(Ⅱ)化合物向通式(Ⅰ)化合物的轉(zhuǎn)化可以如下進(jìn)行。
開始時，在溶劑(如二噁烷、乙酸、乙醇、叔丁醇或水，優(yōu)選二噁烷)中，用氧化劑(如二氧化硒、DDQ或二氧化錳，優(yōu)選大過量的二氧化硒)通過氧化反應(yīng)，可以將羥基引入通式(Ⅱ)化合物的7位。通常，所生成化合物的7位上的羥基通常是β構(gòu)型。在20至60℃下，該反應(yīng)可以進(jìn)行1小時至數(shù)天。另外，當(dāng)通式(Ⅰ)中R3為氫原子時，反應(yīng)1至數(shù)天后得到的是通式(Ⅰ)中R3是羥基和R3是氫原子的化合物的混合物。
以與上述使用PF1092C為起始物料的反應(yīng)相同的方式，由此制得的化合物的6和7位上的羥基可以反應(yīng)得到通式(Ⅰ)化合物。合成路線B通過使化合物(4)脫酮縮醇化(deketalizing)且接著將區(qū)域選擇性的保護(hù)基引入烯酮可以制得化合物(8)，其中R3R5如上述的通式(Ⅰ)所定義。脫酮縮醇化反應(yīng)可以使用高氯酸鈉水溶液或無機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)進(jìn)行，優(yōu)選使用0.1至1.0當(dāng)量的高氯酸鈉水溶液。在-25至25℃下，該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中進(jìn)行1至5小時。烯酮的保護(hù)反應(yīng)通?？梢允褂贸Ｒ?guī)縮醛化反應(yīng)所用的試劑，且優(yōu)選1至5當(dāng)量的1,2-雙(三甲基甲硅烷氧基)乙烷。在該反應(yīng)中，優(yōu)選加入催化量的三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)酯。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如二氯甲烷、氯仿或甲苯，優(yōu)選二氯甲烷)中進(jìn)行3至7天。
化合物(9)，其中R1、R3和R5如上述的通式(Ⅰ)所定義，可以通過如下方法制備在堿存在下，使化合物(8)與烷基鹵反應(yīng)以使酮的α位烷基化；并隨后進(jìn)行還原反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng)。堿可用常用的烷基化反應(yīng)所用的堿，但優(yōu)選二異丙基氨基化鋰，且其量優(yōu)選1至2當(dāng)量。在-78至25℃下，烷基化反應(yīng)可在醚類溶劑(優(yōu)選THF或乙醚)中進(jìn)行2至6小時。還原反應(yīng)可以使用還原劑來進(jìn)行，所述還原劑例如硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化四丁銨，優(yōu)選使用1至5當(dāng)量的硼氫化鋰。在-10至50℃下，該反應(yīng)可在醇溶劑(優(yōu)選甲醇)中進(jìn)行6至14小時。在隨后的脫保護(hù)反應(yīng)中使用的酸催化劑包括有機(jī)酸，如對甲苯磺酸，其量優(yōu)選為0.1至1當(dāng)量。在0至50℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如丙酮、甲苯、二甲苯或甲苯，優(yōu)選丙酮)中進(jìn)行30分鐘至2小時。
化合物(10)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定義，且R6代表氫原子或低級烷基以及P1代表羥基的保護(hù)基，可以通過如下方法制備首先，將化合物(9)的羥基進(jìn)行保護(hù)。此處使用的保護(hù)基包括常規(guī)用于羥基的保護(hù)基，且優(yōu)選β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，該保護(hù)基的量優(yōu)選為5至10當(dāng)量。在0至50℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如DMF或二噁烷，優(yōu)選DMF)中進(jìn)行20至40小時。隨后，在堿存在下，和選擇性地在催化量的氯化鋅存在下，將保護(hù)起來的化合物與α-酮酯通過醛醇縮合反應(yīng)進(jìn)行縮合，得到化合物(10)。此處使用的堿包括常規(guī)醛醇縮合反應(yīng)所用的有機(jī)堿，且優(yōu)選二異丙基氨基化鋰，該堿的量優(yōu)選為1至3當(dāng)量。為了獲得高收率，優(yōu)選使用催化量的干燥氯化鋅。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如THF或乙醚)中進(jìn)行30分鐘至6小時。
在酸催化劑存在下，所生成的化合物(10)可以加熱得到通式(Ⅰ)化合物。此處所用的酸催化劑包括有機(jī)酸，如對甲苯磺酸，該酸的量優(yōu)選為0.1至數(shù)當(dāng)量。在0至100℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如苯、甲苯或二甲苯，優(yōu)選苯)中進(jìn)行30分鐘至6小時。而后，除去6位上的羥基的保護(hù)基，并以與上述使用PF1092C為起始物料的反應(yīng)相同的方式，可以使所述羥基反應(yīng)得到通式(Ⅰ)化合物。(h)通式(Ⅰ)化合物的全合成(之2)根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方式，正如在以下流程中所述，制定了PF1092C的全合成方法，使得通式(Ⅰ)所代表化合物的全合成方法得以實(shí)施。所述合成方法將按照流程的次序進(jìn)行描述。
流程2

在上述流程所表示的方法中，用(R)-(+)-5-羥基甲基-2(5H)-呋喃酮作為起始物料。
首先，用保護(hù)基(如三苯甲基)保護(hù)起始物料的6位上的羥基；接著，使化合物與銅試劑(如甲基銅鋰)反應(yīng)以將甲基引入4-位。而后，在雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰存在下，將甲基碘加入其中以將甲基引入羰基的α位(3位)。再通過已知方式除去保護(hù)基得到化合物(11)。隨后，將化合物(11)中的羥基氧化，例如用二甲基亞砜氧化得到醛；然后，使用如原甲酸C1-C3烷基酯將所得醛進(jìn)行縮醛保護(hù)得到化合物(12)。
接著，在堿存在下，使化合物(12)與甲基苯砜反應(yīng)得到苯磺?；衔?13)。所用堿優(yōu)選為1至2當(dāng)量的有機(jī)堿，如正丁基鋰。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如THF或乙醚)中進(jìn)行30分鐘至6小時。
通過使化合物(13)的羥基與保護(hù)基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)反應(yīng)，然后在堿的存在下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，可以制得化合物(14)，其中P代表羥基的保護(hù)基。此處使用的甲硅烷基化試劑包括叔丁基二甲基甲硅烷基氯和三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯，且優(yōu)選使用1.5至5當(dāng)量的三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯。優(yōu)選的堿包括有機(jī)堿，如三乙胺和2,6-二甲基吡啶以及咪唑，優(yōu)選3至10當(dāng)量的2,6-二甲基吡啶。在0至50℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如THF、乙醚或二氯甲烷，優(yōu)選THF)中進(jìn)行10至20小時。
然后，用路易斯酸使化合物(14)進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)得到具有兩個不對稱中心的環(huán)己烯酮(15)。所用路易斯酸優(yōu)選四氯化錫，且其量優(yōu)選為1至2當(dāng)量。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如丙酮、苯、甲苯或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷)中進(jìn)行1至5小時。
還原化合物(15)的雙鍵得到化合物(16)。優(yōu)選的還原劑包括鋁-汞齊，其量優(yōu)選為10至20當(dāng)量。在0至25℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如乙醚或THF，優(yōu)選乙醚)中進(jìn)行1至5小時。
將所生成的化合物(16)與3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，并在堿存在下進(jìn)行環(huán)縮合可以得到雙環(huán)化合物(17)，該化合物具有兩個空間定位為順式構(gòu)型的甲基。在邁克爾加成反應(yīng)中，用烷基鋰(如甲基鋰)作為試劑，并優(yōu)選以1至3當(dāng)量的量來使用。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在非質(zhì)子傳遞性溶劑(如乙醚、THF或二甲氧基乙烷，優(yōu)選二甲氧基乙烷)中進(jìn)行30分鐘至6小時。隨后的環(huán)縮合反應(yīng)可以在堿(例如金屬醇化物，如甲醇鈉，且優(yōu)選以1至3當(dāng)量的量使用)存在下，在0至100℃下進(jìn)行30分鐘至6小時。
然后，在堿存在下，和選擇性地在催化量的氯化鋅存在下，使化合物(17)與α-酮酯R4-COCO2R6通過醛醇縮合反應(yīng)進(jìn)行縮合，得到化合物(18)，其中R4如上述通式(Ⅰ)中所定義，R6代表氫原子或C1-C6烷基。此處使用的堿包括在常規(guī)醛醇縮合中使用的堿，且優(yōu)選使用1至3當(dāng)量的雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰。為了獲得高收率，氯化鋅優(yōu)選使用催化量的干燥氯化鋅。在-78至0℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如THF或乙醚)中進(jìn)行30分鐘至6小時。
在酸催化劑的存在下，在回流的情況下加熱化合物(18)可得到化合物(19)。在開環(huán)反應(yīng)中使用的酸催化劑包括有機(jī)酸，如樟腦磺酸，且優(yōu)選以0.1至數(shù)當(dāng)量來使用。在0至150℃下，該反應(yīng)可在溶劑(如1,4-二噁烷、苯或甲苯，優(yōu)選1,4-二噁烷)中進(jìn)行15至48小時。
在溶劑(如1,4-二噁烷、乙酸、乙醇、叔丁醇或水，優(yōu)選1,4-二噁烷)中，通過用氧化劑(如二氧化硒、DDQ或二氧化錳，優(yōu)選大過量的二氧化硒)氧化化合物(19)可以將羥基引入化合物(19)的7位。通常，在生成的化合物的7位上的羥基一般是β構(gòu)型的。在30至100℃下，該反應(yīng)可進(jìn)行1小時至數(shù)天。
以與上述使用PF1092C為起始物料的反應(yīng)相同的方式，可以使由此制得化合物的6和7位上的羥基進(jìn)行反應(yīng)得到通式(Ⅰ)化合物。(i)外消旋化合物的拆分本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可以上述不同的異構(gòu)體形式存在，且使用手性柱通過旋光拆分方法可以拆分外消旋衍生物。此處使用的手性柱包括聚合物固定相柱、蛋白質(zhì)固定相柱和纖維素固定相柱。此處使用的流動相優(yōu)選為磷酸鹽緩沖劑-乙腈(用于蛋白質(zhì)固定相)和己烷-異丙醇(用于纖維素固定相)。PF1092上述用于制備通式(Ⅰ)化合物的方法中的起始物料可以通過如下所述培養(yǎng)PF1092菌株來制備。1．PF1092菌株的真菌學(xué)性質(zhì)(1)培養(yǎng)特征在25℃培養(yǎng)7天后，在Czapek酵母提取物瓊脂培養(yǎng)基上形成30至40mm直徑的菌落。該菌落是白色的和繩索狀的，并分散地形成分生孢子。菌落的背面變?yōu)闇\棕色。在25℃培養(yǎng)7天后，其在麥芽提取物瓊脂培養(yǎng)基上生長良好，且菌落的直徑達(dá)到40至45mm。該菌落是白色的和繩索狀的，并輕微地形成分生孢子和產(chǎn)生淺棕色提取物。菌落的背面變?yōu)闇\泥黃色。在37℃下，菌株的生長和分生孢子的形成在所有介質(zhì)上的情況優(yōu)于在25℃下。(2)形態(tài)特征分生孢子梗從氣生菌絲體生出，幾乎垂直站立，表面粗糙，且大小為30-70×2.5-8.5μm。該青霉是單輪生的。在分生孢子梗上形成4至8個瓶梗(phialide)，每個瓶梗是針狀的并具有光滑至略微粗糙的表面，且大小為8-10×2.5-3.0μm。分生孢子是球形至近球形的，呈具有略微被擠壓過的邊緣的扁平狀，且具有光滑的表面，大小為2.0-2.5μm。
基于上述真菌學(xué)特征，該菌株被確定為青霉屬。
該菌株已保藏在工業(yè)技術(shù)院生命工學(xué)技術(shù)研究所，其根據(jù)布達(dá)佩斯條約的國際保藏號為FERM BP-5350。
正如在其它真菌所發(fā)現(xiàn)的，PF1092菌株的性質(zhì)易于改變，例如，不僅是PF1092菌株，而且所有突變型菌株(自發(fā)或誘導(dǎo)突變)，接合子和遺傳重組子，只要它們可以產(chǎn)生PF1092，都可以使用。2．產(chǎn)生PF1092的菌株的培養(yǎng)方法使用含有可被普通微生物利用的營養(yǎng)的培養(yǎng)基來培養(yǎng)產(chǎn)生PF1092的菌株。作為營養(yǎng)來源，可以使用通常用于培養(yǎng)真菌所用的已知物質(zhì)?？捎玫奶荚吹膶?shí)例包括葡萄糖、蔗糖、淀粉漿、糊精、淀粉、甘油、糖蜜、動物和植物油等?？捎玫牡吹膶?shí)例包括大豆粉、小麥胚芽、玉米漿、棉籽粉、肉羹、胨、酵母提取物、硫酸銨、硝酸鈉、尿素等。除了上述營養(yǎng)之外，遇必要時還可加入可釋放出鈉、鉀、鈣、鎂、鈷、氯、磷酸根和硫酸根等離子的無機(jī)鹽。此外，還可適當(dāng)加入可以幫助真菌生長和促進(jìn)PF1092產(chǎn)生的某些有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)。
優(yōu)選的是，所述的培養(yǎng)在需氧的條件下進(jìn)行，特別是使用大米培養(yǎng)基進(jìn)行靜態(tài)培養(yǎng)或浸沒培養(yǎng)。合適的培養(yǎng)溫度是15至40℃，但是在大多數(shù)情況下，在大約26至37℃下進(jìn)行培養(yǎng)。盡管產(chǎn)量隨著使用的培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件而不同，但是，在使用大米培養(yǎng)基進(jìn)行靜態(tài)培養(yǎng)的情況下，通常在10至20天后產(chǎn)生的PF1092蓄積達(dá)到最大值；或者在使用搖床或發(fā)酵罐培養(yǎng)的情況下，通常是2至10天后產(chǎn)生的PF1092蓄積達(dá)到最大值。當(dāng)達(dá)到PF1092的最大蓄積值培養(yǎng)完成，將所需物質(zhì)從培養(yǎng)液中分離和純化。
3．PF1092的純化方法利用PF1092的性質(zhì)，可以從培養(yǎng)混合物中通過通常的分離手段提取和提純本發(fā)明如此制得的PF1092，所述的分離手段例如溶劑萃取、離子交換樹脂法、吸附或分配色譜法；凝膠過濾法、滲析法、沉淀法等，上述方法可以單獨(dú)使用，也可以適當(dāng)結(jié)合。例如，在使用大米培養(yǎng)基培養(yǎng)后，可以用丙酮-水或乙酸乙酯萃取PF1092。為了進(jìn)一步純化PF1092，使用吸附劑進(jìn)行色譜層析，所用吸附劑例如硅膠(如和光純藥工業(yè)社制造的WakogelC-200)、氧化鋁等或Sephadex LH-20(Pharmacia制造)、Toyo PearlHW-40SF(株式會社東曹制造)等。
通過單獨(dú)施用或選擇性地結(jié)合上述技術(shù)，得到高純的PF1092A、PF1092B和PF1092C。所得PF1092A、PF1092B和PF1092C的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所述。1．PF1092A的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)(1)顏色和形狀無色針狀結(jié)晶(2)分子式C17H20O5(3)質(zhì)譜(FD-MS):m/z 304(M)+(4)比旋[α]D=-10.86°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光譜λmax:322(17,500)nm(∈)(在甲醇中)(6)紅外吸收光譜在KBr壓片上測得(見圖1)(7)1H NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖2)(PPm):5.97(1H),5.66(1H),5.28(1H),4.53(1H),2.83(1H),2.19(3H),2.18(1H),2.05(OH),1.97(1H),1.91(3H),1.15(3H),1.10(8H)(8)1C NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖3)(PPm):171.8,170.9,149.3,146.3,140.4,128.7,122.3,107.7,73.6,68.2,40.2,37.8,35.6,21.0,20.9,12.7,8.6(9)溶解性溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亞砜，并不溶于水和己烷(10)堿性、酸性或中性中性物質(zhì)(11)硅膠薄層色譜(TLC)的Rf值在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展開劑中為0.25基于上述理化性質(zhì)和X-射線晶體分析，確定PF1092A的化學(xué)結(jié)構(gòu)為通式(Ⅰ)化合物，其中R1是OH,R2是CH3COO-,R3和R5是H，以及R4是CH3。2．PF1092B的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)(1)顏色和形狀無色針狀結(jié)晶(2)分子式C17H20O5(3)質(zhì)譜(FD-MS):m/z 304(M)+(4)比旋[α]D24=-110.22°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光譜λmax:320(15,100)nm(∈)(在甲醇中)(6)紅外吸收光譜在KBr壓片上測得(見圖4)(7)1H NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖5)(PPm):5.95(1H),5.57(1H),5.46(1H),4.05(1H),2.84(1H),2.18(1H),2.15(3H),1.97(OH),1.91(3H),1.83(1H),1.23(3H),1.22(3H)(8)1C NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖6)(PPm):170.9(s),170.2(s),149.5(s),146.7(s),142.4(s),124.5(d),122.4(s),107.4(d),72.5(d),70.5(d),41.0(d),38.1(s),35.8(t),21.4(q),21.2(q),12.8(q),8.6(q)(9)溶解性溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亞砜，并不溶于水和己烷(10)堿性、酸性或中性中性物質(zhì)(11)硅膠薄層色譜(TLC)的Rf值在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展開劑中為0.42基于上述理化性質(zhì)和X-射線結(jié)晶分析，確定PF1092A的化學(xué)結(jié)構(gòu)為通式(Ⅰ)化合物，其中R1是CH3COO-,R2是OH,R3和R5是H，以及R4是CH3。3．PF1092A的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)(1)顏色和形狀無色針狀結(jié)晶(2)分子式C15H18O4(3)質(zhì)譜(FD-MS):m/z 262(M)+(4)比旋[α]D24=-96.36°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光譜λmax:324(14,900)nm(∈)(在甲醇中)(6)紅外吸收光譜在KBr壓片上測得(見圖7)(7)1H NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖8)(ppm):5.96(1H),5.64(1H),4.37(1H),3.93(1H),2.83(1H),2.22(OH),2.20(OH),2.17(1H),1.91(3H),1.24(3H),1.20(3H)(8)1C NMR譜在CDCl3溶液中測得(見圖9)(ppm):171.0(s),149.3(s),146.7(s),141.0(s),129.1(d),122.1(s),107.8(d),72.4(d),69.0(d),40.3(d),37.9(s),35.8(t),21.5(q),13.0(q),8.5(q)(9)溶解性溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亞砜，并不溶于水和己烷(10)堿性、酸性或中性中性物質(zhì)(11)硅膠薄層色譜(TLC)的Rf值在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展開劑中為0.20基于上述理化性質(zhì)和X-射線結(jié)晶分析，確定PF1092A的化學(xué)結(jié)構(gòu)為通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2是OH,R3和R5是H，以及R4是CH3。
實(shí)施例參考以下實(shí)施例將對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，盡管本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例A1(4aR,5R,6R,7S)-6-羥基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(15mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.3ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入二異丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和丙酰氯(11μl,0.13mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物17小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(8.2mg,45％)。
1H NMR(CDC13)δ1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.24(s,3H),1.25(d,J=7.0Hz,3H),1.86(dq,J=7.0,1.7Hz,1H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.44(q,J=7.5Hz,2H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),4.06(m,1H),5.49(m,1H),5.58(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z 318(M)+.實(shí)施例A2(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(9.9mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和丙酰氯(8μl,0.09mmol)，并在冰冷卻的條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物22小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(4.9mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.1Hz,3H),1.18(d,J=0.6Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,1.6Hz,1H),2.21(br d,J=16.4Hz,1H),2.43,2.43(each q,J=7.6Hz,2H),2.85(d,J=16.4Hz,1H),4.56(m,1H),5.31(ddd,J=5.1,1.6,1.6Hz,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z318(M)+.實(shí)施例A3(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮(1)將PF1092C(19mg,0.07mmol)溶于無水DMF(0.4ml)。將咪唑(50mg,0.73mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(65mg,0.43mmol)加入溶液，并在25℃下攪拌混合物7小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)純化制得相應(yīng)的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(23mg,85％)。
(2)將在以上步驟(1)中制得的化合物(21mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.45ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(34mg,0.27mmol)和2-呋喃甲酰氯(24μl,0.24mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物22小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)純化制得相應(yīng)的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-(2-呋喃甲?；?衍生物(23mg,89％)。
(3)將在以上步驟(2)中制得的化合物(18mg,0.04mmol)溶于無水THF(0.5ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入1.0M氟化四丁銨-THF溶液(47μl,0.47mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(5.9mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(s,3H),1.94(d,J=1.6Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.25(br d,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),4.63(m,1H),5.52(ddd,J=5.0,1.7,1.7Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),6.53(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),7.20(br d,J=3.6Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(EI)m/z356(M)+.實(shí)施例A4(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(16mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.35ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(38mg,0.31mmol)和丙酰氯(24μl,0.28mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物18小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)純化制得標(biāo)題化合物(20mg,85％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.14(t,J=7.6Hz,3H),1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=0.9Hz,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.06(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.24(br d,J=16.2Hz,1H),2.30,2.31(均為q,J=7.6Hz,2H),2.39(q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.58(br s,1H),5.64(m,1H),5.99(s,H)；MS(SIMS)m/z375(M+H)+.實(shí)施例A5
將PF1092C(30mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(0.6ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入二異丙基乙胺(100μl,0.57mmol)和丙酸酐(294μl,2.29mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物15小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得實(shí)施例A1化合物(19mg,52％)、實(shí)施例A2化合物(6.0mg,16％)和實(shí)施例A4化合物(3.9mg,9％)。實(shí)施例A6a(4aR,5R,6R,7S)-6-羥基-7-(正丙基)氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(18mg,0.07mmol)溶于無水THF(0.4ml)。向溶液中加入異氰酸正丙酯(325μl,3.47mmol)，并在100℃下攪拌混合物4小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)純化制得標(biāo)題化合物(9.1mg,38％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.24(s,3H),1.25(d,J=7.3Hz,3H),1.56(seq,J=7.3Hz,2H),1.86(dq,J=7.3,1.8Hz,1H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.21(br d,J=16.0Hz,1H),2.86(d,J=16.0Hz,1H),3.19(m,2H),4.09(m,1H),4.86(m,1H),5.40(m,1H),5.62(s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z347(M)+.實(shí)施例A6b(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-(正丙基)氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮在實(shí)施例A6a中，與實(shí)施例A6a所述化合物一起，還制得了標(biāo)題化合物(2.0mg,8％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.22(s,3H),1.55(m,2H),1.93(d,J=1.5Hz,3H),1.97(br q,J=7.2Hz,1H),2.19(br d,J=16.9Hz,1H),2.85(d,J=16.9Hz,1H),3.18(m,2H),4.54(m,1H),4.79(m,1H),5.12(m,1H),5.66(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(EI)m/z347(M)+.實(shí)施例A6c(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二[(正丙基)氨基甲酰氧基]-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮在實(shí)施例A6a中，與實(shí)施例A6a所述化合物和實(shí)施例A6b所述化合物一起，還制得了標(biāo)題化合物(4.3mg,14％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.93(t,J=7.7Hz,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.17(s,3H),1.53(m,4H),1.93(d,J=1.3Hz,3H),2.02(br q,J=6.4Hz,1H),2.23(br d,J=16.2Hz,1H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),3.15(m,4H),5.31(m,1H),5.51(m,1H),5.66(brs,1H),5.98(s,1H),6.20(m,2H)；MS(SIMS)m/z455(M+Na)+.
(4aR,5R,6R,7S)-7-芐氧基-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(9.7mg,0.04mmol)溶于甲苯(0.2ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入60％氫化鈉(31mg,0.78mmol)和芐基溴(132μl,1.11mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物2天。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇=50∶1)純化制得標(biāo)題化合物(5.1mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(s,3H),1.70(br q,J=7.2Hz,1H),1.77(d,J=7.2Hz,3H),1.92(d,J=1.8Hz,3H),2.15(br d,J=16.3Hz,1H),2.85(d,J=16.3Hz,1H),4.06(m,1H),4.15(m,1H),4.67(d,J=11.8Hz,1H),4.73(d,J=11.8Hz,1H),5.70(s,1H),5.97(s,1H),7.30-7.40(m,5H)；MS(FD)m/z352(M)+.實(shí)施例A8(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-甲氧基甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮(1)將PF1092C(50mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(0.19ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入二異丙基乙胺(40μl,0.23mmol)和甲氧基甲基氯(17μl,0.22mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物15小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(氯仿∶甲醇=50∶1)純化制得相應(yīng)的7-O-甲氧基甲基衍生物(24mg,42％)。
(2)將在以上步驟(1)中制得的化合物(20mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(0.4ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(12mg,0.12mmol)和苯甲酰氯(9μl,0.09mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物22小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)純化制得標(biāo)題化合物(13mg,49％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(brs,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.3Hz,1H),2.90(d,J=16.3Hz,1H),3.36(s,3H),4.54(d,J=7.0Hz,1H),4.57(m,1H),4.81(d,J=7.0Hz,1H),5.71(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.76(br s,1H),6.07(s,1H),7.45(m,2H),7.57(m,1H),8.02(m,2H)；MS(EI)m/z410(M)+.實(shí)施例A9(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-(2-四氫吡喃基氧基)-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(8.9mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)。向溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(21mg,0.11mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(15μl,0.16mmol),并在25℃下攪拌該混合物30分鐘。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(氯仿∶甲醇=40∶1)純化制得標(biāo)題化合物(異構(gòu)體混合物，4.2mg,36％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=0.5Hz,3H),1.29(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.73(m,6H),1.91(dq,J=7.1,3.1Hz,1H),1.94(d,J=2.1Hz,3H),2.22(br d,J=16.4Hz,1H),2.84(d,J=16.4Hz,1H),3.67(t,J=6.2Hz,2H),4.15(dd,J=6.9,3.1Hz,1H),4.59(dd,J=6.9,3.8Hz,1H),4.92(t,J=4.7Hz,1H),5.75(d,J=3.8Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z346(M)+.
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=0.8Hz,3H),1.29(d,J=7.2Hz,3H),1.46-1.73(m,6H),1.84(dq,J=7.2,2.3Hz,1H),1.94(d,J=2.1Hz,3H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),4.18(dd,J=6.0,2.3Hz,1H),4.80(dd,J=6.0,3.3Hz,1H),4.97(t,J=4.7Hz,1H),5.67(d,J=3.3Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z346(M)+.實(shí)施例A10(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮(1)將PF1092C(200mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(4.0ml)。在-15℃下，向溶液中加入二異丙基乙胺(237μl,1.36mmol)和甲磺酰氯(88μl,1.14mmol)；并在該溫度下，攪拌混合物30分鐘。然后，加入甲醇(153μl,3.78mmol)；將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物45分鐘。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物在硅膠上柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得相應(yīng)的7α-甲氧基衍生物(110mg,52％)。
(2)將在以上步驟(1)中制得的化合物(11mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.25ml)。在冰冷卻的條件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(25mg,0.21mmol)和丙酰氯(16μl,0.16mmol)；并在冰冷卻條件下，攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至25℃，接著再另攪拌該混合物3小時。將水加入反應(yīng)混合物，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)純化制得標(biāo)題化合物(5.7mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.1Hz,3H),1.14(s,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.25(br d,J=16.4Hz,1H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),2.86(d,J=16.4Hz,1H),3.52(s,3H),3.61(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),5.11(ddd,J=2.8,1.4,1.4Hz,1H),5.84(br d,J=4.7Hz,1H),6.00(s,1H)；MS(FAB)m/z333(M+H)+.實(shí)施例A11a(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氨基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將PF1092C(102mg,0.39mmol)溶于無水乙腈(4.0ml)。將2-乙酰氧基異丁酰溴(0.51ml,3.49mmol)加入溶液；并在25℃下，攪拌混合物30分鐘。將水加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)純化制得相應(yīng)的2′-甲基噁唑啉衍生物(54mg,49％)。
將如上制得的化合物(54mg,0.19mmol)溶于吡啶(1.9ml)；向溶液中加入水(0.48ml)和對甲苯磺酸一水合物(31mg,0.17mmol)；并在100℃下，攪拌該混合物1.5小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)純化制得標(biāo)題化合物(6.4mg,11％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(s,3H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.07(s,3H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),4.45(m,1H),4.64(m,1H),5.51(br d,J=9.5Hz,1H),5.69(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(FAB)m/z302(M-H)+.實(shí)施例A11b(4aR,5R,6R,7R)-6-乙酰氨基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮在實(shí)施例A11a中，與實(shí)施例A11a所述化合物一起，還制得了標(biāo)題化合物(2.0mg,8％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(s,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.03(s,3H),2.28(dq,J=7.2,4.0Hz,1H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.86(d,J=16.5Hz,1H),4.14-4.20(m,2H),5.49(m,1H),5.88(brd,J=4.7Hz,1H),6.02(s,1H)；MS(FAB)m/z302(M-H)+.實(shí)施例A12(4aR,5R,6R,7S)-6-氯乙酰氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(19mg,0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.0mg,0.07mmol)和氯乙酰氯(14μl,0.18mmol)攪拌19小時，以及用制備TLC(氯仿∶甲醇=40∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A2同樣的方式制得標(biāo)題化合物(10mg,40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(d,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.93(d,J=1.4Hz,3H),2.05(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.22(br d,J=16.2Hz,1H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),4.15(s,2H),4.59(m,1H),5.38(m,1H),5.67(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z338(M)+.實(shí)施例A13(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-苯乙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(19mg,0.07mmol)、二異丙基乙胺(32μl,0.18mmol)和苯乙酰氯(24μl,0.18mm0l)攪拌16小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A5同樣的方式制得標(biāo)題化合物(9.4mg,34％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(d,J=0.8Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),1.90(d,J=1.9Hz,3H),1.95(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.16(br d,J=16.3Hz,H),2.79(d,J=16.3Hz,1H),3.70(s,1H),3.71(s,1H),4.49(m,1H),5.28(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.62(br s,1H),5.96(s,1H),7.28(m,5H)；MS(SIMS)m/z381(M+H)+.實(shí)施例A14(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將在實(shí)施例A1中制備的化合物(60mg,0.19mmol)、4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)和2-呋喃甲酰氯(74μl,0.75mmol)攪拌30分鐘，以及在硅膠上用柱層析(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A3同樣的方式制得標(biāo)題化合物(70mg,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.32(s,3H),1.95(d,J=1.5Hz,3H),2.16(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(q,J=7.5Hz,2H),2.28(br d,J=16.7Hz,1H),2.91(d,J=16.7Hz,1H),5.59(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.62(br s,1H),5.73(m,1H),6.03(s,1H),6.53(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),7.17(br d,J=3.5,0.8Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(FAB)m/z413(M+H)+.實(shí)施例A15(4aR,5R,6R,7S)-7-環(huán)丙基羰氧基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將在實(shí)施例A2中制備的化合物(60mg,0.19mmol)、無水吡啶(153μl,1.87mmo1)和環(huán)丙酰氯(68μl,0.75mmol)攪拌30分鐘，以及在硅膠上用柱層析(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A3同樣的方式制得標(biāo)題化合物(70mg,96％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(m,2H),1.02(m,2H),1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.20(s,3H),1.55(m,1H),1.93(d,J=1.5Hz,3H),2.05(dq,J=7.1,2.1Hz,1H),2.23(br d,J=16.2Hz,1H),2.40(q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.43(m,1H),5.59(m,1H),5.60(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(TSI)m/z387(M+H)+.實(shí)施例A16(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-(2-甲基丙?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(9.3mg,0.04mmol)、二異丙基乙胺(61μl,0.35mmol)和異丁酰氯(37μl,0.35mmol)攪拌19小時，以及用制備TLC(氯仿∶甲醇=100∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A5同樣的方式制得標(biāo)題化合物(3.8mg,32％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.23,1.23(each d,J=6.9Hz,6H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.02(dq,J=7.2,2.1Hz,1H),2.22(br d,J=16.0Hz,1H),2.66(sep,J=6.9Hz,1H),2.86(d,J=16.0Hz,1H),4.57(m,1H),5.30(m,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z332(M)+.實(shí)施例A17(4aR,5R,6R,7S)-6-環(huán)丙基羰氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(37mg,0.10mmol)、4-二甲氨基吡啶(59mg,0.49mmol)和環(huán)丙烷甲酰氯(68μl,0.75mmol)攪拌10小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(1)和(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-環(huán)丙羰基衍生物(40mg,93％)。
此外，除了在25℃下，將如上制得的化合物(40mg,0.09mmol)和1.0M氟化四丁銨的THF溶液(100μl,0.10mol)攪拌2小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(15mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(m,2H),1.05(m,2H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20(s,3H),1.65(m,1H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.21(br d,J=16.0Hz,1H),2.81(d,J=16.0Hz,1H),4.55(m,1H),5.30(ddd,J=5.0,1.8,1.8Hz,1H),5.69(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z330(M)+.實(shí)施例A18(4aR,5R,6R,7S)-7-環(huán)己基羰氧基-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(8.9mg,0.03mmol)、二異丙基乙胺(15μl,0.09mmol)和環(huán)己烷甲酰氯(10μl,0.07mmol)攪拌5小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=8∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A1同樣的方式制得標(biāo)題化合物(5.2mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br s,3H),1.25(d,J=7.3Hz,3H),1.28-2.00(m,10H),1.86(dq,J=7.3,1.8Hz,1H),1.93(d,J=1.6Hz,3H),2.21(br d,J=16.4Hz,1H),2.41(m,1H),2.87(d,J=16.4Hz,1H),4.05(m,1H),5.48(m,1H),5.56(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.實(shí)施例A19(4aR,5R,6R,7S)-6-環(huán)己基羰氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(9.0mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.4mg,0.04mmol)和環(huán)己烷甲酰氯(11μl,0.08mmol)攪拌6小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=8∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A2同樣的方式制得標(biāo)題化合物(6.2mg,48％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,J=7.1Hz,3H),1.19(brs,3H),1.22-1.96(m,10H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,1.9Hz,1H),2.21(br d,J=16.3Hz,1H),2.39(m,1H),2.85(d,J=16.3Hz,1H),4.55(m,1H),5.30(ddd,J=5.2,1.9,1.9Hz,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.實(shí)施例A20(4aR,5R,6R,7S)-6-肉桂酰氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(30mg,0.08mmol)、4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)和肉桂酰氯(120mg,0.72mmol)攪拌2天，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(1)和(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-肉桂?；苌?22mg,54％)。
此外，除了在25℃下，將如上制得的化合物(22mg,0.04mmol)和1.0M氟化四丁銨的THF溶液(47μl,0.05mol)攪拌2.5小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(8.6mg,52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.26(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.07(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.24(br d,J=16.5Hz,1H),2.88(d,J=16.5Hz,1H),4.62(m,1H),5.47(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),7.40(m,3H),7.53(m,2H),7.74(d,J=16.0Hz,1H)；MS(TSPI)m/z393(M+H)+.實(shí)施例A21(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(24mg,0.09mmol)、二異丙基乙胺(64μl,0.37mmol)和苯甲酸酐(202mg,0.89mmol)攪拌20小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A5同樣的方式制得標(biāo)題化合物(25mg,74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.14(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.2Hz,1H),2.90(d,J=16.2Hz,1H),4.66(m,1H),5.61(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.75(br s,1H),6.05(s,1H),7.46(m,2H),7.59(m,1H),8.03(m,2H)；MS(SIMS)m/z367(M+H)+.實(shí)施例A22(4aR,5R,6R,7S)-6-羥基-7-(4-硝基苯甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(10mg,0.04mmol)、二異丙基乙胺(10μl,0.06mmol)和4-硝基苯甲酰氯(9.1mg,0.05mmol)攪拌22小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A1同樣的方式制得標(biāo)題化合物(3.8mg,24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(br s,3H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),1.95(d,J=1.8Hz,3H),1.95(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.26(br d,J=16.4Hz,1H),2.91(d,J=16.4Hz,1H),4.24(m,1H),5.71(br s,1H),5.78(m,1H),6.02(s,1H),8.30(m,4H)；MS(EI)m/z411(M)+.實(shí)施例A23(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-(4-硝基苯甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(9.7mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和4-硝基苯甲酰氯(8.4mg,0.05mmol)攪拌22小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A2同樣的方式制得標(biāo)題化合物(2.1mg,22％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(br s,3H),1.70(d,J=7.2Hz,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.17(dq,J=7.2,1.9Hz,1H),2.28(br d,J=16.4Hz,1H),2.91(d,J=16.4Hz,1H),4.71(m,1H),5.63(ddd,J=5.1,1.9,1.9Hz,1H),5.74(br s,1H),6.05(s,1H),8.18(m,2H),8.31(m,2H)；MS(EI)m/z411(M)+.實(shí)施例A24(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二[(2-呋喃羰基)氧基]-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(14mg,0.05mmol)、4-二甲氨基吡啶(35mg,0.28mmol)和2-呋喃甲酰氯(24μl,0.24mmol)攪拌4小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A4同樣的方式制得標(biāo)題化合物(20mg,83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.35(s,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.21(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.30(br d,J=16.2Hz,1H),2.93(d,J=16.2Hz,1H),5.69(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.73(m,1H),5.91(m,1H),6.04(s,1H),6.42(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.53(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.93(br d,J=3.5Hz,1H),7.18(br d,J=3.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.60(m,1H)；MS(ESI)m/z468(M+NH4)+,473(M+Na)+.實(shí)施例A25(4aR,5R,6R,7S)-7-羥基-6-(4-甲基-5-噻唑基羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(40mg,0.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(130mg,1.07mmol)和(4-甲基-5-噻唑)甲酰氯鹽酸鹽(99mg,0.50mmol)攪拌8小時，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(1)和(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-(4-甲基-5-噻唑基)羰基衍生物(45mg,85％)。
之后，除了在25℃下，將如上制得的化合物(36mg,0.07mmol)和1.0M氟化四丁銨的THF溶液(78μl,0.08mmol)在冰冷卻條件下攪拌30分鐘，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(10mg,37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.94(d,J=1.9Hz,3H),2.10(dq,J=7.2,1.9Hz,1H),2.24(br d,J=16.3Hz,1H),2.80(s,3H),2.88(d,J=16.3Hz,1H),4.64(m,1H),5.50(ddd,J=5.1,1.9,1.9Hz,1H),5.71(br s,1H),6.02(s,1H),8.78(s,1H)；MS(ESI)m/z388(M+H)+.實(shí)施例A26(4aR,5R,6R,7S)-6-(1-苯并噻吩-2-基羰基)氧基-7-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(42mg,0.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(69mg,0.57mmol)和1-苯并噻吩-2-甲酰氯(102mg,0.52mmol)攪拌22小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(1)和(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的6-O-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(56mg,95％)。
之后，除了在25℃下，將如上制得的化合物(56mg,0.11mmol)和氟化氫-吡啶復(fù)合體(0.13ml)攪拌3小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=3∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(36mg,82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.33(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.11(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.23(br d,J=16.3Hz,1H),2.89(d,J=16.3Hz,1H),4.65(m,1H),5.56(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),7.44(m,2H),7.86(m,2H),8.07(s,1H)；MS(TSI)m/z423(M+H)+.實(shí)施例A27(4aR,5R,6R,7S)-6-羥基-7-甲基氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在35℃下，將PF1092C(17mg,0.06mmol)和異氰酸甲酯(19μl,0.32mmol)攪拌9小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A6a同樣的方式制得標(biāo)題化合物(3.1mg,15％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br s,3H),1.25(d,J=7.1Hz,3H),1.86(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.85(d,J=4.9Hz,3H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),4.09(m,1H),4.79(m,1H),5.41(m,1H),5.61(br s,1H),5.97(s,3H)；MS(FD)m/z319(M)+.實(shí)施例A28(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二(苯基氨基甲酰氧基)-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(63mg,0.24mmol)、4-二甲氨基吡啶(3.5mg,0.03mmol)和異氰酸苯酯(260μl,2.39mmol)攪拌2小時，以及在硅膠上用柱層析(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A6a同樣的方式制得標(biāo)題化合物(40mg,33％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.21(s,3H),1.94(br s,3H),2.10(dq,J=7.0,1.7Hz,1H),2.25(br d,J=16.2Hz,1H),2.89(d,J=16.2Hz 1H),5.46(ddd,J=4.7,1.7,1.7Hz,1H),5.67(m,1H),5.72(br s,1H),6.00(s,1H),6.70(br s,1H),6.86(br s,1H),7.07(m,2H),7.28(m,8H),7.41(m,2H)；MS(FD)m/z500(M)+.實(shí)施例A29(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(1.0g,3.83mmol)、60％氫化鈉(264mg,6.61mmol)和碘甲烷(4.1ml,65.9mmol)在DMF中攪拌1.5小時，以及在硅膠上用柱層析(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A7同樣的方式制得標(biāo)題化合物(268mg,24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s,3H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.91(d,J=1.9Hz,3H),1.75(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.14(br d,J=16.3Hz,1H),2.83(d,J=16.3Hz,1H),3.51(s,3H),3.58(m,1H),3.59(s,3H),3.98(m,1H),5.78(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(TSI)m/z291(M+H)+.實(shí)施例A30(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在-15℃下，將PF1092C(19mg,0.07mmol)、60％氫化鈉(4.5mg,0.11mmol)和甲基碘(36μl,0.57mmol)攪拌1小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A29的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-甲基衍生物(9.0mg,47％)。
此外，除了在25℃下，將如上制得的化合物(9.0mg,0.03mmol)/4-二甲氨基吡啶(21mg,0.17mmol)和乙酰氯(10μl,0.14mmol)攪拌3小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A8的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(8.0mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),1.95(dq,J=7.2,1.7Hz,1H),2.12(s,3H),2.20(br d,J=16.4Hz,1H),2.85(d,J=16.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.99(m,1H),5.49(ddd,J=4.6,1.7,1.7Hz,1H),5.71(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z319(M+H)+.實(shí)施例A31(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-甲基衍生物(14mg,0.05mmol)、4-二甲氨基吡啶(32mg,0.26mmol)和2-呋喃甲酰氯(23μl,0.23mmol)攪拌14小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A30同樣的方式制得標(biāo)題化合物(17mg,91％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=0.8Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.05(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.24(br d,J=16.2Hz,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),3.44(s,3H),4.07(m,1H),5.70(ddd,J=4.7,1.7,1.7Hz,1H),5.75(br s,1H),6.03(s,1H),6.50(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.15(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(FAB)m/z371(M+H)+.實(shí)施例A32(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-甲基衍生物(7.5mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)和2-噻吩甲酰氯(13μl,0.12mmol)攪拌15小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A30同樣的方式制得標(biāo)題化合物(7.7mg,73％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(s,3H),1.94(d,J=1.8Hz,3H),2.06(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.25(br d,J=16.2Hz,1H),2.89(d,J=16.2Hz,1H),3.44(s,3H),4.08(ddd,J=4.7,1.8,1.8Hz,1H),5.70(m,1H),5.76(br s,1H),6.05(s,1H),7.11(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),7.57(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.80(dd,J=3.7,1.1Hz,1H)；MS(FAB)m/z387(M+H)+.實(shí)施例A33(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氧基-7-(正丙基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在0℃下，將PF1092C(200mg,0.76mmol)、60％氫化鈉(80mg,2.0mmol)和正丙基碘(1.0ml,10.3mmol)攪拌10分鐘，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A30的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-(正丙基)衍生物(87mg,37％)。
此外，除了在25℃下，將如上制得的化合物(33mg,0.11mmol)、無水吡啶(44μl,0.54mmol)和乙酰氯(35μl,0.49mmol)攪拌8.5小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A29的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(30mg,79％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=0.8Hz,3H),1.55(seq,J=6.9Hz,2H),1.91(d,J=1.4Hz,3H),1.94(dq,J=7.2,1.7Hz,1H),2.10(s,3H),2.18(br d,J=17.1Hz,1H),2.84(d,J=17.1Hz,1H),3.38(q,J=6.9Hz,1H),3.58(q,J=6.9Hz,1H),4.06(m,1H),5.47(ddd,J=4.8,1.7,1.7Hz,1H),5.70(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(TSI)m/z347(M+H)+.實(shí)施例A34(4aR,5R,6R,7S)-6-乙氧羰氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-甲基衍生物(9.7mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol)和乙氧甲酰氯(15μl,0.16mmol)攪拌19小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A30同樣的方式制得標(biāo)題化合物(5.0mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.86(d,J=1.9Hz,3H),1.94(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),3.46(s,3H),4.00(m,1H),4.21,4.22(each q,J=7.1Hz,2H),5.26(ddd,J=4.6,1.7,1.7Hz,1H),5.73(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(EI)m/z348(M)+.實(shí)施例A35(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-苯氧基羰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7-O-甲基衍生物(7.8mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(37mg,0.31mmol)和苯氧基甲酰氯(32μl,0.26mmol)攪拌18小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A30同樣的方式制得標(biāo)題化合物(6.7mg,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),3.51(s,3H),4.05(m,1H),5.34(ddd,J=4.6,1.8,1.8Hz,1H),5.75(br s,1H),6.00(s,1H),7.17-7.41(m,3H),7.38(m,2H)；MS(EI)m/z396(M)+.實(shí)施例A36(4aR,5R,6R,7S)-6-甲氧基甲氧基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(202mg,0.77mmol)、二異丙基乙胺(160μl,0.92mmol)和甲氧基甲基氯(64μl,0.84mmol)攪拌23小時，以及在硅膠上用柱層析(甲苯∶乙酸乙酯=6∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A8(1)的步驟；從而，制得相應(yīng)的6-O-甲氧基甲基衍生物(35mg,18％)。
此外，除了在25℃下，將如上制得的化合物(18mg,0.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(19mg,0.15mmol)和丙酰氯(11μl,0.14mmol)攪拌4小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A8(2)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(16mg,77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.22(s,3H),1.91(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),2.20(brd,J=16.3Hz,1H),2.41,2.42(均為q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),3.42(s,3H),3.96(m,1H),4.66(d,J=6.8Hz,1H),4.70(d,J=6.8Hz,1H),5.51(m,1H),5.60(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(FD)m/z362(M)+.實(shí)施例A37(4aR,5R,6R,7S)-7-苯甲酰氧基-6-甲氧基甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的6-O-甲氧基甲基衍生物(8.6mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol)和苯甲酰氯(17μl,0.15mmol)攪拌18小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A36同樣的方式制得標(biāo)題化合物(4.8mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=7.1Hz,3H),1.27(s,3H),1.94(d,J=1.4Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.5Hz,1H),2.25(brd,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),3.32(s,3H),4.10(m,1H),4.68(d,J=6.8Hz,1H),4.73(d,J=6.8Hz,1H),5.74(br s,1H),5.75(m,1H),6.02(s,1H),7.46(m,2H),7.60(m,1H),8.10(m,2H)；MS(SIMS)m/z411(M+H)+.實(shí)施例A38(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C(116mg,0.44mmol)、二異丙基乙胺(115μl,0.66mmol)和(2-甲氧基乙氧基)甲基氯(76μl,0.67mmol)攪拌23小時，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A8(1)和(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7-O-(2-甲氧基乙氧基)甲基衍生物(74mg,48％)。
之后，除了在25℃下，將如上制得的化合物(44mg,0.13mmol)、4-二甲氨基吡啶(53mg,0.44mmol)和苯甲酰氯(36μl,0.31mmol)攪拌24小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A8(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(22mg,38％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.27(s,3H),1.94(d,J=1.6Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.0Hz,1H),2.89(d,J=16.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.55(m,2H),3.64(m,1H),3.77(m,1H),4.62(m,1H),4.65(d,J=7.2Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.69(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.77(brs,1H),6.06(s,1H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),8.01(m,2H)；MS(FD)m/z454(M)+.實(shí)施例A39(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7α-O-甲氧基衍生物(10mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(24mg,0.19mmol)和2-呋喃甲酰氯(16μl,0.16mmol)攪拌6小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A10同樣的方式制得標(biāo)題化合物(7.9mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.95(d,J=2.0Hz,3H),2.20(dq,J=7.2,2.7Hz,1H),2.28(br d,J=16.3Hz,1H),2.90(d,J=16.3Hz,1H),3.57(s,3H),3.75(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),5.32(ddd,J=2.7,1.4,1.4Hz,1H),5.87(br d,J=4.8Hz,1H),6.03(s,1H),6.52(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.14(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z371(M+H)+.實(shí)施例A40(4aR,5R,6R,7R)-7-乙氧基-6-(2-呋喃羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在-15℃下，將PF1092C(26mg,0.10mmol)、二異丙基乙胺(31μl,0.18mmol)和甲磺酰氯(10μl,0.13mmol)攪拌30分鐘，加入乙醇(29μl,0.49mmol)，將溫度升至25℃，并再攪拌混合物45分鐘，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A10(1)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7α-乙氧基衍生物(12mg,41％)。
之后，除了在25℃下，將如上制得的化合物(10mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(30mg,0.25mmol)和2-呋喃甲酰氯(20μl,0.20mmol)攪拌4小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A10(2)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(10mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H),1.25(s,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.23(dq,J=2.6,7.1Hz,1H),2.30(br d,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),3.69(dq,J=9.5,7.0Hz,1H),3.84(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),3.92(dq,J=9.5,7.0Hz,1H),5.30(m,1H),5.85(br d,J=4.9Hz,1H),6.02(s,1H),6.52(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),7.13(br d,J=3.6Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(ESI)m/z385(M+H)+.實(shí)施例A41(4aR,5R,6R,7R)-7-乙氧基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7α-乙氧基衍生物(12mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(35mg,0.28mmol)和2-噻吩甲酰氯(26μl,0.24mmol)攪拌2小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A40同樣的方式制得標(biāo)題化合物(14mg,86％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),1.28(s,3H),1.95(d,J=1.9Hz,3H),2.23(dq,J=7.0,2.7Hz,1H),2.31(br d,J=16.2Hz,1H),2.90(d,J=16.2Hz,1H),3.70(dq,J=9.4,7.0Hz,1H),3.88(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),3.94(dq,J=9.4,7.0Hz,1H),5.28(ddd,J=2.7,1.3,1.3Hz,1H),5.86(br d,J=4.7Hz,1H),6.03(s,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),7.58(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.79(dd,J=3.8,1.3Hz,1H)；MS(ESI)m/z401(M+H)+.實(shí)施例A42(4aR,5R,6R,7R)-6,7-二甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在-30℃下，將PF1092C的7α-甲氧基衍生物(35mg,0.13mmol)、60％氫化鈉(14mg,0.34mmol)和甲基碘(159μl,2.55mmol)攪拌2小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A29同樣的方式制得標(biāo)題化合物(3.9mg,11％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s,3H),1.19(d,J=7.1Hz,3H),1.92(d,J=1.9Hz,3H),1.92(dq,J=7.1,3.0Hz,1H),2.20(br d,J=16.4Hz,1H),2.84(d,J=16.4Hz,1H),3.31(ddd,J=3.0,1.5,1.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.46(s,3H),3.75(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),5.90(br d,J=5.0Hz,1H),5.99(s,1H)；MS(FAB)m/z291(M+H)+.實(shí)施例A43(4aR,5R,6R,7R)-7-甲氧基-6-甲磺酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的7α-甲氧基衍生物(21mg,0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(15mg,0.12mmol)、甲磺酰氯(25μl,0.32mmol)和三乙胺(48μl,0.34mmol)攪拌2天，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A10同樣的方式制得標(biāo)題化合物(22mg,82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.15(dq,J=7.1,2.6Hz,1H),2.24(br d,J=16.3Hz,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),3.07(s,3H),3.50(s,3H),3.98(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),4.86(m,1H),5.86(br d,J=4.8Hz,1H),6.00(s,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+實(shí)施例A44(4aR,5R,6R,7R)-7-乙酰氧基-6-(2-呋喃羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在-15℃下，將PF1092C(21mg,0.08mmol)、二異丙基乙胺(17μl,0.10mmol)和甲磺酰氯(8μl,0.10mmol)攪拌10分鐘，接著加入乙酸鉀(16mg,0.16mmol)和含有18-冠醚-6(1.1mg，催化量)的無水乙腈溶液(52μl)，再在25℃下，攪拌混合物5小時，以及用制備TLC(二氯乙烷∶甲醇=30∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A10(1)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7α-乙酰氧基衍生物(11mg,44％)。
除了在25℃下，將上述化合物(11mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(21mg,0.17mmol)和2-呋喃甲酰氯(14μl,0.14mmol)攪拌4小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A10(2)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(9.7mg,67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.25(s,3H),1.96(d,J=1.8Hz,3H),2.09(s,3H),2.21(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.92(d,J=16.3Hz,1H),5.27(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),5.31(m,1H),5.88(br d,J=4.8Hz,1H),6.03(s,1H),6.52(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),7.15(br d,J=3.5Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(FAB)m/z399(M+H)+.實(shí)施例A45(4aR,5R,6R,7R)-7-羥基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在-15℃下，將PF1092C(50mg,0.19mmol)、二異丙基乙胺(43μl,0.25mmol)和甲磺酰氯(18μl,0.23mmol)攪拌10分鐘，接著加入硅膠(250mg)，再在25℃下，攪拌混合物1小時，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A10的步驟；從而，制得相應(yīng)的7α-羥基衍生物(18mg,36％)。
除了在25℃下，將上述化合物(18mg,0.07mol)、咪唑(12mg,0.08mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12mg,0.08mmol)攪拌1小時，以及用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(1)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7α-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基衍生物(23mg,88％)。
繼而，除了在25℃下，將如上制得的化合物(23mg,0.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(34mg,0.28mmol)和2-噻吩甲酰氯(29μl,0.27mmol)攪拌18小時，以及在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(2)的步驟；從而，制得相應(yīng)的7α-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3β-(2-噻吩基)氧基衍生物(19mg,64％)。
之后，除了在冰冷卻條件下，將如上制得的化合物(19mg,0.04mmol)和1.0M氟化四丁銨的THF溶液(46μl,0.05mmol)攪拌1小時，以及用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成純化以外，重復(fù)實(shí)施例A3(3)的步驟；從而，制得標(biāo)題化合物(6.1mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.27(brs,3H),1.96(d,J=1.7Hz,3H),2.28(dq,J=7.2,3.0Hz,1H),2.31(br d,J=16.5Hz,1H),2.92(d,J = 6.5Hz,1H),4.33(m,1H),5.15(ddd,J=3.0,1.5,1.5Hz,1H),5.88(br d,J=4.9Hz,1H),6.04(s,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),7.59(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.80(dd,J=3.8,1.2Hz,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.實(shí)施例A46(4aR,5R,6R,7R)-6-乙酰氨基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了在25℃下，將PF1092C的2′-甲基噁唑啉衍生物(14mg,0.05mmol)和甲磺酸(20μl,0.01mmol)在甲醇中攪拌3.5小時，以及用制備TLC(二氯乙烷∶甲醇=20∶1)完成純化以外，以與實(shí)施例A11同樣的方式制得標(biāo)題化合物(3.0mg,20％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(d,J=0.9Hz,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.93(d,J=1.9Hz,3H),2.02(s,3H),2.20(dq,J=7.2,3.7Hz,1H),2.26(br d, J=15.9Hz,1H),2.87(d,J=15.9Hz,1H),3.49(s,3H),3.60(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),4.37(m,1H),5.39(br d,J=8.2Hz,1H),5.88(br d,J=5.1Hz,1H),6.01(s,1H)；MS(ESI)m/z318(M+H)+.參考實(shí)施例1化合物(7)的合成(李比?；瘜W(xué)年鑒Liebigs Ann.Chem.,186,1982和化學(xué)與藥學(xué)通報Chem.Pharm.Bull.,28,3265,1980)在氬氣中，將化合物(3)(4.42g,17.5mmol)溶于乙二醇二甲醚(17ml)；在25℃下，向溶液中加入2M甲基鋰的THF溶液(20ml,40mmol)，并攪拌混合物2小時。將反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，再將化合物(2)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(3.2g)的乙二醇二甲醚溶液(15ml)加入冷卻的反應(yīng)混合物中，而后攪拌2小時。隨后，將反應(yīng)溶液的溫度升至25℃，加入0.3M甲醇鈉的甲醇溶液(60ml,18mmol)，并在此溫度下攪拌混合物30分鐘。將水加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到化合物(4)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(2.5g,65％)。
在-78℃下的氫氣中，將上述化合物(4)(500mg,2.1mmol)的THF溶液(10ml)加入由2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(1.2ml,2.4mmol)和THF(3.0ml)組成的混合溶液，并攪拌混合物1小時。隨后，加入飽和的氯化鋅THF溶液(3ml)和丙酮酸甲酯(650mg,12.7mmol)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化得到化合物(6)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3,R5=H，以及R6=CH3)(670mg,94％)。
將如上制得的化合物(6)(600mg,1.7mmol)溶于苯(50ml)，將對甲苯磺酸(220mg,0.9mmol)加入溶液，并在回流的情況下加熱1.5小時。將反應(yīng)溶液冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到化合物(7)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(174mg,42％)。實(shí)施例B1(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將化合物(7)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(100mg,0.4mmol)溶于甲醇(25ml)，在25℃下，加入硼氫化鈉(7mg,0.18mmol)，并攪拌混合物10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化得到標(biāo)題化合物(63mg,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=0.9Hz,3H),1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.74(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.89(d,J=1.4Hz,3H),2.18(d,J=16.3Hz,1H),2.40(dd,J =20.0,4.7Hz,1H),2.57(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.82(d,J=16.3Hz,1H),4.02(m,1H),5.74(m,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z246(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將如上PF1092C(500mg,1.90mmol)溶于苯(50ml)，將對甲苯磺酸(250mg,1.32mmol)加入溶液，并在50℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化得到化合物(7)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(260mg,56％)。
將化合物(7)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)溶于甲醇(15ml)，加入硼氫化鈉(80.5mg,2.17mmol)，并攪拌混合物10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化得到標(biāo)題化合物(160mg,61％)。實(shí)施例B2(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B1制備的化合物(通式(Ⅱ)中R3=H,R4=CH3，以及R5=H的化合物)(50mg,0.20mmol)溶于吡啶(5ml)，加入乙酰氯(80mg,0.70mmol)，并在25℃下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(55mg,80％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(d,J=0.9Hz,3H),1.89(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),2.04(s,3H),2.19(d,J=16.3Hz,1H),2.38(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.58(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z288(M)+.實(shí)施例B3(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.5Hz,3H),1.14(s,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.91(d,J=1.4Hz,3H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.33(q,J=7.5Hz,2H),2.38(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.14(m,1H),5.70(m,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z302(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1(2)方法B制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例B4(4aR*,5R*,6S*)-6-丁酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與丁酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(d,J=0.9Hz,3H),1.64(seq,J=7.2Hz,2H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.37(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.14(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z316(M)+.實(shí)施例B5(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-甲基)丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與異丁酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.1Hz,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=0.9Hz,3H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.34(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.53(sep,J=7.1Hz,1H),2.59(br dd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.12(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z316(M)+.實(shí)施例B6(4aR*,5R*,6S*)-6-(3-甲基)丁酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與異戊酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(d,J=6.5Hz,6H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(s,3H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.09(m,1H),2.18(d,J=6.5Hz,2H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.37(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.13(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z330(M)+.實(shí)施例B7(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與苯甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.92(d,J=1.4Hz,3H),2.03(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.27(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.73(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.89(d,J=16.3Hz,1H),5.41(m,1H),5.75(br t,1H),6.00(s,1H),7.40-8.11(m,5H)；MS(EI)m/z 350(M)+.實(shí)施例B8(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16 d,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.26(d,J=16.4,1H),2.54(br dd,J=20.8,5.0Hz,1H),2.69(br ddd,1H),2.88(d,J=16.4Hz,1H),5.38(brt,1H),5.74(br t,1H),5.96(s,1H),6.50(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),7.11(dd,J=3.3,0.8Hz,1H),7.57(dd,J=1.7,0.8Hz,1H)；MS(EI)m/z340(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1(2)方法B制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例B9(4aR*,5R*,6S*)-4a,5,6,7-四氫-6-(2-噻吩甲?；?氧基-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了將實(shí)施例B1制得的化合物與2-噻吩甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B2同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.92(d,J=1.4Hz,3H),2.03(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.25(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.69(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),5.33(m,1H),5.73(br t,1H),5.99(s,1H),7.09(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),7.54(dd,J=1.3,5.0Hz,1H),7.76(dd,J=3.7,1.3Hz,1H)；MS(FAB)m/z357(M+H)+.實(shí)施例B10(6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-(2′,6′,7′-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮)]在氬氣中，將化合物(3)(400mg,1.6mmol)溶于乙二醇二甲醚(10ml)；向溶液中加入1M甲基鋰的二乙醚溶液(2ml,2mmol)，并在25℃下，攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，再將化合物(2)(結(jié)構(gòu)式中R5=CH3)(250mg,1.6mmol)的乙二醇二甲醚溶液(5ml)加入冷卻的反應(yīng)混合物中，而后攪拌2小時。隨后，將反應(yīng)溶液的溫度升至25℃，加入0.3M甲醇鈉的甲醇溶液(6ml,2mmol)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。將水(20ml)加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化得到標(biāo)題化合物(230mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(d,J=6.9Hz,3H),1.22(s,3H),1.50(ddd,J=17.4,14.5,4.1Hz,1H),1.68(br ddd,J=19.1,13.9,5.1Hz,1H),1.75(q,J=6.9Hz,1H),1.80(br s,3H),1.95-2.06(m,2H),2.30-2.50(m,3H),2.71(dd,J=14.5,3.7Hz,1H),3.84-4.09(m,4H)；MS(ESI)m/z251(M+H)+.實(shí)施例B11(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-[4′-(1″-羥基-1″-甲氧羰基)乙基-2′,6′,7′-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]在-78℃下和在氬氣中，將2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(0.5ml,1.0mmol)加入無水THF(1ml)，將含有實(shí)施例B10制得化合物(200mg,0.8mmol)的THF溶液(2ml)加入其中，并攪拌混合物1小時。隨后，連續(xù)加入飽和的氯化鋅THF溶液(1ml)和含有丙酮酸甲酯(105mg,1.0mmol)的無水THF溶液(2ml)，并在-78℃下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)溶液升至-40℃，并再攪拌反應(yīng)溶液1小時。加入飽和氯化銨水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(6)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3,R5=CH3，以及R6=CH3)(166mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.96(d×2,J=6.9Hz,3H),1.24-1.30(s×2,3H),1.45(s,3H),1.70-1.82(m,1H),1.80(s,3H),1.90-2.74(m,7H),3.70-3.80(s,3H),3.85-4.13(m,4H),4.75(br s,1H)；MS(ESI)m/z353(M+H)+.實(shí)施例B12(4aR*,5R*)-4a,7-二氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮將實(shí)施例B11制得的化合物(520mg,4.7mmol)溶于苯(30ml)，將對甲苯磺酸(150mg,2.4mmol)加入溶液，并在回流情況下加熱4小時。冷卻反應(yīng)混合物，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(173mg,45％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.93(s,3H),2.04(s,3H),2.52(d,J=16.3Hz,1H),2.78(d,J=16.3Hz,1H),2.84(q,J=6.8Hz,1H),3.03(dd,J=23.3,4.2Hz,1H),3.20(dd,J=23.3,4.2Hz,1H),5.96(br dd,1H)；MS(ESI)m/z259(M+H)+.實(shí)施例B13(4aR*,5R*,6S*)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B12制得的化合物(170mg,0.7mmol)溶于甲醇(5ml)，加入硼氫化鈉(15mg,0.06mmol)，并在25℃下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(87mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s,3H),1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.77(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.89(s,3H),2.01(s,3H),2.19(d,J=16.1Hz,1H),2.46(br dd,J=19.7,4.2Hz,1H),2.60(ddd,J=19.7,5.0,3.2Hz,1H),2.81(d,J=16.1Hz,1H),4.02(br s,1H),5.89(br dd,1H)；MS(EI)m/z260(M)+.實(shí)施例B14(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B13制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，將4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(10.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物7小時。向反應(yīng)溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=0.8Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.02(s,3H),2.06(s,3H),2.07(s,3H),2.20(d,J=16.7Hz,1H),2.45(br dd,J=20.6,5.0Hz,1H),2.60(ddd,J=20.6,5.0,3.3Hz,1H),2.83(d,J=16.7Hz,1H),5.13(br d,J=5.7Hz,1H),5.85(br dd,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.實(shí)施例B15(4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B13制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B14同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=0.6Hz,3H),1.15(t,J=7.6Hz,3H),1.90 dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.21(d,J=16.1Hz,1H),2.34(q,J=7.6Hz,2H),2.44 br dd,J=20.1,5.1Hz,1H),2.62(ddd,J=20.1,5.4,3.1Hz,1H),2.83(d,J=16.1Hz,1H),5.15(br dd,1H),5.85(br dd,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.實(shí)施例B16(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B13制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于吡啶(1.0ml)，將苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.27(d,J=0.8Hz,3H),1.92(s,3H),2.03(s,3H),2.05(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.27(d,J=16.3Hz,1H),2.60(br dd,J=20.5,4.4Hz,1H),2.75(ddd,J=20.5,5.5,3.3Hz,1H),2.88(d,J=16.3Hz,1H),5.41(br t,1H),5.89(brt,1H),7.43-8.13(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.實(shí)施例B17(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B13制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B16同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.23(s,3H),1.92(s,3H),2.01(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.03(s,3H),2.25(d,J=16.2Hz,1H),2.59(br dd,J=20.5,3.7Hz,1H),2.71(ddd,J=20.5,5.4,3.3Hz,1H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.36(br dd,1H),5.87(br dd,1H),6.50(br dd,J=3.5,1.8 Hz,1H),7.12(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.5,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.實(shí)施例B18(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-[6′,7′-二甲基-4′-(1″-羥基-1″-甲氧羰基)丙基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]在-78℃下和在氬氣中，將2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(1.9ml,3.8mmol)加入無水THF(1ml)，將含有化合物(4)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(420mg,1.7mmol)的THF溶液(2ml)加入其中，并攪拌混合物1小時。隨后，連續(xù)加入飽和的氯化鋅THF溶液(2.5ml)和含有2-氧代丁酸甲酯(420mg,3.6mmol)的無水THF溶液(2ml)，并在-78℃下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)溶液升至-40℃，并再攪拌反應(yīng)溶液1小時。加入飽和氯化銨水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(6)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=CH3CH2,R5=CH3，以及R6=CH3)(290mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.27(s,3H),1.81(dq,J=7.4,2.5Hz,1H),1.83(q,J=7.4Hz,2H),1.90-2.74(m,7H),3.73(s,3H),3.80-4.09(m,4H),4.62(s,1H),5.73(d,J=1.7Hz,1H)；MS(SIMS)m/z353(M+H)+.實(shí)施例B19(4aR*,5R*)-4a,7-二氫-3-乙基-4a,5-二甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮將實(shí)施例B18制得的化合物(290mg,0.8mmol)溶于苯(20ml)，將對甲苯磺酸(90mg,0.3mmol)加入溶液，并在回流情況下加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋(20ml)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(163mg,77％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s,3H),1.15(t,J=7.7Hz,3H),1.15(d,J=7.6Hz,3H),2.39(m,2H),2.55(d,J=16.4Hz,1H),2.81(q,J=7.6Hz,1H),2.83 (d,J=16.4Hz,1H),3.02(dd,J=23.4,3.9Hz,1H),3.16(dd,J=23.6,4.1Hz,1H),5.84(m,1H),6.03(s,1H).實(shí)施例B20(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-羥基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B19制得的化合物(163mg,0.6mmol)溶于甲醇(5.0ml)，加入硼氫化鈉(6.0mg,0.19mmol)，并在25℃下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(78mg,48％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),1.75(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.34,2.36(each br dq,J=7.6Hz,2H),2.40(br dd,1H),2.59(m,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),4.03(br s,1H),5.76(brt,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z261(M+H)+.實(shí)施例B21(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B20制得的化合物(10.0mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，將4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(12.0mg,0.20mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物20小時。向反應(yīng)溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(9.1mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d, J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.15(s,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.06(s,3H),2.23(d,J=16.1Hz,1H),2.33-2.39(m,1H),2.35,2.37(each br dq,J=7.6Hz,2H),2.59(ddd,J=20.5,7.5,3.1Hz,1H),2.88(d,J=16.1Hz,1H),5.14(m,1H),5.72(br t,1H),5.98(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.實(shí)施例B22(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B20制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B21同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.7Hz,3H),1.14(t,J=7.7Hz,3H),1.15(s,3H),1.91(dq,J=7.2,2.6Hz,1H),2.34(d,J=16.2Hz,1H),2.35-2.36(m,4H),2.40(br dd,1H),2.57-2.64(m,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),5.15-5.17(m,1H),5.72(br t,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.實(shí)施例B23(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B20制得的化合物(10.0mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，將苯甲酰氯(16.0mg,0.12mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物2小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(4.7mg,34％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t,J=7.8Hz,3H),1.19(d,J=7.5Hz,3H),1.32(s,3H),2.05(dq,J=7.5,2.5Hz,1H),2.31(d,J=16.1Hz,1H),2.37,2.39(each br q,J=7.8Hz,2H),2.56(br dd,J=20.8,5.3Hz,1H),2.73(br ddd,1H),2.94(d,J=16.1Hz,1H),5.43(br t,1H),5.77(brt,1H),6.02(s,1H),7.43-8.06(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.實(shí)施例B24(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B20制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B23同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.28(s,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.28(d,J=16.1Hz,1H),2.37,2.38(each br q,J=7.5Hz,2H),2.54(dd,J=21.0,5.2Hz,1H),2.69(brdd,1H),2.92(d,J=16.1Hz,1H),5.38(br s,1H),5.75(t,J=3.9Hz,1H),6.01(s,1H),6.50(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.12(d,J=3.6Hz,1H),7.58(t,J=0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.實(shí)施例B25(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-[6′,7′-二甲基-4′-(1″-羥基-1″-甲氧羰基)甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]將化合物(4)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(800mg,3.4mmol)溶于乙醇(1ml)，將1N氫氧化鈉水溶液(30ml,3mmol)加入溶液，再加入預(yù)先制備的1.2M乙醛酸水溶液(10ml,12mmol)；并在50℃下，攪拌混合物3小時。將反應(yīng)溶液用水稀釋，和用乙酸乙酯洗滌；并將水層的pH調(diào)至2.5，然后用二氯甲烷萃取。另一方面，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于苯(12ml)和甲醇(4ml)的混合溶液中，并在25℃下，滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(6)(結(jié)構(gòu)式中R3=H,R4=H,R5=H，以及R6=CH3)(290mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.93(d×2,J=6.9Hz,3H),1.26-1.31(s×2,3H),1.51-1.59(dt×2,1H),1.74(dd,J=13.0,4.7Hz,1H),1.79(d,J=6.9Hz,1H),1.93(br t,2H),2.22-2.30(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.80-2.94(m,2H),3.82(s×2,3H),3.84-4.13(m,4H),4.94-4.96(m,1H),5.80-5.81(s×2,1H)；MS(ESI)m/z325(M+H)+.實(shí)施例B26(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-羥基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B25制得的化合物(450mg)溶于苯(10ml)，將對甲苯磺酸(20mg,0.10mmol)加入溶液，并在60℃下攪拌1小時。冷卻反應(yīng)混合物，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入其中，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于甲醇(6ml)，加入硼氫化鈉(40mg,1.3mmol)，并在25℃下將混合物攪拌10分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化得到標(biāo)題化合物(39.8mg,5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.3Hz,3H),1.21(s,3H),1.75(dq,J=7.3,2.5Hz,1H),2.34(br d,J=16.4Hz,1H),2.44(br dd,J=20.8,5.3Hz,1H),2.60(ddd,J=20.8,7.3,3.6Hz,1H),2.94(d,J=16.4Hz,1H),4.04(br s,1H),5.83(br s×2,2H),6.09(s,1H)；MS(ESI)m/z233(M+H)+.實(shí)施例B27(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5-二甲基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B26制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，將4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(10.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物7小時。向反應(yīng)溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(1.97mg,21％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.07(s,3H),2.36(d,J=16.5Hz,1H),2.43(br dd,J=20.9,4.6Hz,1H),2.60(ddd,J=20.9,8.99,4.6Hz,1H),2.96(d,J=16.5Hz,1H),5.14(br t,1H),5.19(br t,1H),5.86(s,1H),6.08(s,1H)；MS(ESI)m/z275(M+H)+.實(shí)施例B28(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B26制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B27同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.15(t,J=7.5Hz,3H),1.18(s,3H),1.93(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.34(q,J=7.5Hz,2H),2.35-2.45(m,2H),2.59-2.63(m,1H),2.96(d,J=16.6Hz,1H),5.17(br t,1H),5.79(br t,1H),5.86(s,1H),6.08(s,1H)；MS(FAB)m/z289(M+H)+.實(shí)施例B29(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5-二甲基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B26制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于吡啶(1.0ml)，將苯甲酰氯(20.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物2小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(3.0mg,30％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.34(s,3H),2.05(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.43(d,J=16.6Hz,1H),2.57(br dd,J=21.0,4.7Hz,1H),2.75(ddd,J=21.0,5.3,3.2Hz,1H),3.02(d,J=16.6Hz,1H),5.43(brd,J=3.2Hz,1H),5.83(br t,1H),5.89(s,1H),6.12(s,1H),7.43-8.05(m,5H)；MS(EIS)m/z337(M+H)+.實(shí)施例B30(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B26制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B29同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.40(br d,J=16.7Hz,1H),2.56(dd,J=21.4,4.9Hz,1H),2.69(br ddd,J=21.4,8.1,3.6Hz,1H),3.00(d,J=16.7Hz,1H),5.38(br d,J=5.6Hz,1H),5.82(br t,1H),5.88(s,1H),6.11(s,1H),6.51(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.12(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z327(M+H)+.實(shí)施例B31(5′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-(5′,6′,7′-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮)]將化合物(4)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(500mg,2.1mmol)溶于甲苯(30ml)，加入DDQ(700ml,3.1mmol)，在回流的情況下加熱該混合物10小時。冷卻反應(yīng)溶液，過濾生成的沉淀，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到Δ1,4-二烯酮形式(490mg,98％)。
在氬氣中，將碘化亞銅(1.5g,8mmol)加入無水二乙醚(15ml)，并將混合物冷卻至0℃。將1.0M甲基鋰的二甲醚溶液(16ml,16mmol)加入其中，并攪拌該混合物15分鐘。將上述化合物(890mg,3.8mmol)在二乙醚(10ml)中形成的溶液加入到反應(yīng)溶液中，并將混合物攪拌15分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5)(結(jié)構(gòu)式中R3=CH3以及R5=H)(594mg,63％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),1.35(s,3H),1.54(ddd,J=17.8,13.3,4.4Hz,1H),1.92(ddd,J=13.3,5.0,3.0Hz,1H),2.10(q,J=6.9Hz,1H),2.10-2.20(m,2H),2.28(ddd,J=15.0,4.2,2.7Hz,1H),2.63(dddd,J=17.8,15.0,4.2,2.7Hz,1H),2.77(dd,1H),3.84-4.11(m,4H),5.75(s,1H)；MS(EI)m/z250(M)+.實(shí)施例B32(4′S*,5′S,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,8′-[4′-(1″-羥基-1″-甲氧羰基)乙基-5′,6′,7′-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]在-78℃下和在氬氣中，將2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(3.5ml,17.5mmol)加入無水THF(5ml)，將含有實(shí)施例B31制得的化合物(690mg,2.8mmol)的THF溶液(10ml)加入其中，并攪拌混合物1小時。隨后，依次加入飽和的氯化鋅的THF溶液(3.5ml)和含有丙酮酸甲酯(850mg,8.3mmol)的無水THF溶液(2ml)，并在-78℃下攪拌該混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(6)(結(jié)構(gòu)式中R3=CH3,R4=CH3,R5=H，以及R6=CH3)(763mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.96(d×2,J=6.8Hz,3H),1.02-1.11(d×2,J=7.2Hz,3H),1.44(s×2,3H),1.55-1.63(m,2H),1.86-1.91(m,1H),2.15(q,J=6.8Hz,1H),2.27-2.38(m,2H),2.58-2.67(m,1H),3.74-4.13(m,7H),5.79(s×2,1H)；MS(FAB)m/z353(M+H)+.實(shí)施例B33(4R*,4aR*,5R*)-4a,7-二氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮將實(shí)施例B32制得的化合物(760mg,2.2mmol)溶于苯(30ml)，將對甲苯磺酸(300mg,1.8mmol)加入溶液，并在回流情況下將混合物加熱4小時。冷卻反應(yīng)混合物，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(460mg,85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(s, 3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),1.95(s,3H),2.80(q,J=7.2Hz,1H),2.95(q,J=6.7Hz,1H),2.99(br dd,J=22.8,3.8Hz,1H),3.20(dd,J=22.8,3.8Hz,1H),5.91(m,1H),5.98(s,1H)；MS(EI)m/z258(M)+.實(shí)施例B34(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B33制得的化合物(600mg,2.1mmol)溶于甲醇(150ml)，加入硼氫化鈉(45mg,1.8mmol)，并在25℃下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(310mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d,J=7.5 Hz,3H),1.13(s,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.93(s,3H),1.95(dq,J=7.5,2.0Hz,1H),2.40(br dd,J=19.8,5.4 Hz,1H),2.60(br ddd,J=19.8,5.4,3.8Hz,1H),2.82(q,J=7.2Hz,1H),4.09(br s,1H),5.88(m,1H),5.95(s,1H)；MS(EI)m/z260(M)+.實(shí)施例B35(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B34制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，將4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(20.0mg,0.3mmol)加入其中,并在25℃下攪拌該混合物7小時。向反應(yīng)溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.1Hz,3H),1.04(d,J=7.1Hz,3H),1.60(s,3H),1.93(s,3H),2.06(s,3H),2.11(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.40(br dd,J=20.6,5.3Hz,1H),2.60(br ddd,J=20.6,5.3,3.8Hz,1H),2.84(q,J=7.2Hz,1H),5.18(m,1H),5.84(m,1H),5.94(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.實(shí)施例B36(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B34制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B35同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.2Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),1.93(s,3H),2.12(dq,J=7.2,2.8Hz,1H),2.34(q,J=7.4Hz,2H),2.38(br dd,J=19.3,5.5Hz,1H),2.60(br ddd,J=19.3,5.5,3.8Hz,1H),2.84(q,J=7.4Hz,1H),5.20(m,1H),5.83(m,1H),5.94(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.實(shí)施例B37(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B34制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，將苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.99(d,J=7.2Hz,3H),1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.32(s,3H),1.95(s,3H),2.24(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.55(br dd,J=20.8,5.1Hz,1H),2.69-2.76(m,1H),2.88(q,J=7.2Hz,1H),5.46(m,1H),5.87(m,1H),5.97(s,1H),7.42-7.99(m,5H)；MS(FAB)m/z365(M+H)+.實(shí)施例B38(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B34制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B37同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.28(s,3H),1.95(s,3H),2.20(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.53(br dd,J=20.8,5.0Hz,1H),2.69(br ddd,J=20.8,5.0,3.8Hz,1H),2.87(q,J=7.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.86(m,1H),5.96(s,1H),6.50(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.實(shí)施例B39(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B1制得的化合物(5mg,0.02mmol)溶于二噁烷(1.0ml)，將二氧化硒(22mg,0.20mmol)加入其中，并在50℃下攪拌該混合物2天。過濾反應(yīng)溶液，并減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化得到標(biāo)題化合物(4.5mg,86％)。參考實(shí)施例2(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6-羥基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B39制得的化合物(15mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.3ml)；在冰冷卻的條件下，向溶液中加入二異丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和丙酰氯(12mg,0.13mmol)；并在冰冷卻條件下，攪拌混合物30分鐘；然后，在25℃下，再攪拌17小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(8.2mg,45％)。參考實(shí)施例3(4aR*,5R*,6R*,7S*)-7-羥基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B39制得的化合物(9.9mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)；在冰冷卻的條件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和丙酰氯(9mg,0.09mmol)；并在冰冷卻的條件下攪拌混合物30分鐘；然后，在25℃下，再攪拌18小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(4.9mg,41％)。參考實(shí)施例4(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B39制得的化合物(16mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.35ml)；在冰冷卻的條件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(38mg,0.31mmol)和丙酰氯(24μl,0.28mmol)；并在冰冷卻的條件下攪拌混合物30分鐘；然后，在25℃下，再攪拌18小時。將水加入反應(yīng)溶液，而后用氯仿萃取。將有機(jī)層用5％硫酸氫鉀水溶液洗滌后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，再通過減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物用制備TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)純化制得標(biāo)題化合物(20mg,85％)。實(shí)施例B40(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B13制備的化合物與二氧化硒反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B39同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s,3H),1.25(d,J=7.2Hz,3H),1.80(dq,J=7.2,1.5Hz,1H),1.90(s,3H),2.03(s,3H),2.17(d,J=16.4Hz,1H),2.25-2.37(m,2H),2.83(d,J=16.4Hz,1H),3.93(br s,1H),4.40(br s,1H),5.76(s,1H)；MS(ESI)m/z=277(M+H)+.實(shí)施例B41(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羥基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氫萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B20制備的化合物與二氧化硒反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B39同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J=7.5Hz,3H),1.23(d,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=2.7Hz,3H),1.80(dq,J=7.2,1.5Hz,1H),2.20(d,J=16.1Hz,1H),2.30-2.40(m,2H),2.87(d,J=16.1Hz,1H),3.94(br s,1H),4.37(brs,1H),5.65(s,1H),5.98(s,1H)；MS(ESI)m/z=276(M)+.
將實(shí)施例B2制得的化合物溶于乙醇，并將其濃度調(diào)節(jié)至0.5mg/ml。使用旋光拆分柱(CHIRALPAK AS)將樣品色譜分離，通過用流動相(己烷∶異丙醇=9∶1)洗脫得到旋光異構(gòu)體。旋光度前峰+10.2°(非天然型)后峰-10.2°(天然型)(6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,3′-(6′,7′-二甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1′-烯-8′-酮)]將化合物(4)(結(jié)構(gòu)式中R5=H)(1g,4.24mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，并將溶液冷卻至0℃。加入60％高氯酸水溶液(1ml)，并將混合物在該溫度下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)加入反應(yīng)溶液，而后進(jìn)行分離。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化得到相應(yīng)的二酮形式(797mg,78％)。
在氬氣中，將上述混合物(790mg,4.11mmol)溶于無水二氯甲烷(5ml)；并在-78℃下，將三氟甲磺酸三甲硅烷酯(17μl,0.02mmol)和1,2-雙(三甲硅烷氧基)乙烷(1.2ml,4.3mmol)加入溶液；且在該溫度下，攪拌混合物4天。將過量吡啶加入反應(yīng)溶液，將混合物溫度升高至25℃，將飽和氯化銨水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，并減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化得到標(biāo)題化合物(730mg,75％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.64-1.86(m,4H),2.47-2.50(m,4H),2.56-2.68(m,1H),3.92-4.08(m,4H),5.47(s,1H)；MS(ESI)m/z237(M+H)+.實(shí)施例B44(6R*,7S*,8S*,9R*)-8-羥基-6,7,9-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1-烯-3-酮在-78℃下和在氬氣中，將2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(2.0ml,4.0mmol)加入無水THF(2ml)，將含有化合物(8)(結(jié)構(gòu)式中R3=H以及R5=H)(730mg,3.8mmol)的THF溶液(5ml)加入其中，并攪拌混合物1小時。加入甲基碘(1.4mg,10mmol)，將反應(yīng)溶液升至25℃，并再攪拌該混合物1小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將生成的粗產(chǎn)物溶于THF(10ml)，加入硼氫化鋰(30mg,1.4mmol)，并在25℃下攪拌混合物14小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。隨后，再將生成的粗產(chǎn)物溶于丙酮(10ml)，加入對甲苯磺酸(20mg,0.1mmol)，并在25℃下攪拌混合物20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(250mg,40％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(d,J=7.3Hz,3H),1.08(d,J=7.3Hz,3H),1.31(s,3H),1.64(dq,J=7.3,2.9Hz,1H),1.61-1.73(m,2H),1.93(br d,J=13.9Hz,1H),2.03(ddd,J=13.9,5.1,2.9Hz,1H),2.12-2.20(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.45(dd,J=14.6,5.1Hz,1H),3.04(ddd,J=14.6,3.6,1.7Hz,1H),3.61(s,1H),5.79(s,1H)；MS(ESI)m/z209(M+H)+.實(shí)施例B45(4S*,6R*,7R*,8S*,9R*)-4-(1′-羥基-1′-甲氧羰基)乙基-8-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6,7,9-三甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1-烯-3-酮將化合物(9)(結(jié)構(gòu)式中R1=CH3,R3=H以及R5=H)(245mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入二異丙基乙胺(300mg,2.36mmol)和β-甲氧基乙氧基甲基氯(300mg,2.36mmol)，并在25℃下攪拌該混合物14小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到相應(yīng)的MEM形式(307mg,88％)。在-78℃下和在氬氣中，將2M二異丙基氨基化鋰的THF溶液(0.5ml,1.0mmol)加入無水THF(2ml)，將含有上述制備化合物(307mg,1.0mmol)的THF溶液(4ml)加入其中，并攪拌混合物1小時。隨后，依次加入飽和的氯化鋅THF溶液(0.3ml)和含有丙酮酸甲酯(150mg,1.5mmol)的THF溶液(2ml)，并在-78℃下，攪拌該混合物20分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(310mg,75％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(d×2,J=7.0Hz,3H),1.04-1.08(d×2,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.32-1.34(s×2,3H),1.67-1.79(m,2H),1.90-2.19(m,2H),2.28-2.31(m,1H),2.71-3.03(dd×3,J=14.0,5.1Hz,2H),3.36-3.40(s×2,3H),3.45(br s,1H),3.71-3.79(s×2,3H),3.56-3.83(m,4H),4.71-4.84(d×2,J=7.1Hz,2H),5.73-5.75(s×2,1H)；MS(ESI)m/z399(M+H)+.實(shí)施例B46(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將化合物(10)(結(jié)構(gòu)式中R1=CH3,R3=H,R4=CH3,R5=H，以及P1=MEM)(310mg,0.78mmol)溶于苯(10ml)，將對甲苯磺酸(80mg,0.42mmol)加入溶液，并在回流情況下將混合物加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(60mg,30％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=7.6Hz,3H),1.10(s,3H),1.14(d,J=7.3Hz,3H),1.72(dq,J=7.3,2.4Hz,1H),1.84(s,3H),2.10(br d,J=16.1Hz,1H),2.41(m,1H),2.77(d,J=16.1Hz,1H),3.62(br s,1H),5.67(d,J=4.6Hz,1H),5.91(s,1H)；MS(ESI)m/z261(M+H)+.實(shí)施例B47(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B46制得的化合物(8mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，將4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(20.0mg,0.3mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物14小時。向反應(yīng)溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(5.1mg,55％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.11(d,J=7.3Hz,3H),1.15(s,3H),1.92(s,3H),1.92(dq,J=7.3,2.7Hz,1H),2.06(s,3H),2.20(br d,J=16.1Hz,1H),2.44(m,1H),2.86(d,J=16.1Hz,1H),4.81(m,1H),5.69(d,J=4.6Hz,1H),5.97(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.實(shí)施例B48(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B46制得的化合物與丙酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B47同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(d,J=7.5Hz,3H),1.12(d,J=8.0Hz,3H),1.14(s,3H),1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.92(s,3H),1.94(dq,J=7.8,2.7Hz,1H),2.02(d,J=16.8Hz,1H),2.34(q,J=7.5Hz,2H),2.42(m,1H),2.85(d,J=16.8Hz,1H),4.81(m,1H),5.69(d,J=4.6Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.實(shí)施例B49(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮將實(shí)施例B46制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，將苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下攪拌該混合物2.5小時。向反應(yīng)溶液中加入15％硫酸氫鉀水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，再減壓蒸除溶劑。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(4.0mg,35％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.6Hz,3H),1.31(s,3H),1.94(s,3H),2.07(dq,J=7.1,2.9Hz,1H),2.27(br d,J=16.1Hz,1H),2.60(brdq,J=7.1,4.4Hz,1H),2.91(d,J=16.1Hz,1H),5.07(m,1H),5.73(d,J=4.4Hz,1H),6.00(s,1H),7.42-8.12(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.實(shí)施例B50(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-(2-呋喃甲?；?氧基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮除了使實(shí)施例B46制得的化合物與2-呋喃甲酰氯反應(yīng)以外，以與實(shí)施例B49同樣的方式制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.17(d,J=7.3Hz,3H),1.26(s,3H),1.93(s,3H),2.02(dq,J=7.3,2.7Hz,1H),2.24(br d,J=16.1Hz,1H),2.57(brdq,J=7.3,4.6Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),5.04(m,1H),5.72(d,J=4.6Hz,1H),5.99(s,1H),6.50(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=3.6,0.7Hz,1H),7.58(d,J=1.8,0.7Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.實(shí)施例C1(3R,4R,5R)-(-)-3,4-二甲基-5-羥甲基-2-呋喃酮將(R)-(+)-5-羥甲基-2(5H)-呋喃酮(1.94g,17.0mmol)溶于無水吡啶(60mol)，在室溫下加入三苯基甲基氯(14.3g,51.2mmol)，并攪拌混合物6小時。在0℃下將乙醇加入反應(yīng)溶液，并攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將濃縮物與甲苯一起進(jìn)行共沸蒸餾二次，且在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1至2∶1)純化得到(R)-(+)-5-三苯基甲氧基甲基-2(5H)-呋喃酮(5.47g,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.39(dd,J=10.0,5.0Hz,H),3.41(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),5.08(dddd,J=5.0,5.0,1.5,1.5Hz,1H),6.19(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),7.2-7.5(m,16H)；[α]D+87°(c0.7,CHCl3).
在氬氣下，將碘化亞銅(Ⅰ)(6.49g,34.1mmol)懸浮于無水乙醚(120ml)中；并在0℃下，將1.0M甲基鋰的乙醚溶液(64.9ml,64.9mmol)加入該懸浮液。將生成的無色透明溶液冷卻至-78℃，并加入氯代三甲基硅烷(4.3ml,34.0mmol)。攪拌混合物15分鐘，并加入上述制得化合物(6.06g,17.0mmol)在無水THF(8ml)中形成的溶液，而后再攪拌2小時。將反應(yīng)溶液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，加入硫代硫酸鈉，并攪拌該混合物直至混合溶液變得無色透明，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到(4R,5R)-(-)-4-甲基-5-三苯基甲氧基甲基-2-呋喃酮(4.50g,71％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.0Hz,3H),2.17(dd,J=17.5,7.0Hz,1H),2.48(dddq,J=8.0,8.0,8.0,7.0Hz,1H),2.82(dd,J=17.5,8.0Hz,1H),3.18(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),3.42(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),4.14(ddd,J=8.0,4.0,3.0Hz,1H),7.2-7.5(m,15H)；[α]D-34°(c1.2,CHCl3).
在氬氣中，將上述制得混合物(2.14g,5.77mmol)溶于無水THF(43ml)；并在-78℃下，將1.0M雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰的己烷溶液(5.48ml,5.48mmol)加入溶液。將溶液攪拌1小時，加入甲基碘(3.59ml,57.7mmol)，再另攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)溶液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙醚=5∶2)純化得到(3R,4R,5R)-(-)-3,4-二甲基-5-三苯基甲氧基甲基-2-呋喃酮(1.32g,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=7.5Hz,3H),2.47(ddq,J=7.5,7.5,5.0Hz,1H),2.87(dq,J=7.5,7.5Hz,1H),3.20(dd,J=10.5,5.0Hz,1H),3.40(dd,J=10.5,5.0Hz,1H),4.14(q類似,J=5.0Hz,1H),7.2-7.5(m,15H)；[α]D-34°(c1.2,CHCl3).
將上述制得化合物(2.09g,5.41mmol)溶于90％甲醇水溶液(60ml)，加入Amberlyst IR-15(H+)(0.42g)，并在80℃下使反應(yīng)進(jìn)行19小時。通過過濾從反應(yīng)溶液中除去樹脂，并減壓濃縮母液。然后，將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(二氯甲烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.71g,92％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(d,J=7.0Hz,3H),1.18(d,J=7.5Hz,3H),1.98(t類似，J=7.0Hz,1H),2.55(ddq,J=7.5,7.5,7.0Hz,1H),2.81(dq,J=7.5,7.5Hz,1H),3.70(ddd,J=12.5,7.0,5.0Hz,1H),3.90(ddd,J=12.5,7.0,3.0Hz,1H),4.14(ddd,J=7.5,5.0,3.0Hz,1H)；[α]D-56(c2.1,CHCl3).實(shí)施例C2(3R,4R,5R)-(-)-5-二甲氧基甲基-3,4-二甲基-2-呋喃酮在氬氣中，將草酰氯(1.04g,12.1mmol)溶于無水二氯甲烷(17.5ml)中。將溶液冷卻至-78℃，并將DMSO(1.29ml,18.2mmol)在無水二氯甲烷(2ml)中形成的溶液逐滴加入冷卻的溶液中。當(dāng)發(fā)泡現(xiàn)象穩(wěn)定下來后，將實(shí)施例C1制備化合物(0.87g,6.07mmol)在無水二氯甲烷(2ml)中形成的溶液加入反應(yīng)溶液，并攪拌混合物20分鐘。將三乙胺(4.23ml,30.3mmol)加入其中；并在-78℃下，攪拌該混合物15分鐘；然后在室溫下，再攪拌15分鐘。將反應(yīng)溶液倒入由原甲酸甲酯和甲醇(4∶1)組成并含有樟腦磺酸(7.75g,33.6mmol)的混合溶液(50ml)中，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將濃縮物溶于乙酸乙酯和水的混合溶液，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)相，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)純化得到標(biāo)題化合物(1.10g,96％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.11(d,J=7.5Hz,3H),2.65(ddq,J=9.0,7.5,3.5Hz,1H),2.85(dq,J=9.0,7.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.45(s,3H),4.01(dd,J=3.5,3.0Hz,1H),4.36(d,J=3.0Hz,1H)；MS(FAB)m/z189(M+H)+；[α]D-4.0°(c1.1,CHCl3).實(shí)施例C3(3R,4R,5R)-2-苯磺?；谆?5-二甲氧基甲基-3,4-二甲基-2-羥基氧戊環(huán)(oxolane)在氬氣中，將甲基苯基砜(0.98g,6.25mmol)溶于無水THF(30ml)。將溶液冷卻至-78℃，并將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(3.6ml,5.76mmol)逐滴加入冷卻的溶液中。攪拌混合物30分鐘，加入實(shí)施例C2制備的化合物(0.90g,4.80mmol)在無水THF(4ml)中形成的溶液，并在-78℃下再攪拌該混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，加入氯化銨水溶液，并將混合物的溫度提高至室溫。減壓濃縮反應(yīng)溶液，并將乙醚加入濃縮物中，而后進(jìn)行分液。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(二氯甲烷∶乙酸乙酯=15∶1)純化得到標(biāo)題化合物(1.41g,85％)。1H NMR(CDCl3)(主要)δ0.96(d,J=7.5Hz,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.9-2.2(m,2H),3.09(s,3H),3.22(s,3H),3.4-3.8(m,3H),4.86(s,1H),7.4-7.7(m,3H),7.9-8.1(m,2H).1H NMR(CDCl3)(次要)δ0.82(d,J=7.5Hz,3H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),2.3-2.7(m,2H),3.37(s,3H),3.41(s,3H),3.4-3.8(m,2H),4.29(d,J=6.0Hz,1H),4.75(s,1H),7.4-7.7(m,3H),7.9-8.1(m,2H).實(shí)施例C4(3R,4R,5R)-1-苯磺?；?2,5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6,6-二甲氧基-3,4-二甲氧基-1-己烯在氬氣中，將實(shí)施例C3制備的化合物(0.54g,1.18mmol)溶于無水THF(20ml)。依次將2,6-二甲基吡啶(0.40ml,3.55mmol)和三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯(0.57ml,2.35mmol)加入溶液中，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)13小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(甲苯∶乙醚=10∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.61g,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.23(s,6H),0.8-0.9(m,3H),0.89(s,18H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.5-1.6(m,1H),2.37(dq,J=11.5,7.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.44(s,3H),3.73(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),4.12(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,1H),7.4-7.6(m,3H),7.8-7.9(m,2H).實(shí)施例C5(4R,5R,6R)-(+)-2-苯磺?；?4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5,6-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮在氬氣中，將實(shí)施例C4制備的化合物(1.39g,2.43mmol)溶于無水二氯甲烷(30ml)。將溶液冷卻至-78℃，并將四氯化錫(Ⅳ)(0.3ml,2.56mmol)逐滴加入冷卻的溶液中。攪拌反應(yīng)溶液1小時，再將四氯化錫(Ⅳ)(0.6ml,5.12mmol)逐滴加入反應(yīng)溶液中，并再攪拌該混合物2小時。反應(yīng)完成后，將碳酸氫鈉水溶液加入其中，并使混合物的溫度升高至室溫，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(甲苯∶乙醚=15∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.87g,91％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,3H),0.19(s,3H),0.74(d,J=7.0Hz,3H),0.95(s,9H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),2.32(dddq,J=7.0,5.0,3.5,1.5Hz,1H),2.59(dq,J=7.0,3.5Hz,1H),4.89(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.4-7.6(m,3H),7.78(t類似，J=1.5Hz,1H),7.8-7.9(m,2H)；MS(FAB)m/z395(M+H)+；[α]D+162°(c1.2,CHCl3).實(shí)施例C6(2R,3R,4R)-(+)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2,3-二甲基環(huán)己酮在氬氣中，將實(shí)施例C5制備的化合物(0.41g,1.04mmol)溶于90％1,4-二噁烷水溶液(25ml)，并將磷酸氫二鈉(0.59ml,4.18mmol)加入溶液。將鋁汞齊(鋁0.42g,15mmol)加入反應(yīng)溶液，并在室溫下劇烈攪拌該混合物4小時。反應(yīng)完成后，通過過濾除去氧化鋁，并減壓濃縮濾液。將濃縮物再次溶于乙醚和水的混合溶液中，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙醚=6∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.15g,56％)。
1H NMR(苯-d6)δ0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.82(d,J=7.0Hz,3H),0.99(s,9H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),1.5-1.6(m,1H),1.75(dddd,J=12.5,12.5,10.5,5.0Hz,1H),1.86(ddd,J=13.5,12.5,7.0Hz,1H),1.9-2.2(m,2H),2.21(ddd,J=13.5,5.0,3.5Hz,1H),3.88(ddd,J=10.0,4.5,4.5Hz,1H)；[α]D+24°(c1.2,CHCl3).實(shí)施例C7(6R,7R,8S)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6,7-二甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1-烯-3-酮在氬氣中，將實(shí)施例C6制備的化合物(0.18g,0.70mmol)溶于無水二氯甲烷(3.6ml)。連續(xù)將六甲基二硅氮烷(0.19ml,0.91mmol)和碘代三甲基硅烷(0.11ml,0.77mmol)加入溶液，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)30分鐘。用己烷稀釋反應(yīng)溶液，通過Florisil除去生成的沉淀，并將濾液蒸發(fā)至干。在氬氣中，將殘余物溶于無水THF(4.0ml)，并將溶液冷卻至-78℃。將1.0M甲基鋰的乙醚溶液(0.78ml,0.78mmol)加入冷卻的溶液中，將混合物的溫度升高至室溫，并攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)溶液再次冷卻至-78℃，將α-三甲基甲硅烷基甲基·乙烯基酮(0.24g,1.41mmol)加入冷卻的溶液中，將混合物的溫度升高至0℃，并攪拌該混合物1小時。將反應(yīng)溶液用乙醚稀釋，加入氯化銨水溶液，再將溫度升高至室溫，而后進(jìn)行分離。將有機(jī)層蒸發(fā)至干，將殘余物溶于甲醇(3ml)，加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(0.14g,0.70mmol)，并在50℃下進(jìn)行反應(yīng)2小時。將氯化銨加入反應(yīng)溶液直至pH為7，然后減壓濃縮反應(yīng)溶液。將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.12g,57％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.93(s,9H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),1.30(s,3H),1.42(dq,J=7.0,3.0Hz,1H),1.6-1.7(m,1H),1.65(ddd,J=14.5,14.5,5.0Hz,1H),1.90(dddd,J=14.0,6.0.5.0,3.0Hz,1H),2.00(ddd,J=14.5,5.5,3.0Hz,1H),2.08(ddd,J=14.0,3.0,3.0Hz,1H),2.31(dddd,J=18.0,5.0,3.0,1.0Hz,1H),2.47(ddd,J=18.0,14.5,5.5Hz,1H),2.82(dddd,J=14.0,14.0,5.0,2.0Hz,1H),3.86(br q,J=3.0Hz,1H),5.76(br s,1H)；MS(FAB)m/z309(M+H)+；[α]D+142°(c1.0,CHCl3).實(shí)施例C8(4R,6R,7R,8S)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(1′-羥基-1′-甲氧羰基)乙基-6,7-二甲基雙環(huán)[4,4,0]癸-1-烯-3-酮在氬氣中，將實(shí)施例C7制備的化合物(0.12g,0.40mmol)溶于無水THF(3ml)，并在-78℃下，將1.0M雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰的己烷溶液(2.0ml,2.0mmol)加入溶液。攪拌混合物30分鐘，將1.0M氯化鋅(Ⅱ)的乙醚溶液(0.44ml,0.44mmol)倒入混合物。攪拌混合物10分鐘，逐滴加入丙酮酸甲酯(0.18ml,1.99mmol)，并再攪拌該混合物30分鐘。隨后，將混合物用乙醚稀釋，加入氯化銨水溶液，將溫度升高至室溫，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化得到標(biāo)題化合物(0.16g,97％)。
1H NMR(CDCl3)(主要)δ0.07(s,6H),0.93(s,9H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.3-2.2(m,12H),2.71(dd,J=13.5,5.5Hz,1H),2.80(m,1H),3.73(s,3H),3.86(m,1H),4.87(s,1H),5.75(d,J=2.0Hz,1H)；1H NMR(CDCl3)(次要)δ0.07(s,6H),0.93(s,9H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.3-2.2(m,12H),2.80(m,1H),3.03(dd,J=15.0,5.0Hz,1H),3.36(s,1H),3.81(s,3H),3.86(m,1H),5.72(d,J=2.0Hz,1H).實(shí)施例C9(4aR,5R,6S)-(-)-6-羥基-4a,5,6,7-四氫-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮在氬氣中，將實(shí)施例C8制備的化合物(0.16g,0.39mmol)溶于90％1,4-二噁烷水溶液(8ml)，將樟腦磺酸(0.10g,0.44mmol)加入其中，并在105℃下，進(jìn)行反應(yīng)28小時。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)溶液直至pH為7，然后減壓濃縮反應(yīng)溶液。將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(甲苯∶乙醚=2∶1)純化得到標(biāo)題化合物(49mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),1.76(dq,J=7.0,2.0Hz,1H),1.91(br s,3H),2.20(br d,J=16.0Hz,1H),2.42(dd,J=20.0,4.0Hz,1H),2.59(ddd,J=20.0,4.0,3.0Hz,1H),2.83(d,J=16.0Hz,1H),4.04(br s,1H),5.76(br t,J=4.0Hz,1H),5.99(s,1H)；MS(FAB)m/z247(M+H)+；[α]D-224°(c0.5,CHCl3).實(shí)施例C10PF1092C將二氧化硒(36mg,0.32mmol)懸浮于97％1,4-二噁烷水溶液(0.6ml)，并在105℃下，攪拌該懸浮液30分鐘。將實(shí)施例C9制備的化合物(27mg,0.11mmol)加入反應(yīng)溶液，并在105℃下，進(jìn)行反應(yīng)21小時。隨后，用乙醚稀釋反應(yīng)溶液，將硫代硫酸鈉水溶液加入其中，并持續(xù)攪拌直至有機(jī)相變透明，而后進(jìn)行分離。減壓濃縮有機(jī)層，然后將濃縮物在硅膠上用柱層析分離法(甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)純化得到標(biāo)題化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1和R2代表氫原子的化合物)(15mg,53％)。
熔點(diǎn)169-174℃(分解)白色針狀結(jié)晶(在甲苯中重結(jié)晶)1H NMR(CDCl3)δ1.21(s,3H),1.26(d,J=7.0Hz,3H),1.80(dq,J=7.0,1.5Hz,1H),1.92(br s,3H),2.19(br d,J=16.0Hz,1H),2.27(d,J=3.0Hz,1H),2.29(d,J=8.0Hz,1H),2.85(d,J=16.0Hz,1H),3.94 ddd,J=5.0,3.0,1.5Hz,1H),4.39(ddd,J=8.0,5.0,2.0Hz,1H),5.66(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(EI)m/z262(M)+；[α]D-97°(c0.5,CHCl3).實(shí)施例C11PF1092A將實(shí)施例C10制備的化合物(19mg,0.07mmol)溶于無水DMF(0.4ml)，將咪唑(50mg,0.73mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(65mg,0.43mmol)加入溶液，并在室溫下，攪拌混合物7小時。隨后，將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并依次用5％硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用制備TLC分離方法(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)純化制得相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基形式衍生物(23mg,85％)。
將以上制得的化合物(21mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.45ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入吡啶(22μl,0.27mmol)和乙酰氯(17μl,0.24mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至室溫，接著在室溫下，再另攪拌該混合物22小時。將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并依次用5％硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用制備TLC分離方法(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)純化制得相應(yīng)的乙?；问窖苌?21mg,89％)。
將以上制得的化合物(18mg,0.04mmol)溶于無水THF(0.5ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入氟化氫-吡啶復(fù)合物(33μl,0.40mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至室溫，再另攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并依次用5％硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用制備TLC分離方法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1代表乙?；襌2代表羥基的化合物)(5.5mg,42％)。
標(biāo)題化合物各種譜的數(shù)據(jù)與公開于日本專利特開平253467/1996中的PF1092A的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例C12PF1092B將實(shí)施例C10制備的化合物(15mg,0.06mmol)溶于無水二氯甲烷(0.3ml)。在冰冷卻的條件下向溶液中加入二異丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和乙酰氯(9μl,0.13mmol)，并在冰冷卻條件下攪拌混合物30分鐘。將溫度升高至室溫，再另攪拌該混合物17小時。將反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并依次用5％硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用制備TLC分離方法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化制得標(biāo)題化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1代表羥基且R2代表乙?；幕衔?(7.8mg,45％)。
標(biāo)題化合物各種譜的數(shù)據(jù)與公開于日本專利特開平253467/1996中的PF1092B的數(shù)據(jù)一致?；钚栽u估試驗(yàn)根據(jù)H.Kondo等人的方法(見抗生素雜志J.Antibiotics，第43卷，第1533-1542頁，1990年)，以下述方式測定本發(fā)明化合物的孕酮受體結(jié)合活性。
使用Polytron勻漿器在5mM磷酸鹽緩沖劑中破碎從豬身上取出的子宮，并將生成的溶液離心(100,000x g,30分鐘)以分離出上清液，從而制得含有孕酮受體的胞液。將給定濃度的供試藥物的溶液(10ml)加入由50μl上述制得的胞液(2-3mg蛋白質(zhì)/ml)和40μl作為配體的[3H]-孕酮溶液(3.84TBq/mmol,18.5KBq/ml)組成的溶液中，并在4℃下，在試管中培養(yǎng)60分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。然后，將100μl0.5％活性炭溶液加入反應(yīng)溶液，并使混合物靜置10分鐘，接著離心(2,000x g,10分鐘)。用液體閃爍計數(shù)器測定上清液的放射性。
除了未加入供試的藥物以外，分別以如上所述的同樣的方法測定放射性。此外，除了用10μl醋酸甲羥孕酮(MPA)(10μg/ml)代替供試藥物以外，以如上所述的同樣的方法測定放射性。將沒有供試藥物測定的放射性定義為[3H]-孕酮與胞液的總結(jié)合量，并將加入MPA測定的放射性定義為非特異性結(jié)合量。通過以下方程從測得值中計算出抑制率以確定結(jié)合抑制活性(IC50)。抑制率(％)=(1-(加入供試藥物的總結(jié)合量-非特異性結(jié)合量)÷(未加入供試藥物的總結(jié)合量-非特異性結(jié)合量))×100
實(shí)施例A1、A3、A4、A6b、A7、A8、A10、A12、A17、A19、A21、A23、A30、A41、A44和A45制備的化合物，實(shí)施例B2、B4、B7、B8、B27、B28、B30和B42制備的化合物以及米非司酮(RU38486)具有如下所示的對孕酮受體結(jié)合的抑制活性。
表1對孕酮受體結(jié)合的抑制活性

實(shí)施例D1將由2.0％淀粉，1.0％葡萄糖，0.5％蛋白胨，0.6％小麥胚芽，0.3％酵母抽提物，0.2％大豆粉，0.2％碳酸鈣(滅菌前pH為7.0)組成的培養(yǎng)基用作種子培養(yǎng)基。將通過將0.3％大豆粉加入充分吸水的大米中制得的另一種培養(yǎng)基用作生產(chǎn)培養(yǎng)基。
將分散在100ml錐形燒瓶中20ml部分種子培養(yǎng)基在120℃下滅菌15分鐘，并將一接種環(huán)的在斜面瓊脂培養(yǎng)基上培養(yǎng)的青霉屬PF1092(FERMBP-5350)株接種在培養(yǎng)基中，并在25℃下在搖床上培養(yǎng)3天得到種子培養(yǎng)物。接著，將分布在500ml錐形燒瓶中的100g部分上述制得的培養(yǎng)基在120℃下滅菌15分鐘，并將5ml上面制得的種子培養(yǎng)物接種在培養(yǎng)基中，徹底混合，然后在28℃下靜態(tài)培養(yǎng)10天。實(shí)施例D2將6kg部分如此制得的培養(yǎng)混合物用12升乙酸乙酯萃取，并蒸發(fā)所生成的的含有活性成分的乙酸乙酯層得到15.3g油狀物。將如此制得的油狀物施用于用400g硅膠填充的柱(Wzkogel C-200，由和光純藥工業(yè)社制造)，用氯仿洗，并接著用氯仿-甲醇(100∶1至100∶3)作為展開劑進(jìn)行層析，蒸發(fā)生成的活性級分得到4.6g粗粉。跟著，將粗粉施用于用150g硅膠填充的柱(Wzkogel C-200，由和光純藥工業(yè)社制造)，用己烷-乙酸乙酯(8∶1)洗，并接著用己烷-乙酸乙酯(4∶1至3∶1)作為展開劑進(jìn)行層析以完成PF1092B的洗脫，蒸發(fā)生成的活性級分得到282mg含有PF1092B的粗粉。繼續(xù)用己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)作為展開劑進(jìn)行層析以完成PF1092A和PF1092C的洗脫，并蒸發(fā)生成的活性級分得到763mg含有PF1092A和PF1092C的粗粉。然后，用氯仿-甲醇(1∶1)作為展開劑，將含有PF1092B的粗粉用Sephadex LH-20(100ml,由Pbarmacia制造)柱層析，并蒸發(fā)生成的含有PF1092B的活性級分，得到157.0mg無水粉狀PF1092B。然后，將PF1092B無色粉末溶于氯仿-甲醇混合物，并靜置得到49.1mg無色針狀結(jié)晶的PF1092B。
另一方面，用氯仿-甲醇(1∶1)作為展開劑，將用己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)作為展開劑通過硅膠柱層析所得到的含有PF1092A和PF1092C的粗粉用Sepha-dex LH-20(700ml)柱層析，得到298mg無色粉狀PF1092A并接著得到159mg無水粉狀PF1092C。然后，將PF1092A無色粉末溶于氯仿-甲醇混合物，并靜置得到60.0mg無色針狀結(jié)晶的PF1092A；將PF1092C無色粉末溶于乙酸乙酯，并靜置得到30.1mg無色針狀結(jié)晶的PF1092C。這些化合物具有上述理化性質(zhì)。
上述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)總結(jié)于以下表中。
表2實(shí)施例R1R2R3R4R5A1 C2H5CO-O-HO-H CH3HA2 HO- C2H5CO-O- H CH3HA3 HO-

H CH3HA4 C2H5CO-O- C2H5CO-O- H CH3HA6aC3H7NHCO-O- HO- H CH3HA6bHO-C3H7NHCO-O- H CH3HA6cC3H7NHCO-O- C3H7NHCO-O- H CH3HA7

HO- H CH3HA8 CH3OCH2O-

H CH3HA9 HO-

H CH3HA10CH3O- C2H5CO-O- H CH3HA11a HO- CH3CONH- H CH3HA11b HO- CH3CONH- H CH3HA12HO- C1-CH2CO-O- H CH3HA13HO-

H CH3HA14C2H5CO-O-

H CH3HA15

C2H5CO-O- H CH3H
表2(續(xù))

<p>表2(續(xù))實(shí)施例 R1R2R3R4R5A32CH3-O-

HCH3HA33C3H7O- CH3CO-O- HCH3HA34CH3-O- C2H5O-CO-O- HCH3HA35CH3-O-

HCH3HA36C2H5CO-O- CH3-O-CH2-O- HCH3HA37

CH3-O-CH2-O- HCH3HA38CH3OC2H4OCH2O-

HCH3HA39CH3O-

HCH3HA40C2H5O-

HCH3HA41C2H5O-

HCH3HA42CH3O- CH3O- HCH3HA43CH3O- CH3SO2-O-HCH3HA44CH3CO-O-

HCH3HA45HO-

HCH3HA46CH3O- CH3CONH-H CH3H
表2(續(xù))實(shí)施例R1R2R3R4R5B1HHO- H CH3HB2HCH3CO-O-HCH3HB3HC2H5CO-O- HCH3HB4HC3H7CO-O- HCH3HB5H(CH3)2CHCO-O- HCH3HB6H(CH3)2CHCH2CO-O- HCH3HB7H

H CH3HB8H

H CH3HB9H

HCH3HB13 HHO- HCH3CH3B14 HCH3CO-O-HCH3CH3B15 HC2H5CO-O- HCH3CH3B16 H

HCH3CH3B17 H

HCH3CH3B20 HHO- HC2H5HB21 HCH3CO-O- HC2H5HB22 HC2H5CO-O- HC2H5HB23 H

HC2H5HB24 H

HC2H5H
表2(續(xù))實(shí)施例 R1R2R3R4R5B26 HHO- HH HB27 HCH3CO-O-HH HB28 HC2H5CO-O- HH HB29 H

HH HB30 H

HH HB34 HHO- CH3H HB35 HCH3CO-O-CH3H HB36 HC2H5CO-O- CH3H HB37 H

CH3H HB38 H

CH3H HB39 HO- HO- HCH3HB40 HO- HO- HCH3CH3B41 HO- HO- HC2H5HB46 CH3HO- HCH3HB47 CH3CH3CO-O-HCH3HB48 CH3C2H5CO-O- HCH3HB49 CH3

HCH3HB50 CH3

HCH3H制劑片劑通過濕法將實(shí)施例A4化合物、乳糖、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素混合物造粒，并將硬脂酸鎂0.5g加入其中。
然后，將該化合物壓成片劑。每片具有以下組成實(shí)施例A4化合物 5.0mg乳糖185mg交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮7.0mg羥丙基甲基纖維素2.5mg硬脂酸鎂0.5mg共計200mg連續(xù)給藥毒性試驗(yàn)以60mg/kg的劑量，將混懸于0.2％甲基纖維素水溶液的實(shí)施例A4化合物對5只SD雌性大鼠(16周)皮下給藥。結(jié)果，所有動物未死且無明顯毒性。微生物的保藏微生物PF1092株，保藏號FERM BP-5350，保藏日1995年1月9日，保藏于通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院生命工學(xué)工業(yè)技術(shù)研究所(日本國茨城縣筑波市東1丁目1番3號)。
權(quán)利要求
1.由以下通式(Ⅰ)代表的化合物或其可藥用鹽
其中R1代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，氫原子，任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C2-C10鏈烯基，或任意取代的C2-C10炔基；R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，任意取代的C7-C15芳族酰氨基；R3代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；R4代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；以及R5代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；限制條件是以下化合物不包括在內(nèi)其中R1和R2都代表羥基，R3和R5都代表氫原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羥基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表羥基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氫原子，和R4代表甲基的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表羥基，C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R2代表羥基；R3、R4和R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表羥基；R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的鏈烯基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R3、R4和R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表羥基，C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，氫原子，或任意取代的C1-C10烷基；R2代表羥基，C1-C10烷氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3、R4和R5代表氫原子，或任意取代的C1-C10烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表氫原子；R2代表羥基，C3-C10鏈烯基羰氧基，任意取代的C2-C10烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，或具有至少1個氮、氧或硫原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基；R3代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；R4代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基；R5代表氫原子，任意取代的C1-C10烷基，或任意取代的C2-C10鏈烯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2代表2-四氫吡喃氧基、丙酰氧基、異丁酰氧基、氯乙酰氧基、苯乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、環(huán)己基羰氧基、肉桂酰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、1-苯并噻吩-2-基羰氧基、4-甲基-5-噻唑基羰氧基、正丙基氨基甲酰氧基或乙酰氨基；以及R1代表羥基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、乙氧基羰氧基、苯氧基羰氧基、甲基磺酰氧基或乙酰氨基，以及R1代表甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表正丙氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或甲氧基甲氧基，以及R1代表丙酰氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表羥基，以及R1代表芐氧基、環(huán)丙基羰氧基、環(huán)己基羰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基或正丙基氨基甲酰氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表丙酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、環(huán)丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表苯甲酰氧基，以及R1代表甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表甲氧基甲氧基，以及R1代表苯甲酰氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表正丙基氨基甲酰氧基，以及R1代表正丙基氨基甲酰氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R2代表苯基氨基甲酰氧基，以及R1代表苯基氨基甲酰氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表氫原子。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表乙基，以及R5代表氫原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表氫原子，以及R5代表氫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表氫原子，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表甲基，R4代表甲基，以及R5代表氫原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表甲基，R2代表羥基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、異戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氫原子，R4代表甲基，以及R5代表氫原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其中R1代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表羥基，任意取代的C1-C10烷氧基，任意取代的C2-C10鏈烯氧基，任意取代的C2-C10炔氧基，C3-C6環(huán)烷氧基，C2-C12烷氧基烷氧基，含有1個氧原子的5或6元環(huán)烷氧基，任意取代的C7-C15芳烷氧基，任意取代的C2-C11烷基羰氧基，任意取代的C3-C11鏈烯基羰氧基，任意取代的C3-C11炔基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C11烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，任意取代的C7-C15芳族酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C3-C15芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的任意取代的C4-C12飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3代表氫原子；R4代表氫原子，或C1-C10烷基；以及R5代表氫原子。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述化合物，其中R1代表羥基，C1-C6烷氧基，可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，C7-C15芳烷氧基，可被鹵素取代的C2-C7烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C7烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，C8-C15芳烷基羰氧基，可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，含有一個氧或硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表羥基，C1-C6烷氧基，可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，C7-C15芳烷氧基，可被鹵素取代的C2-C7烷基羰氧基，C4-C15環(huán)烷基羰氧基，C2-C7烷氧基羰氧基，C7-C15芳氧基羰氧基，C8-C15芳烷基羰氧基，可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，含有一個氧或硫原子的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香雜環(huán)酰氧基，具有至少1個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)羰氧基，C1-C6烷基磺酰氧基，C2-C7烷基氨基甲酰氧基，C7-C12芳族氨基甲酰氧基；C2-C7烷基羰基氨基；R3代表氫原子；R4代表C1-C10烷基；以及R5代表氫原子。
26.藥物組合物，所述組合物含有作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項所述化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，所述組合物是用于與孕酮有關(guān)的疾病的治療劑或預(yù)防劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，所述組合物是墮胎藥、口服避孕藥、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌劑、用于子宮肌瘤子宮內(nèi)膜異位、腦脊髓膜瘤和骨髓瘤的治療劑、以及用于骨質(zhì)疏松和更年期失調(diào)的治療劑和預(yù)防劑。
29.治療或預(yù)防與孕酮有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項所述的化合物對于包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥。
30.治療或預(yù)防流產(chǎn)、口服避孕、乳腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、腦脊髓膜瘤、骨髓瘤、或骨質(zhì)疏松和更年期失調(diào)的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項所述的化合物對于包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥。
31.制備根據(jù)權(quán)利要求1的由通式(Ⅰ)代表的化合物的方法，所制備化合物中R1和R2代表羥基，R3代表氫原子，R4如通式(Ⅰ)中所定義，以及R5代表氫原子；所述方法包括的步驟為(a)將以下化合物(11)
氧化，然后進(jìn)行縮醛保護(hù)；(b)在堿存在下，使生成的化合物(12)
其中W是縮醛基的保護(hù)基；與苯磺?；谆磻?yīng)；(c)將生成的化合物(13)
進(jìn)行羥基保護(hù)，然后在堿存在下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)(d)用路易斯酸使生成的化合物(14)
進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)；(e)還原生成的化合物(15)
(f)使生成的化合物(16)
和3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮進(jìn)在堿存在下行邁克爾加成，并進(jìn)行環(huán)縮合；(g)在堿存在下以及根據(jù)需要在催化量的氯化鋅存在下，使所生成的化合物(17)
與α-酮酯R4-COCO2R6通過醛醇縮合反應(yīng)進(jìn)行縮合，其中R4如通式(Ⅰ)中所定義，R6代表氫原子或C1-C6烷基；(h)在酸催化劑存在下，在回流的條件下，加熱所生成的化合物(18)
其中R4如上述通式(Ⅰ)所定義，以及R6定義如上；(i)將生成的化合物(19)
氧化。
32.由下式所代表化合物的用途，
所述用途為用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了由以下通式(Ⅰ)代表的化合物及其可藥用鹽。該化合物具有孕酮受體結(jié)合抑制活性,因而可用作與孕酮有關(guān)疾病的治療劑和預(yù)防劑。具體來說,它們用作墮胎藥、口服避孕藥、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌劑、用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、腦脊髓膜瘤和骨髓瘤的治療劑、以及用于骨質(zhì)疏松和更年期失調(diào)的治療劑和預(yù)防劑。其中R
文檔編號C07D407/14GK1211977SQ97192391
公開日1999年3月24日 申請日期1997年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月19日
發(fā)明者栗原健一, 新榮麗英, 田邊潔, 山本康生, 味戶慶一, 宮島香織, 田端祐二, 小此木恒夫, 安田昌平, 竜田邦明 申請人:明治制果株式會社