專利名稱：：取代的異羥肟酸吡咯烷酯金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療金屬蛋白酶活性相關(guān)性，尤其是鋅金屬蛋白酶活性相關(guān)性疾病的化合物。背景許多結(jié)構(gòu)相關(guān)的金屬蛋白酶能降解結(jié)構(gòu)蛋白。這類金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，從而參與組織降解與重塑。此類蛋白稱之為金屬蛋白酶或MP。根據(jù)序列同源性分類，有數(shù)個(gè)不同的MP家族。幾個(gè)已知MP家族及其實(shí)例，已經(jīng)公開在現(xiàn)有文獻(xiàn)中。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)；鋅金屬蛋白酶；許多膜結(jié)合金屬蛋白酶；TNF轉(zhuǎn)化酶；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)；去整聯(lián)蛋白(disintegrin)，包括ADAM(參見Wolfsberg等，131,J.Cell.Bio.275-78,1995年10月)；和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶，人皮膚成纖維細(xì)胞明膠酶，人痰液膠原酶，聚集蛋白聚糖酶和明膠酶，人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白聚糖酶和相關(guān)酶被認(rèn)為在許多疾病癥狀的介導(dǎo)中起重要作用?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)MP抑制劑可以治療的適應(yīng)癥已有所論述。參見，例如美國(guó)專利5,506,242(CibaGeigyCorp.)；美國(guó)專利5,403,952(Merck&Co.)；PCT申請(qǐng)公開WO96/06074(BritishBioTechLtd.)；PCT申請(qǐng)公開WO96/00214(CibaGeigyCorp.)；WO95/35275(BritishBioTechLtd.)；WO95/35276(BritishBioTechLtd.)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(BritishBioTechLtd.)；WO95/26989(Merek)；WO95/39893(DuPontMerck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(SmithKlineBeecham)；WO95/22966(SanofiWinthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO95/19956(BritishBioTechLtd.)；WO95/19957(BritishBioTechLtd.)；WO95/19961(BritishBioTechLtd.)；WO95/13289(ChiroscienceLtd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(FloridaStateUniv.)；WO95/09620(FloridaStateUniv.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/1442(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(BritishBioTechLtd.)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(BritishBioTechLtd.)；WO93/09090(Yamanouchi)；英國(guó)專利GB2282598(Merck)和GB2268934(BritishBioTechLtd.)；歐洲公開專利申請(qǐng)EP95/684240(Hoffman-LaRoche)；EP574758(Hoffman-LaRoche)；EP575844ffman-LaRoche)；日本公開專利申請(qǐng)JP08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP7304770(KaneboLtd.)；Bird等，J.Med.Chem.,Vol.37,pp.158-69(1994)。可用MP抑制劑治療的例子包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Mullins,D.E.等,Biochim.Biophys.Acta.(1983)695117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson,B.等，DrugsoftheFuture(1990)15495-508)；癌癥(Rasmussen和McCann,PharmacolTher.Vol.75No.1,pp.69-75(1997))；癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ibid,Brodhurst,M.J.等，歐洲公開專利申請(qǐng)276，436(1987年公開)，Reich,R.等，48CancerRes.,3307-3312(1988)；多發(fā)性硬化癥(Gijbels等，J.Clin.Invest.,Vol.94,vpp.2177-2182(1994)；以及各種組織潰瘍或組織潰瘍性病癥。例如，潰瘍會(huì)發(fā)生在角膜，例如因堿灼傷所致，或因感染銅綠假單孢菌、Acanthamoeba、單純性皰疹和牛痘病毒所致。以金屬蛋白酶活性過(guò)度為特征的病癥的其他例子包括牙周病、大皰性表皮松懈癥、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO95/29892,1995年11月9日公開)。由于此類金屬蛋白酶與許多疾病有關(guān)，所以，一直在努力制造此類酶的抑制劑。許多此類抑制劑已記載在現(xiàn)有文獻(xiàn)中。例如，1993年2月2日Galardy的美國(guó)專利5,183,900；1991年2月26日Handa等的美國(guó)專利4,996,358；1988年9月13日Wolanin等的美國(guó)專利4,771,038；1988年5月10日Dickens等的美國(guó)專利4,743,587；1993年12月29日公開的Broadhurst等的歐洲專利申請(qǐng)575,844；1993年5月13日公開的Isomura等的國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/09090；1992年10月15日公開的Markwell等的國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/17460；和1992年8月12日公開的歐洲專利申請(qǐng)498,665。在金屬蛋白酶活性過(guò)度相關(guān)疾病的治療中，抑制此類金屬蛋白酶的活性將是十分有利的。盡管已經(jīng)制備了許多抑制劑，但仍需要強(qiáng)效的金屬蛋白酶抑制劑，用于治療與金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一類化合物，它們是金屬蛋白酶的強(qiáng)抑制劑，能夠有效治療以金屬蛋白酶活性過(guò)度為特征的病癥。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物，后文對(duì)其中的R1、R2、X、Z、m和n進(jìn)行了說(shuō)明。本發(fā)明還包括以上通式的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，藥學(xué)上認(rèn)可的鹽、可生物水解的酰胺、酯和二酰亞胺。本發(fā)明化合物可用于治療以金屬蛋白酶活性過(guò)度為特征的疾病和癥狀。因此，本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供用所述化合物或含所述化合物的藥物組合物治療金屬蛋白酶相關(guān)疾病的方法。詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物是哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶的抑制劑。術(shù)語(yǔ)和定義以下是本文所用術(shù)語(yǔ)定義的一列表“烴基”指飽和或不飽和、具有1-15個(gè)(以1-10個(gè)為佳，1-4個(gè)更好)碳原子的烴鏈。烴基可以是直鏈或分支鏈。較好的分支烴基具有1或2個(gè)支鏈，以1個(gè)支鏈為佳。優(yōu)選飽和烴基。不飽和烴基有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵和/或一個(gè)或一個(gè)以上三鍵。優(yōu)選的不飽和烴基有1-2個(gè)雙鍵或1個(gè)三鍵，更好的是一個(gè)雙鍵。烴基鏈可以是非取代的，或被1-4個(gè)取代基所取代。優(yōu)選一取代、二取代或三取代的取代烴基。烴基可被鹵素、羥基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、?；被?、酮基、硫酮基、氰基，或以上所述的組合所取代。優(yōu)選的烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和掛甲烯基(exomethylenyl)。而且，本文中，“低級(jí)”烴基(例如“低級(jí)烴基”)指具有1-6個(gè)原子的烴鏈，1-4個(gè)原子更好，所述原子是碳原子和可能存在的雜原子。“芳基”指芳性烴環(huán)。芳環(huán)指單環(huán)或稠合二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)含6個(gè)環(huán)中碳原子。單環(huán)芳環(huán)也指苯環(huán)。二環(huán)芳環(huán)含8-17個(gè)環(huán)中碳原子，以9-12個(gè)為佳。二環(huán)芳環(huán)包括其中一環(huán)是芳環(huán)，另一環(huán)是芳環(huán)、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選二環(huán)芳環(huán)由一5-、6-或7-元環(huán)與另一5-、6-或7-元環(huán)稠合而成。芳環(huán)可以是非取代的，或被1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代。芳環(huán)可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、?；被?、烴基、雜烴基、鹵代烴基、苯基、芳氧基、雜芳氧基，或其中多個(gè)所取代。優(yōu)選芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最好的芳環(huán)基團(tuán)是苯基?！碍h(huán)烴基”指飽和或不飽和的烴環(huán)。環(huán)烴是非芳性的。環(huán)烴是單環(huán)，或是稠合、螺環(huán)或橋環(huán)二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烴含約3-9個(gè)環(huán)中碳原子，以3-7個(gè)為佳。二環(huán)環(huán)烴含7-17個(gè)環(huán)中碳原子，以7-12個(gè)為佳。優(yōu)選的二環(huán)環(huán)烴由一個(gè)4-、5-、6-或7-元環(huán)與另一5-、6-或7-元環(huán)稠合而成。環(huán)烴可以是非取代，或被1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代。環(huán)烴基可被鹵素、氰基、烴基、雜烴基、鹵代烴基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、?；被?、芳氧基、雜芳氧基，或其中多個(gè)所取代。優(yōu)選環(huán)烴包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基?！胞u素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選鹵素是氟、氯和溴；氯和溴更好，尤其是氟?！胞u代烴基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基取代的直鏈、分支或環(huán)狀烴基。優(yōu)選C1-12鹵代烴基，C1-6的更好；C1-3的還要好。優(yōu)選的鹵素取代基是氟和氯。最好的鹵代烴基是三氟甲基?！半s烴基”指飽和或不飽和、含碳原子和至少一個(gè)雜原子的鏈，其中任意兩個(gè)雜原子不相鄰。雜烴鏈的鏈中含2-15個(gè)原子(碳原子和雜原子)，以2-10個(gè)為佳，2-5個(gè)更好。例如，雜烴基包括烴氧基(例如-O-烴基或-O-雜烴基)。雜烴基可以是直鏈或分支的。優(yōu)選的分支雜烴基有1-2個(gè)支鏈，以1個(gè)支鏈為佳。優(yōu)選飽和的雜烴基。不飽和雜烴基有一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵和/或一個(gè)或一個(gè)以上三鍵。優(yōu)選的不飽和雜烴基有1-2個(gè)雙鍵或1個(gè)三鍵，有1個(gè)雙鍵的更好。雜烴鏈可以是非取代的，或被1-4個(gè)取代基所取代。優(yōu)選單取代、二取代或三取代的取代雜烴基。雜烴基可被低級(jí)烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、螺環(huán)、氨基、?；被?、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基，或其中多個(gè)所取代?！半s原子”指N、S或O。含一個(gè)或多個(gè)雜原子的基團(tuán)可含不同的雜原子?！半s芳基”是環(huán)中含碳原子和1-6個(gè)雜原子的芳環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)的環(huán)中含5-9個(gè)原子(碳原子和雜原子)，以5-6個(gè)為佳。二環(huán)雜環(huán)的環(huán)中含8-17個(gè)原子，以8-12個(gè)為佳。二環(huán)雜環(huán)包括其中一環(huán)為雜芳基而另一環(huán)為芳基、雜芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)4-、5-、6-或7-元環(huán)與另一5-、6-或7-元環(huán)稠合而成。環(huán)烴可以是非取代，或被1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代。環(huán)烴基可被鹵素、氰基、烴基、雜烴基、鹵代烴基、苯基、芳氧基、雜芳氧基，或它們的組合物所取代。優(yōu)選雜芳環(huán)包括噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基?！半s環(huán)烴基”指環(huán)中含碳原子和1-4個(gè)(以1-3個(gè)為佳)雜原子的飽和或不飽和環(huán)，其中，環(huán)中任意兩個(gè)雜原子不相鄰，環(huán)中連有雜原子的碳原子不得同時(shí)連接羥基、氨基或巰基。雜環(huán)烴基是非芳性的。雜環(huán)烴基是單環(huán)，或稠合、橋環(huán)或螺環(huán)二環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)烴基的環(huán)中含4-9個(gè)原子(碳原子和雜原子)，以5-7個(gè)為佳。二環(huán)雜環(huán)烴基的環(huán)中含7-17個(gè)原子，以7-12個(gè)為佳。二環(huán)雜環(huán)烴基含7-17個(gè)個(gè)原子，以7-12個(gè)為佳。二環(huán)雜環(huán)烴基可以是稠合、螺環(huán)或橋環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的二環(huán)雜環(huán)烴基由一個(gè)5-、6-或7-元環(huán)與另一5-、6-或7-元環(huán)稠合而成。雜環(huán)烴可以是非取代，或被1-4個(gè)取代基在環(huán)上取代。雜環(huán)烴基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰基氨基、?；?、酰氨基、烴基、雜烴基、鹵代烴基、苯基、苯氧基或其中多個(gè)所取代。雜環(huán)烴基上的優(yōu)選取代基是鹵素和鹵代烴基?！奥莪h(huán)”指烴基或雜烴基的烴基或雜烴基類雙基取代基，所述的雙基取代基偕連接于同一碳原子上，所述雙基形成一個(gè)含4-8個(gè)(以5-6個(gè)為佳)原子(碳原子或雜原子)的環(huán)。雖然，如前所述，烴基、雜烴基、環(huán)烴基和雜環(huán)烴基可被羥基、氨基和酰氨基取代，但本發(fā)明不包括以下情況1．烯醇(OH連于帶雙鍵的碳原子上)。2．氨基連在帶雙鍵的碳原子上(插烯酰胺除外)。3．一個(gè)以上羥基、氨基或酰氨基連在一個(gè)碳原子上(2個(gè)N連在同一碳原子上以及3個(gè)原子都是雜環(huán)烴基的環(huán)原子時(shí)除外)。4．羥基、氨基或酰氨基連在另外連有雜原子的碳原子上。5．羥基、氨基或酰氨基連在另外連有鹵原子的碳原子上。“藥學(xué)上認(rèn)可的鹽”指與任意酸基團(tuán)(例如異羥肟酸)所成的陽(yáng)離子鹽，或與任意堿基團(tuán)(例如氨基)所成的陰離子鹽。許多此類鹽是本領(lǐng)域已知的，參見1987年9月11日公開的Johnston等的國(guó)際專利申請(qǐng)87/05297。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)和有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化鹽)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽，等。顯然，所述鹽還包括加成鹽，它們可提供一個(gè)原先沒有的光學(xué)中心。例如，可由本發(fā)明化合物制備手性酒石酸鹽，所述鹽包括手性鹽。上述鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，并能夠根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行制備。而且，可以看出，出于溶解度、穩(wěn)定性、配制方便等原因，熟練技術(shù)人員可能相對(duì)偏好某種鹽。以上鹽的確定和優(yōu)化屬于熟練技術(shù)人員技能范圍之內(nèi)?！翱缮锼獾孽０贰敝附饘俚鞍酌敢种苿┑孽０?，它不影響化合物的抑制活性，或者它可由動(dòng)物，較好的是哺乳動(dòng)物，更好的是人，體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的金屬蛋白酶抑制劑。“可生物水解的酯”指金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不影響化合物的抑制活性，或者它可由動(dòng)物，較好的是哺乳動(dòng)物，更好的是人，體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的金屬蛋白酶抑制劑?！翱缮锼獾牧u基二酰亞胺”指金屬蛋白酶抑制劑的二酰亞胺，它不影響化合物的抑制活性，或者它可由哺乳動(dòng)物，更好的是人，體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性的金屬蛋白酶抑制劑?！叭軇┗铩敝溉苜|(zhì)(例如金屬蛋白酶抑制劑)與溶劑(例如水)形成的復(fù)合物。車間參見J.Honig等，TheVanNostrandChemistsDictionary,p.650(1953)。本發(fā)明所說(shuō)的藥學(xué)上認(rèn)可的溶劑包括不影響金屬蛋白酶抑制劑生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺，以及其他已知或熟練技術(shù)人員熟悉的溶劑)?！肮鈱W(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“非對(duì)映異構(gòu)體”在此具有已認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)含義(Cf.,Hawley′sCondensedChemicalDictionary,11版)。有關(guān)本發(fā)明化合物特定保護(hù)形式及其他衍生物都不是限定性的。其他可用保護(hù)基、鹽形式等的應(yīng)用都是熟練技術(shù)人員所熟悉的。本文中，“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”指本申請(qǐng)“背景部分”所描述的那些蛋白酶。優(yōu)選的“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”包括存在于動(dòng)物中，最好是哺乳動(dòng)物來(lái)源的各種含金屬，最好含鋅的酶，它們?cè)谶m宜的試驗(yàn)條件下能催化膠原、明膠或蛋白聚糖的降解。適宜的試驗(yàn)條件可參見美國(guó)專利4，743，587，其中引用了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中所述的方法，使用Weingarten,H.等在Bioehem.Biophy.Res.Comn.(1984)1391184-1187中所述的合成底物。當(dāng)然，用來(lái)分析以上結(jié)構(gòu)蛋白降解的各種標(biāo)準(zhǔn)方法都可以使用。更好的金屬蛋白酶是含鋅金屬蛋白酶，它結(jié)構(gòu)上類似于，例如，人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶。當(dāng)然，可以在上述試驗(yàn)中測(cè)定候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確認(rèn)本發(fā)明化合物的抑制活性，或者也可用含各種能降解組織的酶的粗提物?；衔锉景l(fā)明是關(guān)于具有以下結(jié)構(gòu)的化合物其中，R1是OH、烴氧基或NR3OR3，其中的R3各自選自H、低級(jí)烴基和酰基。優(yōu)選的R1是OH和NR3OR3。最好，R1是NHOH。其中，X是SO2、CO、CO2、CONR5、POR5或共價(jià)鍵，其中的R5是H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳氧基或雜芳氧基。優(yōu)選的R5是H和低級(jí)烴基。優(yōu)選的X是SO2和POR5。最好，X是SO2。其中，R2是H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳氧基或雜芳氧基。優(yōu)選的R2是芳基和雜芳基。其中，Z是(ⅰ)N-W,n至少為1,W是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；(ⅱ)N-OR4、N-SR4、N-NR4R4或N-CR4R4R4,n至少為1,R4各自是H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；(ⅲ)n至少為1,Q各自是S或O；(ⅳ)n至少為1；(ⅴ)CR6R6,R6各自是H、鹵素、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基；(ⅵ)環(huán)，該環(huán)是環(huán)烷基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基；(ⅶ)(ⅷ)(ⅸ)(ⅹ)C=CR4R4；或(ⅹⅰ)C=V,V是環(huán)烷基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基。Z優(yōu)選N-OR4、N-SR4、N-NR4R4、N-CR4R4R4、其中n至少為1；CR6R6；和環(huán)，該環(huán)是環(huán)烷基、雜環(huán)烴基、環(huán)烯基或雜環(huán)烯基。以上結(jié)構(gòu)中，m和n各自為整數(shù)0-4，而且，m+n等于2-7。優(yōu)選的m是1，優(yōu)選的n是1。最好，m+n等于2。本發(fā)明還包括以上化合物的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體、藥學(xué)上認(rèn)可的鹽、溶劑化物、可生物水解的酰胺、酯或二酰亞胺?；衔锏闹苽浔景l(fā)明化合物可由許多方法來(lái)制備。制備本發(fā)明化合物所用的起始物是已知的，它們可用已知方法來(lái)制備或購(gòu)買得到。優(yōu)選的合成方法是以下兩種總反應(yīng)方案R′=OH或OMe，R′≠NHOH,Q=與二酰亞氨基的氮原子相容的可衍生基團(tuán)，可對(duì)其進(jìn)行其他操作，只要最終得到的是本發(fā)明化合物。方案1中，R1、R2和X如前所述。作為方案1中起始物的4-羥基脯氨酸(S1a)是購(gòu)得的(購(gòu)自Aldrich)。以上方案1中，用各種常規(guī)方法將4-羥基脯氨酸(S1a)與選定的?；苌锱己希玫?S1b)。然后可用多種已知方法，包括Jones氧化和Swern型操作，氧化得到酮型S1c。根據(jù)具體所需的化合物，可選用多種已知方法將酮S1c轉(zhuǎn)化為S1d形式的化合物。例如，當(dāng)Q=OH時(shí)，將羥基胺衍生物(O-取代或非取代)與酮S1c在酸性條件下縮合，得到所需的肟衍生物。當(dāng)Q=N時(shí)，肼R″R″N-NH2與酮S1c縮合，得到腙S1d?？捎枚喾N已知方法最后轉(zhuǎn)化得到S1e，包括用堿性羥基胺與甲基酯反應(yīng)。方案2V=H，低級(jí)烴基，Y=鹵素，U=H，烴基，雜烴基，芳基，雜芳基，前文方案1中的酮S1c還可以轉(zhuǎn)化成S2e、S2f、S2g和S2h型的化合物。S2e型化合物用Wettig,Peterson或其他常用烯化法由酮S1c來(lái)制備。S2f型化合物用已知方法，例如J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1972,433中和TetrahedronLett.1990,31,5571中所述，由酮S1c來(lái)制備。S2g和S2h型化合物用已知的與丙二酸酯型結(jié)構(gòu)的縮合方法，例如Synthesis,1978,385和Tetrahedron,1993,49,6821中所述，由酮S1c來(lái)制備。m+n＞2的化合物可用以上反應(yīng)方案來(lái)制備，其中，以環(huán)大小相應(yīng)的化合物取代S1a、S1b或S1c。例如，4-酮-2-哌啶酸可如J-P.Obrecht等在OrganicSythesis(1992),p.2000中所述來(lái)制備。根據(jù)以上方案，用類似方式，可得到多種化合物。眾所周知，在形成磺內(nèi)酰胺酯(sultamester)的過(guò)程中，最好用保護(hù)基將例如羧基、羥基等活潑官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)。這是一種標(biāo)準(zhǔn)操作，屬于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員技能范圍之內(nèi)。以上方案中，當(dāng)R是烴氧基或烴硫基時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)去烷基過(guò)程，可由最終化合物衍生得到相應(yīng)的羥基或巰基化合物(Bhatt等，“醚的剪切”，Synthesis,1983,pp.249-281)。為了提高所需產(chǎn)物的得率，可對(duì)以上步驟進(jìn)行改動(dòng)。熟練技術(shù)人員不難看出，對(duì)于任何成功的合成方法來(lái)說(shuō)，慎重選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度十分重要。最適條件的確定屬于常規(guī)操作。因此，熟練技術(shù)人員可根據(jù)以上方案制得多種化合物。眾所周知，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員無(wú)需指導(dǎo)既可實(shí)施對(duì)有機(jī)化合物的各種標(biāo)準(zhǔn)操作；即，實(shí)施這些操作完全屬于熟練技術(shù)人員的技能范圍之內(nèi)。所述操作包括但不限于將羰基化合物還原成相應(yīng)的醇，羥基等的氧化，酰化，親電和親核芳族取代，醚化，酯化和皂化等。以上標(biāo)準(zhǔn)操作的例子參見標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley),Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry(Vol.2)，以及熟練技術(shù)人員所知的其他文獻(xiàn)。熟練技術(shù)人員不難看出，某些反應(yīng)最好在分子上其他潛在反應(yīng)性基團(tuán)被掩蔽或保護(hù)時(shí)進(jìn)行，從而避免不需要的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)得率。通常，技術(shù)人員用保護(hù)基來(lái)提高得率或避免副反應(yīng)。這些反應(yīng)記載在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，而且是熟練技術(shù)人員所熟悉的。許多所述操作的實(shí)例可參見，例如，T.Green,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis。當(dāng)然，用作起始物的氨基酸的反應(yīng)性側(cè)鏈最好已封閉，以免發(fā)生不需要的副反應(yīng)。本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，可以選擇性的制備一種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，使之多于另一種，這可以通過(guò)例如采用手性起始物、手性催化劑或溶劑而實(shí)現(xiàn)；或者，可以同時(shí)制備兩種立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體(外消旋體混合物)。因?yàn)楸景l(fā)明化合物可能以外消旋混合物的形式存在，所以，可用手性鹽、手性層析等已知方法來(lái)拆分光學(xué)異構(gòu)體混合物，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。此外，眾所周知，光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體之一可能具有優(yōu)于另一種的特性。因此，在公開本發(fā)明并提出權(quán)利要求時(shí)，在揭示一種外消旋混合物時(shí)，所揭示和要求保護(hù)的是兩種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體中的任一，各自基本上不含另一種。使用方法體內(nèi)的金屬蛋白酶(MP)至少在一定程度上通過(guò)降解含胞外蛋白和糖蛋白的胞外基質(zhì)起作用。金屬蛋白酶抑制劑可用于治療至少在一定程度上因上述蛋白和糖蛋白降解所致的疾病。這些蛋白和糖蛋白對(duì)于維持機(jī)體組織的大小、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性具有重要意義。因此，MP與組織重塑密切相關(guān)。因?yàn)镸P的活性，它被認(rèn)為在許多疾病中起作用，這些疾病涉及1)組織降解，這包括退化性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；或2)組織重塑，這包括纖維化疾病、結(jié)疤、良性增生，等。本發(fā)明化合物可治療以MP活性過(guò)度或提高為特征的紊亂、疾病和/或不良狀況。例如，此類化合物可用于抑制MP，所述的MP1．破壞結(jié)構(gòu)蛋白(即保持組織穩(wěn)定性及組織結(jié)構(gòu)的蛋白)；2．干擾胞內(nèi)/胞間信號(hào)傳導(dǎo)，包括細(xì)胞因子上調(diào)和/或細(xì)胞因子加工和/或炎癥，組織降解，以及其他病變(MohlerKM等，Nature370(1994)218-220,GearingAJH等，Nature370(1994)555-557McGeehanGM等，Nature370(1994)558-561)所涉及的傳導(dǎo)；和3．促進(jìn)不希望在受治者體內(nèi)發(fā)生的過(guò)程，例如不希望的精子成熟過(guò)程，卵細(xì)胞受精過(guò)程，等。本文中，“MP相關(guān)疾病”指與疾病或失常等生物表現(xiàn)中、致病生物級(jí)聯(lián)中、或表現(xiàn)為疾病癥狀的MP活性異?；蜻^(guò)高相關(guān)的情況。與MP“相關(guān)”包括1．MP活性過(guò)高是生物異常表現(xiàn)的“原因”，所述活性過(guò)高或因遺傳、或因感染、或因自身免疫、創(chuàng)傷、生物力學(xué)原因、生活方式(例如肥胖)或其他原因所致；2．MP是可觀察到的疾病表現(xiàn)的一部分。即，疾病可由測(cè)定MP活性提高來(lái)確定。在臨床上，MP活性過(guò)高是患病提示，但MP不一定是疾病的“標(biāo)志”；或3．過(guò)高的MP是導(dǎo)致相關(guān)疾病的生物化學(xué)或細(xì)胞級(jí)聯(lián)的一部分。在這方面，抑制MP活性就阻斷了級(jí)聯(lián)，因而能控制疾病。好在，許多MP在身體各部分的分布并不是相等的。因此，不同組織內(nèi)表達(dá)的MP的分布往往具有組織特異性。例如，降解關(guān)節(jié)內(nèi)組織的金屬蛋白酶的分布與其他組織內(nèi)金屬蛋白酶的分布是不同的。雖然對(duì)活性或療效沒有本質(zhì)影響，但某些疾病、異常和不良狀況最好用特異作用于機(jī)體患病組織或部位特定MP的化合物。例如，在治療關(guān)節(jié)疾病、異?；虿涣紶顩r時(shí)，對(duì)關(guān)節(jié)(例如軟骨細(xì)胞)內(nèi)MP表現(xiàn)出更高親和性和抑制作用的化合物要優(yōu)于其他非特異性的化合物。此外，某些抑制劑被某些組織的生物利用度比其他組織高。選擇被某組織生物利用度更高而且作用于該組織內(nèi)特定MP的MP抑制劑可特異性地治療某種疾病、異?；虿涣紶顩r。例如，本發(fā)明化合物滲透進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同，因此可以選擇化合物通過(guò)只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的MP的介導(dǎo)而發(fā)生作用。確定特定MP的抑制劑的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍之內(nèi)。合適的試驗(yàn)條件可在文獻(xiàn)中找到。例如，美國(guó)專利4,743，587引用了Cawston等在AnalBiochem.(1979)99340-345中所述的方法。合成底物在試驗(yàn)中的應(yīng)用參見WeingartenH.等，BiochemBiophyResComm(1984)1391184-1187。當(dāng)然，分析MP對(duì)結(jié)構(gòu)蛋白降解的各種標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。當(dāng)然，可用文獻(xiàn)中的方法或修改后測(cè)定本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確認(rèn)本發(fā)明化合物的抑制活性，或用含多種可降解組織的酶的粗提物。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性或急性治療。醫(yī)藥領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可選擇任意合適的路徑給予本發(fā)明化合物。對(duì)熟練技術(shù)人員顯而易見的是，優(yōu)選給藥途徑取決于受治疾病狀況和所選劑型。全身性給藥的優(yōu)選途徑包括口服和胃腸外。然而，熟練技術(shù)人員不難看出，最好是將MP抑制劑直接給到許多疾病、異?；虿涣紶顩r的發(fā)作部位。例如，可能適宜將MP抑制劑直接給到疾病、異常或不良狀況所在部位，例如手術(shù)創(chuàng)傷(例如血管成形術(shù))、結(jié)疤或燒傷部位(例如局部給予皮膚)。因?yàn)楣侵厮芘cMP有關(guān)，所以本發(fā)明化合物可用于預(yù)防假體松動(dòng)。已知，長(zhǎng)期的假體松動(dòng)會(huì)變得疼痛并可能導(dǎo)致進(jìn)一步的骨損傷，因此需要進(jìn)行置換。需要這種假體置換的例如關(guān)節(jié)置換(例如髖、膝蓋和肩關(guān)節(jié)置換)，假牙修復(fù)術(shù)(包括假牙)，鼻梁和上顎或下顎修復(fù)術(shù)。MP還在心血管重塑中起作用(例如在充血性心力衰竭中)。已有人提出，血管成形術(shù)的長(zhǎng)期失敗率(長(zhǎng)時(shí)間后重新閉合)高于預(yù)計(jì)，原因之一是機(jī)體將某些因素識(shí)別為對(duì)血管底膜的“損傷”，于是引起MP活性過(guò)高。因此，在肥大形心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈硬化、斑破裂(plaquerupture)、浸潤(rùn)性損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺病、心律不齊、血管成形術(shù)后再狹窄和動(dòng)脈瘤等適應(yīng)癥中，調(diào)節(jié)MP活性可提高其他療法的長(zhǎng)期成功率，或以本身作為治療方法。在皮膚護(hù)理方面，MP與皮膚的重塑或“更新”有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP可改善對(duì)皮膚某些狀況的處理效果，這些狀況包括但不限于去皺，調(diào)理、避免和修復(fù)紫外線造成的皮膚損傷。所述的處理包括在生理表現(xiàn)還不明顯時(shí)的預(yù)防性處理或治療。例如，可在接觸紫外線前涂MP以避免損傷，和/或在接觸過(guò)程中或接觸后使用，以避免或盡可能減小接觸后的損傷。此外，MP還參與與異常更新產(chǎn)生的異常組織有關(guān)的皮膚病，所述的異常更新與MP活性有關(guān)，所述的皮膚病例如大皰性表皮松懈癥、牛皮癬、硬皮病和遺傳性過(guò)敏性皮炎。本發(fā)明化合物還可用于治療皮膚“一般”損傷，例如燒傷造成的例如結(jié)疤或組織“攣縮”。MP抑制還可用于涉及皮膚的手術(shù)過(guò)程，避免結(jié)疤，并促進(jìn)正常組織生長(zhǎng)，這包括在斷肢連接和骨折手術(shù)(不論是激光手術(shù)還是切口手術(shù))中的應(yīng)用。此外，MP還與其他組織(例如骨)或特定器官重塑異常疾病有關(guān)，例如耳硬化和/或骨質(zhì)疏松，肝硬化和纖維化肺病。與在多發(fā)性硬化癥中類似，MP可能參與血腦屏障和/或神經(jīng)組織髓磷脂鞘的異常模塑。因此，可將調(diào)節(jié)MP活性作為治療、預(yù)防和控制此類疾病的一種方法。MP還被認(rèn)為參與了許多感染，包括巨細(xì)胞病毒；CMV視網(wǎng)膜炎；HIV及其導(dǎo)致的綜合征AIDS。MP可能還參與外部血管化，即周圍組織需要被降解以允許新血管的生長(zhǎng)，就象在血管纖維瘤和血管瘤中那樣。因?yàn)镸P降解胞外基質(zhì)，所以此類酶的抑制劑被考慮用作生育控制劑，例如，用于阻止排卵，阻止精子進(jìn)入卵子或穿過(guò)卵子外圍，阻止受精卵的植床和阻止精子的成熟。此外，它們還被考慮用于避免或終止早產(chǎn)。因?yàn)镸P與炎癥和細(xì)胞因子加工有關(guān)，所以這些化合物還可用作消炎藥，用于以炎癥為主的疾病，例如腸炎、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或相關(guān)肺病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter氏綜合征。當(dāng)病因是自身免疫時(shí)，免疫反應(yīng)常激發(fā)MP和細(xì)胞因子的活性。在治療這些病時(shí)，調(diào)節(jié)MP活性是一種有效的方法。因此，可用MP抑制劑治療紅斑狼瘡、僵硬性脊椎炎和自身免疫角膜炎等疾病。有時(shí)，自身免疫療法的副作用造成MP介導(dǎo)的某些病情的惡化，此時(shí)，MP抑制劑治療也有效，例如在自身免疫療法誘導(dǎo)的纖維化中。此外，其他纖維化疾病也可用此類療法治療，這包括肺病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性反應(yīng)期)。當(dāng)MP與外源性物質(zhì)引起不希望的組織降解時(shí)，可用MP抑制劑進(jìn)行治療。例如，它們是有效的響尾蛇咬后解毒劑、消泡劑，可有效治療變應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克等。此外，它們還被認(rèn)為可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會(huì)造成皰疹，“感冒”(例如鼻病毒感染)、腦脊膜炎、肝炎的感染，HIV感染和AIDS。MP抑制劑還被認(rèn)為可用于治療早老性癡呆、萎縮性四肢僵硬(ALS)、肌營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病并發(fā)癥(特別是與組織活性喪失有關(guān)的)、凝聚、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食癥、蛋白尿癥，還可能用于調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)。對(duì)有些疾病來(lái)說(shuō)，MP抑制被認(rèn)為是優(yōu)選治療方法。這類疾病包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是避免和阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)、眼病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、斑點(diǎn)退化(maculardegeneration)和翼狀胬肉眼)和牙齦病(特別是牙周病和牙齦炎)。優(yōu)選但不限于治療關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)的是對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶和去整聯(lián)蛋白具有選擇性的化合物。優(yōu)選但不限于治療癌癥(特別是避免和阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)的是優(yōu)先抑制明膠酶和Ⅳ型膠原酶的化合物。優(yōu)選但不限于治療眼病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、斑點(diǎn)退化和翼狀胬肉眼)的是廣泛抑制各種金屬蛋白酶的化合物。此類化合物以局部給藥為佳，滴劑或凝膠劑型更好。優(yōu)選但不限于治療牙齦病(特別是牙周病和牙齦炎)的是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。組合物本發(fā)明的組合物包含a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和b)藥學(xué)上認(rèn)可的載體。如前所述，已知許多疾病是因金屬蛋白酶活性過(guò)高引起的。這包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍(特別是角膜潰瘍)、對(duì)感染的反應(yīng)、牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與這種活性過(guò)高相關(guān)的疾病。所以，可將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物，用于治療或預(yù)防上述疾病。所用的是標(biāo)準(zhǔn)藥物配制方法，例如Remington′sPharmaceuticalScience,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,最新版中所述?！鞍踩行Я俊钡耐ㄊ?Ⅰ)化合物指，當(dāng)以本發(fā)明所述方式使用時(shí)，該量能在動(dòng)物的響應(yīng)部位有效抑制金屬蛋白酶的活性但沒有不良副作用(例如毒性、刺激或變應(yīng)反應(yīng))，因而具有合理的效/險(xiǎn)比，所述的動(dòng)物最好是哺乳動(dòng)物，是人則更好。顯然，確切的“安全有效量”因許多因素而不同，例如具體的受治疾病、患者身體狀況、治療持續(xù)期、聯(lián)合療法(如果采用)的性質(zhì)、所用的具體劑型、所用載體、通式(Ⅰ)化合物在其中的溶解度和根據(jù)組合物的用藥分案。除所述化合物之外，本發(fā)明的組合物還含有藥學(xué)上認(rèn)可的載體。“藥學(xué)上認(rèn)可的載體”在此表示適合給予動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，尤其是人的相容的一種或多種固體或液體填充劑、稀釋劑或成膠囊劑?！跋嗳荨北硎窘M合物的各組分能夠彼此混合并與本發(fā)明化合物混合，正常使用時(shí)不發(fā)生嚴(yán)重降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，藥學(xué)上認(rèn)可的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，使之適合給予接受治療的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，尤其是人。可作為藥學(xué)上認(rèn)可的載體或其組分的有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tween；保濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；色素；香精；制片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽溶液；和磷酸鹽緩沖液。選擇與本發(fā)明化合物聯(lián)用的藥學(xué)上認(rèn)可的載體主要根據(jù)化合物的給藥途徑確定。如果化合物是注射給予，較好的藥學(xué)上認(rèn)可的載體是無(wú)菌生理鹽水，其中含與血液相容的懸浮劑，pH約為7.4。具體的說(shuō)，適合全身性給藥的藥學(xué)上認(rèn)可的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖液、乳化劑、等滲鹽溶液和無(wú)熱原水。胃腸外給藥的優(yōu)選載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和麻油。較好的是，藥學(xué)上認(rèn)可的載體占胃腸外給藥組合物總重至少約90％。本發(fā)明組合物以單位劑型給藥為宜。本文中，“單位劑型”表示如下所述的本發(fā)明組合物其中含一定量的通式Ⅰ化合物；適合給予動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，特別是人；是單獨(dú)的一次劑量；符合良好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐。這樣的組合物一般含約5-1000mg通式Ⅰ化合物，約10-500mg更好，約10-300mg還要好。本發(fā)明化合物可以多種形式適合口服、直腸、局部、鼻內(nèi)、眼內(nèi)或胃腸外給藥。根據(jù)具體的給藥途徑，可選用多種已知的藥學(xué)上認(rèn)可的載體。其中包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶劑、表面活性劑、和成膠囊劑。還可以包含一些或選性的藥學(xué)活性物質(zhì)，這類物質(zhì)對(duì)通式Ⅰ化合物的抑制活性沒有明顯影響。與通式Ⅰ化合物聯(lián)用的載體的量需足以滿足給予單位劑量通式Ⅰ化合物所需。在本發(fā)明方法中用于制造劑型的技術(shù)和組合物可參見以下文獻(xiàn)MondernPharmaceutics，第9和10章(Banker&Rhodes,1979)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageFormsTablets(1981)；和Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms第2版(1976)?？墒褂酶鞣N口服劑型，包括片劑、膠囊、丸劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型含安全有效量的通式Ⅰ化合物，一般至少約5％，以25-50％為佳。片劑可以是壓制片、研碎片、腸衣片、糖衣片、膜衣片或多層壓制片，其中含合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、色素、香精、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和助熔劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、由非泡騰劑再生而成的溶液和/或懸浮劑，和由泡騰劑再生而成的泡騰劑。其中含合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、助熔劑、色素和香精。適合制備口服單位劑型的藥學(xué)上認(rèn)可的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑一般包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑，象惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、藻酸和聚羧甲醚纖維素；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。二氧化硅等助流劑可用來(lái)改善粉末狀混合物的流動(dòng)性。色素，例如FD&C染料，可用來(lái)改善外觀。甜味劑和香精，例如阿司巴滕、糖精、醇、薄荷和水果香精，可用于咀嚼片。膠囊一般含一種或多種以上所述的固體稀釋劑。載體成分的選擇取決于口味、成本和保存期等對(duì)本發(fā)明目的無(wú)關(guān)緊要的次要因素，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可方便地做出選擇?？诜M合物還包括液體溶液、乳液、懸浮液等。適合制備此類組合物的藥學(xué)上認(rèn)可的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體的常用組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)懸浮液來(lái)說(shuō)，常用懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvieelRC-591、黃芪膠和藻酸鈉；常用保濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；常用防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還包括一種或多種上述甜味劑、香精和色素等組分。此類組合物還可用常規(guī)方法進(jìn)行包裹，一般用pH或時(shí)間依賴性包衣，這樣，化合物可在胃腸道內(nèi)靠近局部使用的部位釋放，或者在不同時(shí)刻釋放以延長(zhǎng)作用時(shí)間。此類劑型一般包括，但不限于，一種或多種纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和蟲漆。本發(fā)明組合物還可以或選性地包含其他藥物活性成分。用于全身性輸送本發(fā)明化合物的其他組合物包括舌下、口頰和鼻劑型。此類組合物一般包含一種或多種可溶性填充劑，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包含前文所述的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、色素、抗氧化劑和香精。本發(fā)明組合物還可以局部給藥，例如將組合物直接涂在或分散在受主的表皮或上皮組織，或通過(guò)“膏藥”進(jìn)行透皮傳遞。此類組合物包括，例如，洗液、膏劑、溶液、凝膠和固體。這些局部用組合物宜包含安全有效量的通式Ⅰ化合物，一般至少含0.1％，以1-5％為佳。局部劑型的合適載體最好留在皮膚上的原處，成為連續(xù)的膜，并能不因出汗或遇水而消除。通常，載體是有機(jī)物，能夠讓通式Ⅰ化合物分散或溶解在其中。載體還可以包含藥學(xué)上認(rèn)可的柔軟劑、乳化劑、增稠劑、溶劑，等。給藥方法本發(fā)明還提供治療或預(yù)防人或其他動(dòng)物與金屬蛋白酶活性過(guò)度有關(guān)的疾病的方法，即給予安全有效量的通式Ⅰ化合物。在此，“與金屬蛋白酶活性過(guò)度有關(guān)的疾病”指以基質(zhì)蛋白降解為特征的各種疾病。本發(fā)明的方法可用于治療前文所述的疾病。本發(fā)明組合物可局部或全身性給予。全身性給藥包括將通式Ⅰ化合物引入機(jī)體組織的各種方法，例如，關(guān)節(jié)內(nèi)(特別是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí))、膜內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服。本發(fā)明的通式Ⅰ化合物最適合口服給予。所給抑制劑的具體劑量、療程與是局部還是全身性治療，這些相互關(guān)聯(lián)。劑量和治療方案還取決于以下因素具體所用的通式Ⅰ化合物，治療適應(yīng)癥，通式Ⅰ化合物在需要抑制金屬蛋白酶的部位達(dá)到最低抑制濃度的能力，受主的具體狀況(例如體重)，對(duì)治療方案的順應(yīng)性，以及治療是否有副作用及其程度。通常，對(duì)成年人(體重約70kg)來(lái)說(shuō)，若是全身性給藥，每日約5-3000mg，約5-1000mg為佳，約10-100mg更好。眾所周知，以上劑量只是舉例，日用劑量可根據(jù)前文所述的因素進(jìn)行調(diào)整。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的較好的給藥方法是口服或通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的胃腸外給藥。根據(jù)本領(lǐng)域的常識(shí)和實(shí)踐，用于胃腸外給藥的制劑都必須是無(wú)菌的。對(duì)哺乳動(dòng)物尤其是人來(lái)說(shuō)，假設(shè)體重約70kg，一次(individal)劑量以約10-1000mg為佳。全身性給藥的優(yōu)選方法是口服。一次劑量以約10-1000mg為佳，約10-300mg更好?？赏ㄟ^(guò)局部給藥而全身性傳遞通式Ⅰ化合物，或?qū)κ苤鬟M(jìn)行局部治療。通式Ⅰ化合物的局部給藥量取決于以下因素皮膚敏感性、受治組織的類型和部位、所給的組合物和載體(如果有)、具體所給的通式Ⅰ化合物，受治的具體疾病，以及全身性效果(區(qū)別于局部效果)所要達(dá)到的程度。可用定向配體將本發(fā)明抑制劑導(dǎo)向特定部位即積累了金屬蛋白酶的部位。例如，為了將抑制劑定向于腫瘤內(nèi)所含的金屬蛋白酶，可將抑制劑與抗體或其片段結(jié)合，所述抗體或其片段與腫瘤標(biāo)志具有免疫反應(yīng)性，這些是免疫毒素制備領(lǐng)域所公知的。定向配體也可以是腫瘤內(nèi)受體的適宜配體。與靶定組織的標(biāo)志特異性反應(yīng)的各種定向配體均可使用。將本發(fā)明化合物與定向配體結(jié)合的方法是熟知的，而且與后文就結(jié)合載體所述的方法類似。如前所述地配制和給予所述復(fù)合物。對(duì)局部性病情來(lái)說(shuō)優(yōu)選的是局部給藥。例如，為了治療角膜潰瘍，可采用滴眼液或噴霧劑等制劑直接給藥于眼部。對(duì)治療角膜來(lái)說(shuō)，還可以將本發(fā)明化合物配制成凝膠、滴液或軟膏，或者可將化合物摻入明膠或親水性聚合物包層中。所述藥物還可以作為接觸透鏡或貯藥庫(kù)或作為結(jié)膜制劑植入眼內(nèi)。對(duì)治療皮膚炎癥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物以凝膠、糊劑、藥膏或軟膏的形式局部給藥。因此，治療方法反映了病癥的特性，各種選定途徑的適合制劑都是本領(lǐng)域的已知技術(shù)。當(dāng)然，在以上所述中，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用，或混合使用，而且，所述組合物還可以包含適合適應(yīng)癥的其他藥物或賦形劑。本發(fā)明的某些化合物還抑制細(xì)菌金屬蛋白酶。某些金屬蛋白酶對(duì)抑制劑的立體化學(xué)的依賴性較小，但卻發(fā)現(xiàn)非對(duì)映異構(gòu)體滅活哺乳動(dòng)物蛋白酶的能力有顯著差異。因此，可用這一活性方式來(lái)區(qū)分哺乳動(dòng)物和細(xì)菌的酶?？贵w的制備和使用金屬蛋白酶在特定的不需要其活性的部位(例如器官或某種類型的細(xì)胞)活化，可以通過(guò)將本發(fā)明化合物與一定向配體(例如抗體或其片段或受體配體)結(jié)合來(lái)制導(dǎo)，所述定向配體對(duì)所述部位的標(biāo)志具有特異性。結(jié)合方法是本領(lǐng)域所熟知的。本發(fā)明還包括利用本發(fā)明化合物獨(dú)特特性的其他方法。因此，在另一方面，本發(fā)明是關(guān)于結(jié)合于固體支持物的通式Ⅰ化合物。這些復(fù)合物可用作親和試劑，用于純化所需的金屬蛋白酶。另一方面，本發(fā)明是關(guān)于與標(biāo)記結(jié)合的通式Ⅰ化合物。當(dāng)本發(fā)明化合物與至少一個(gè)金屬蛋白酶結(jié)合時(shí)，可在體內(nèi)或在體外細(xì)胞培養(yǎng)物中利用該標(biāo)記檢測(cè)是否存在高水平的金屬蛋白酶。此外，通式Ⅰ化合物可以與載體結(jié)合，從而可在免疫過(guò)程中用于制備本發(fā)明化合物的特異性免疫反應(yīng)性抗體。經(jīng)典結(jié)合方法是本領(lǐng)域所熟知的。然后，這些抗體可用于治療和控制抑制劑的劑量。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合方法與例如锝99或1-131等閃爍掃描標(biāo)記等標(biāo)記結(jié)合。將標(biāo)記化合物給予受主，從而體內(nèi)檢測(cè)一種或多種金屬蛋白酶過(guò)量的部位。于是，就可借助這些酶的原位分布圖發(fā)揮抑制劑選擇性結(jié)合金屬蛋白酶的能力。該技術(shù)還可用于組織學(xué)方法中，經(jīng)標(biāo)記的本發(fā)明化合物還可用于競(jìng)爭(zhēng)性免疫試驗(yàn)。以下非限定性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的化合物、組合物及應(yīng)用。實(shí)施例化合物以1H和13CNMR、元素分析、質(zhì)譜和/或IR光譜進(jìn)行相應(yīng)分析。通常，由鈉和聯(lián)苯酮蒸餾四氫呋喃(THF)，由氫化鈣蒸餾二異丙胺，其他溶劑均為適當(dāng)級(jí)別的商品。視情況，在硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merk)上進(jìn)行層析。在玻璃上的硅膠板(200-300目；Baker)上進(jìn)行薄層層析(TLC)，用UV或5％磷鉬酸乙醇溶液觀察。實(shí)施例1-13以下顯示的是實(shí)施例1-13所例舉化合物的結(jié)構(gòu)-Ph苯基；C6H4苯基二基；-O-A通式Ⅰ中，R是苯基時(shí)R2的取代基；-O-B通式Ⅰ中，Z是N-OR4,R4的取代基。實(shí)施例1N-羥基-1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-(Z，E-N-羥基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-甲氧基苯基磺?；?-4(R)-羥基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(1a)將順-羥基-D-脯氨酸(50g,0.38mol)溶于水∶二噁烷(1∶1,300ml)和三乙胺(135ml,0.96mol)。將4-甲氧基苯基磺酰氯(87g,0.42mol)與2,6-二甲基氨基吡啶一同加入，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮混合物，以EtOAc稀釋。分層，有機(jī)層以1NHCl洗滌2次，以鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)得到固體物質(zhì)，將其溶于MeOH(500ml)。滴加亞硫酰氯(50ml)，所得混合物攪拌14小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)干燥，以CHCl3研磨，得到1a，其純度無(wú)需純化即可用于以后步驟。b．1N-(4-甲氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(1b)制備0.76M的Jones試劑。將醇1a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮，冷卻至0℃。加入Jones試劑(20ml,317mmol)，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機(jī)層用水洗滌3次，用氯化鈉洗滌1次，MgSO4干燥，蒸發(fā)。在硅膠柱上以EtOAc∶己烷(1∶1)層析純化得到酮1b。c．將化合物1b(0.2g,0.6mmol)溶于NH2OK(3ml,5.1mmol，以甲醇配制成1.7M，參見Fieser和Fieser,Vol.1,p.478)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物以反相制備HPLC(60A40B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例1化合物。實(shí)施例2羥基-1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-羥基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基磺酰基)-(4R)-羥基-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(2a)將順-羥基-D-脯氨酸(14.8g,112.95mmol)溶于水∶二噁烷(1∶1,90ml)、三乙胺(39.3ml,282mmol)和N-二甲基氨基吡啶(1.3g,11.3mmol)。加入4-正丁氧基苯基磺酰氯(29.5g,118.6mol)，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后濃縮混合物，以EtOAc和1NHCl稀釋。分層，有機(jī)層以1NHCl洗滌2次，以鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)得到固體物質(zhì)，將其溶于MeOH(200ml)。滴加亞硫酰氯(20ml，272mmol)，所得混合物攪拌14小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)干燥，得到2a，其純度無(wú)需純化即可用于以后步驟。b．1N-(4-丁氧基苯基磺?；?-4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(2b)制備8N的Jones試劑(參見，例如，有機(jī)化學(xué)中的氧化反應(yīng)，P273)。將醇2a(40g,112mmol)溶于300ml丙酮，冷卻至0℃。加入Jones試劑(120ml，960mmol)(顏色由橙紅變綠)，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機(jī)層用水洗滌3次，用氯化鈉洗滌1次，MgSO4干燥，蒸發(fā)。以EtOAc結(jié)晶，得到2b。c．將化合物2b(0.29g,0.8mmol)與NH2OK(4ml,6.4mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物以反相制備HPLC(60A40B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例2化合物。實(shí)施例3N-羥基1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-(Z，E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-(Z，E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(3a)將1a(15.0g,47.88mmol)溶于二噁烷(140ml)、甲醇(70ml)和水(40ml)，向該溶液中加入鹽酸甲氧基胺(12.2g,144mmol)和乙酸鈉(39.2g,479mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后以水稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。得到3a異構(gòu)體的混合物(Z/E)。b．將化合物3a(16.3g,47.8mmol)與NH2OK(125ml,225mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物以CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脫的柱純化，得實(shí)施例3化合物。實(shí)施例4N-羥基1N-(4-乙氧基苯基)磺?；?4-(Z，E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-乙氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(4a)換用相應(yīng)的起始物，以基本類似于制備中間體1a的方法制備中間體4a。熟練技術(shù)人員可相應(yīng)改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，還可用保護(hù)基來(lái)封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能方便地做出以上修改，因此，這些都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。b．N-(4-乙氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(4b)將酮4a(1.2g,3.67mmol)溶于二噁烷(10ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)，向該溶液中加入鹽酸甲氧基胺(0.77g,9.16mmol)和乙酸鈉(2.9g,36mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后以水稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。得到4b異構(gòu)體的混合物(Z/E)。c．將化合物4b(1.2g,3.37mmol)與NH2OK(11.0ml,18.7mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)EtOAc∶己烷(7∶3)洗脫的柱純化，得實(shí)施例4化合物。實(shí)施例5N-羥基1N-(4-丙氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-丙氧基苯基磺酰基)-4-氧-吡咯烷-(2R)-羧酸甲酯(5a)換用相應(yīng)的起始物，以基本類似于制備中間體1a的方法制備中間體5a。熟練技術(shù)人員可相應(yīng)改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，還可以保護(hù)基來(lái)封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能方便地做出以上修改，因此，這些都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。b．1N-(4-正丙氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(5b)將酮5a(0.8g,2.34mmol)溶于二噁烷(8ml)和甲醇(4ml)，向該溶液中加入鹽酸甲氧基胺(2ml,7mmol，以水配制的30％溶液)和乙酸鈉(1.9g,23.4mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后以水稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。得到5b異構(gòu)體的混合物(Z/E)。c．將化合物5b(0.9g,2.43mmol)與NH2OK(7.2ml,12.1mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)EtOAc∶己烷(2∶1)洗脫的柱純化，得實(shí)施例5化合物。實(shí)施例6N-羥基1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?-4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(6a)將2a(2.0g,5.63mmol)溶于二噁烷(20ml)、甲醇(4ml)和水(5ml)，向該溶液中加入鹽酸甲氧基胺(1.41g,16.9mmol)和乙酸鈉(4.6g,56.3mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后以水稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。得到6a異構(gòu)體的混合物(Z/E)。b．將化合物6a(1.0g,4.95mmol)與NH2OK(13.8ml,24.7mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脫的柱純化，得實(shí)施例6化合物。實(shí)施例7N-羥基1N-(4-苯氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-苯氧基苯基)磺?；?4R-羥基-吡咯烷-2R-羧酸(7a)向順-4-羥基-D-脯氨酸(5.85g,44.7mmol)在二噁烷(20ml)、水(20ml)、三乙胺(15.6ml,111.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.54g,4.4mmol)中所成的0℃溶液中緩慢加入4-苯氧基苯磺酰氯(11.5g,43mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，用1NHCl稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得7a。b．1N-(4-苯氧基苯基)磺?；?4R-羥基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7b)向酸7a(14.6g,40.19mmol)的甲醇(75ml)溶液中滴加亞硫酰氯(7.3ml,100mml)?；旌衔镌?5℃攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓去除溶劑，得粘稠油7b。c．1N-(4-苯氧基苯基)磺?；?4氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7c)向醇7b(14.8g,39.mmol)的丙酮(110ml)溶液中加入Jone試劑(28ml,224mmol,8N溶液，制備參見，有機(jī)化學(xué)中的氧化反應(yīng)，Vol.186,P273)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾去除綠色固體，減壓去除溶劑。然后，將反應(yīng)混合物溶于水，用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，減壓濃縮得7c。d．1N-(4-苯氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(7d)向酮7c(1.5g,4mmol)在二噁烷(15ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液加入鹽酸甲氧基胺(1.02g,12mmol)和乙酸鈉(3.28g,40mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)己烷∶EtOAc(4∶1)洗脫的柱純化，得到7d的異構(gòu)體混合物(Z/E)。e．將化合物7d(0.6g,1.49mmol)與NH2OK(4.2ml,7.4mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC(55A45B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例7化合物。實(shí)施例8N-羥基1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4R-羥基-吡咯烷-2R-羧酸(8a)向順-4-羥基-D-脯氨酸(4.97g,37.9mmol)在二噁烷(20ml)、水(20ml)、三乙胺(23ml,165mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.43g,3.6mmol)中所成的0℃溶液中緩慢加入4-苯氧基苯磺酰氯(10g,36.1mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，用1NHCl稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得8a。b．1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4R-羥基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8b)向酸8a(11.5g,30.1mmol)的甲醇(100ml)溶液中滴加亞硫酰氯(13ml,180mml)?；旌衔镌?02攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓去除溶劑，得8b。c．1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8c)向醇8b(10g,25.3mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入Jone試劑(13ml,101mmol,8N溶液，制備參見，有機(jī)化學(xué)中的氧化反應(yīng)，Vol.186,P273)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾去除綠色固體，減壓去除溶劑。然后，將反應(yīng)混合物溶于水，用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，減壓濃縮得8c。d．1N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(8d)向酮8c(0.9g,2.29mmol)在二噁烷(8ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液加入鹽酸甲氧基胺(0.6g,6.86mmol)和乙酸鈉(1.9g,22.9mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)己烷∶EtOAc(3∶1)洗脫的柱純化，得到8d的異構(gòu)體混合物(Z/E)。e．將化合物8d(0.63g,1.46mmol)與NH2OK(8ml,7.4mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2至5％CH3OH/CH2Cl2洗脫的柱純化，得實(shí)施例8化合物。實(shí)施例9Ｎ-羥基-1N-(4-吡啶氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．順-羥基-D-脯氨酸甲酯(9a)向順-羥基-D-脯氨酸(6g,45.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中滴加亞硫酰氯(17g,229mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸發(fā)去除溶劑，得9a。b．1N-(4-吡啶氧基苯基)磺酰基-4R-羥基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9b)向順-4-羥基-D-脯氨酸甲酯9a(8.5g,45.8mmol)在二噁烷(50ml)、水(50ml)和三乙胺(26ml,184mmol)中所成的0℃溶液中緩慢加入4-吡啶氧基苯磺酰氯(13.0g,48mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，用1NHCl稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得9b。c．1N-(4-吡啶氧基苯基)磺?；?4-氧-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9c)向醇9b(1.0g,2.6mmol)的丙酮(10ml)溶液中加入Jone試劑(2ml,16mmol,8N溶液，制備參見，有機(jī)化學(xué)中的氧化反應(yīng)，Vol.186,P273)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾去除綠色固體，減壓去除溶劑。然后，將反應(yīng)混合物溶于NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮得9c。d．1N-(4-吡啶氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-甲氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(9d)向酮9c(0.35g,0.93mmol)在二噁烷(5ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)中所成的溶液加入鹽酸甲氧基胺(0.35g,2.79mmol，以H2O配制成30w/w％)和乙酸鈉(0.76g,9.3mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，減壓濃縮，得產(chǎn)物9d，呈白色固體。e．將化合物9d(0.38g,0.93mmol)與NH2OK(4.4ml,7.4mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC(90A10B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例9化合物，呈白色泡沫固體。實(shí)施例10N-羥基1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-乙氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-乙氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(10a)向2a(1.0g,2.82mmol)在二噁烷(10ml)和甲醇(5ml)中所成的溶液中加入鹽酸o-乙基羥基胺(0.82g,8.45mmol)和乙酸鈉(2.3g,28.2mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，減壓濃縮，得10a的異構(gòu)體混合物(Z/E)。b．將化合物10a(0.5g,1.26mmol)與NH2OK(6.7ml,10mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC(45A55B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例10化合物。實(shí)施例11N-羥基1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(11a)向1a(5.0g,15.96mmol)在二噁烷(50ml)、甲醇(15ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入鹽酸o-叔丁基羥基胺(5.0g,40mmol)和乙酸鈉(13g,160mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得11a的異構(gòu)體混合物(Z/E)。b．將化合物11a(0.4g,1.04mmol)與NH2OK(6ml,8mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC(45A55B,A95％H2O,5％乙腈，0.1％甲酸；B80％,20％H2O；19×300mmwatersSymmetryPrepC18柱)純化，得實(shí)施例11化合物。實(shí)施例12N-羥基1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(12a)向2a(1.50g,4.23mmol)在1,4-二噁烷(15ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入鹽酸叔丁氧基胺(1.59g,12.7mmol)和乙酸鈉(3.49g,42.5mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用NaCl飽和水溶液洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，15％EtOAc/己烷)得12a的異構(gòu)體混合物(Z/E)。b．將化合物12a(1.07g,2.51mmol)與NH2OK溶液(11.1ml,20mmol，以甲醇配制成1.8M)混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰浴冷卻反應(yīng)，以1NHCl水溶液酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并有機(jī)萃取物，以Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(硅膠，4％CH3OH/CH2Cl2)純化，得實(shí)施例12化合物的異構(gòu)體混合物(Z/E)。實(shí)施例13N-羥基1N-[(4-氟苯氧基)苯基]磺?；?4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-[(4-氟苯氧基)苯基]磺酰基-4-(Z,E-N-叔丁氧基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(13a)向8c(0.82g,2.08mmol)在二噁烷(8ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入鹽酸o-(叔丁基)羥基胺(0.78g,6.25mmol)和乙酸鈉(1.7g,20.8mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得13a的異構(gòu)體混合物(Z/E)。b．將化合物13a(0.95g,2.08mmol)與NH2OK(10ml,16.6mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)5％CH3OH/CH2Cl2洗脫的柱層析純化，得實(shí)施例13化合物。實(shí)施例14-15以下顯示的是實(shí)施例14和15所例舉化合物的結(jié)構(gòu)<tablesid="table2"num="002"><table>實(shí)施例CD14-CH2CH2CH2CH3-CH215-CH2CH2CH2CH3-O</table></tables>-O-C通式Ⅰ化合物中，R2是苯基時(shí)R2的取代基。D通式Ⅰ的Z是N-W且W是雜環(huán)烴基時(shí)，雜環(huán)烴基環(huán)中的一元。實(shí)施例14N-羥基-1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-哌啶基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-哌啶基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(14a)向2a(2.5g,7.04mmol)在二噁烷(20ml)和甲醇(15ml)中所成的溶液中加入1-氨基哌啶(1.14g,10.56mmol)和乙酸鈉(5.7g,70mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得14a。b．將化合物14a(0.65g,1.49mmol)與NH2OK(4.4ml,7.45mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)CH3OH/CH2Cl2(5∶95)洗脫的柱層析純化，得實(shí)施例14化合物。實(shí)施例15N-羥基1N-(4-正丁氧基苯基)磺酰基-4-(Z,E-N-嗎啉基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-正丁氧基苯基)磺?；?4-(Z,E-N-嗎啉基亞氨基)吡咯烷-2R-羧酸甲酯(15a)向2a(1.5g，4．2mmol)在二噁烷(20ml)、甲醇(5ml)和水(5ml)中所成的溶液中加入1-氨基嗎啉(0.52g，5.04mmol)和乙酸鈉(3.49，42mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水稀釋。反應(yīng)混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮，得15a。b．將化合物15a(2g，4.2mmol)與NH2OK(13ml，22mmol，以甲醇配制成1.7M)混合，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl酸化到pH7左右，減壓濃縮混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)CH3OH／CH2Cl2(5∶95)洗脫的柱層析純化，得實(shí)施例15化合物。實(shí)施例16-49以下所示的實(shí)施例16-49所例舉的化合物的結(jié)構(gòu)E通式Ⅰ中的R2。F通式Ⅰ中Z是N-OR時(shí)的R4。Me甲基(CH3)。換用相應(yīng)的起始物，用與實(shí)施例3-13基本相同的方法制備實(shí)施例16-49的化合物。熟練技術(shù)人員可改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，熟練技術(shù)人員可根據(jù)需要用保護(hù)基封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可方便地實(shí)施上述修改，因此，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例50-72以下所示是實(shí)施例50-72所例舉的化合物的結(jié)構(gòu)G通式Ⅰ中的R2。H和I通式Ⅰ中Z是N-NR4R4時(shí)的R4。換用相應(yīng)的起始物，用與實(shí)施例14和15基本相同的方法制備實(shí)施例50-72的化合物。熟練技術(shù)人員可改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，熟練技術(shù)人員可根據(jù)需要用保護(hù)基封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可方便地實(shí)施上述修改，因此，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例73-83以下所示是實(shí)施例50-72所例舉的化合物的結(jié)構(gòu)J通式Ⅰ中的R2。K通式Ⅰ中Z是N-NR4R4且R4之一是H時(shí)的R4。換用相應(yīng)的起始物，用與實(shí)施例14和15基本相同的方法制備實(shí)施例73-83的化合物。熟練技術(shù)人員可改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，熟練技術(shù)人員可根據(jù)需要用保護(hù)基封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可方便地實(shí)施上述修改，因此，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例84N-羥基1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-亞甲基-吡咯烷-2R-羧酰胺的制備a．1N-(4-甲氧基苯基)磺?；?4-亞甲基-吡咯烷-2R-羧酸甲酯(84a)在氬氣氛下，向溴化甲基三苯基鏻(1.75g,4.78mmol)在10ml無(wú)水THF中所成的0℃溶液中滴加二(三甲基硅烷基)氨基化鋰(5.74ml,5.74mmol，以THF配制成1.0M溶液)，攪拌15分鐘。然后，緩慢加入1a(1.5g,4.78mmol)的THF(25ml)溶液?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，用氯化銨稀釋。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，用1NHCl、水、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，減壓濃縮成油狀物，經(jīng)EtOAc/己烷(3/7)洗脫的柱層析，得掛甲烯基化合物(exomethylene)84a。b．將化合物84a(0.26g,0.83mmol)溶于NH2OK(3.7ml,6.64mmol，以甲醇配制成1.7M)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。以1NHCl中和，混合物以EtOAc萃取3次。合并EtOAc層，以MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2/CH3OH(95∶5)洗脫的柱層析，得實(shí)施例84的化合物。實(shí)施例85-91以下所示是實(shí)施例85-91所例舉的化合物的結(jié)構(gòu)-O-L通式Ⅰ中R2是苯基時(shí)R2的取代基。M是通式Ⅰ中Z是CR6R6時(shí)的R6。換用相應(yīng)的起始物，用與實(shí)施例84基本相同的方法制備實(shí)施例85-87的化合物。熟練技術(shù)人員可改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，熟練技術(shù)人員可根據(jù)需要用保護(hù)基封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可方便地實(shí)施上述修改，因此，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例88的制備采用J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1972,443所述的包括烯化步驟的程序。實(shí)施例89的制備采用TetrahedronLett.,1990,31,5571中所述包括烯化步驟的程序。實(shí)施例90的制備采用Tetrahedron,1993,49,6821所述包括烯化步驟的程序。實(shí)施例91的制備采用J.Am.Chem.Soc.,1962,84,3370所述包括烯化步驟的程序。實(shí)施例92-96以下所示是實(shí)施例92-96所示化合物的結(jié)構(gòu)-O-P通式Ⅰ中Z是環(huán)時(shí)的成環(huán)原子。采用相關(guān)溴化物前體經(jīng)適當(dāng)官能化而得的內(nèi)鎓鹽，用與實(shí)施例84基本相同的方法制備實(shí)施例92-96的化合物。熟練技術(shù)人員可改變溫度、壓力、氣氛、溶劑或反應(yīng)順序。而且，熟練技術(shù)人員可根據(jù)需要用保護(hù)基封閉側(cè)鏈反應(yīng)或提高得率。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可方便地實(shí)施上述修改，因此，這些都包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例97-98以下所示是實(shí)施例97-98所例舉化合物的結(jié)構(gòu)-O-T通式Ⅰ中R2是苯基時(shí)R2的取代基。實(shí)施例97和98的制備采用Synthesis，1978，385所述的包括烯化步驟的程序。組合物和應(yīng)用實(shí)施例本發(fā)明化合物可用于制備治療疾病等所用的組合物。以下組合物和方法實(shí)施例并不限定本發(fā)明，而是為熟練技術(shù)人員制備和使用本發(fā)明化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。在個(gè)例中，都可用效果類似的本發(fā)明化合物代替實(shí)施例中的化合物。熟練技術(shù)人員可以看出，實(shí)施例提供的是指導(dǎo)，可根據(jù)受治情況和患者進(jìn)行改動(dòng)。實(shí)施例A本發(fā)明的口服片劑組合物，其中包含組分量實(shí)施例2的化合物15.0mg乳糖120.0mg玉米淀粉70.0mg滑石4.0mg硬脂酸鎂1.0mg體重60kg的女性患者，患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，用本發(fā)明方法治療。具體地說(shuō)，給予患者片劑，每日3片，持續(xù)2年。療程最后，患者經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，炎癥減輕，活動(dòng)能力改善，沒有伴隨性疼痛。實(shí)施例B本發(fā)明的口服膠囊組合物，其中包含組分量(w/w％)實(shí)施例3的化合物15％聚乙二醇85％體重90kg的男性患者，患骨關(guān)節(jié)炎，用本發(fā)明方法治療。具體地說(shuō)，給予患者片劑，每日一粒含70mg本發(fā)明實(shí)施例3化合物的膠囊，持續(xù)5年。療程最后，患者經(jīng)水檢眼鏡檢查發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)軟骨沒有繼續(xù)銷蝕/纖維化。實(shí)施例C本發(fā)明的局部使用、鹽溶液配制的組合物，其中含組分量(w/w％)實(shí)施例6的化合物15％聚乙烯醇15％鹽溶液80％嚴(yán)重角膜挫傷患者，每眼每日滴2次。愈合加速，沒有視覺后遺癥。實(shí)施例D本發(fā)明的局部使用的外用組合物，其中含組分組成(w/v％)實(shí)施例9的化合物0.20氯化苯甲烴胺0.0241乙基汞硫代水楊酸鈉0.002d-山梨醇5.00甘氨酸0.35香精0.075純化水余量總量100.00化學(xué)灼傷患者，每次換紗布時(shí)涂用該組合物(b.i.d.)?；鞠税毯?。實(shí)施例E本發(fā)明的一種吸入型氣霧劑組合物，其中含組分組成(w/v％)實(shí)施例14的化合物5.0酒精33.0抗壞血酸0.1醇0.1糖精鈉0.2推進(jìn)劑(F12，F(xiàn)114)余量總量100.0一哮喘患者，每日用一推進(jìn)式給藥器向口內(nèi)噴0.01ml，并吸入。哮喘癥狀減輕。實(shí)施例F本發(fā)明的局部眼用組合物，其中含組分組成(w/v％)實(shí)施例84化合物0.10氯化苯甲烴胺0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(NATROSOLM)0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％)余量總量100.0體重90kg的男性患者，患角膜潰瘍，用本發(fā)明方法治療。具體地說(shuō)，用含實(shí)施例84化合物的鹽溶液滴入病眼，每日2次，持續(xù)2個(gè)月。實(shí)施例G胃腸外制劑組合物，含組分量實(shí)施例53的化合物100mg/ml載體載體含以下成分的檸檬酸鈉緩沖液占載體的重量百分比卵磷脂0.48％羧甲基纖維素0.53聚烯吡酮0.50對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.11對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.011混合以上組分，形成懸浮液。給未轉(zhuǎn)移腫瘤患者注射約2.0ml。注射部位就在腫瘤患處。每日重復(fù)注射2次，持續(xù)約30天。30天后，疾病癥狀減退，逐漸將劑量減少到維持劑量。實(shí)施例H制備漱口液組合物組分％w/v實(shí)施例73的化合物3.00SDA40醇8.00香精0.08乳化劑0.08氟化鈉0.05甘油10.00甜味劑0.02苯甲酸0.05氫氧化鈉0.20色素0.04水補(bǔ)足100％牙齦病每日用1ml漱口，預(yù)防口腔健康的進(jìn)一步惡化。實(shí)施例I制備錠劑組合物組分％w/v實(shí)施例92的化合物0.01山梨醇17.50甘露醇17.50淀粉13.60甜味劑1.20香精11.70色素0.10玉米糖漿補(bǔ)足100％患者用該糖漿預(yù)防上顎假牙的松動(dòng)。實(shí)施例J口膠組合物組分％w/v實(shí)施例2的化合物1.00山梨醇晶體38.44Paloja-T膠基20.00山梨醇(70％水溶液)22.00甘露醇10.00甘油7.56香精1.00患者咀嚼此口膠以預(yù)防假牙松動(dòng)。實(shí)施例K組分％w/v實(shí)施例3化合物4.0USP水50.656對(duì)羥基苯甲酸甲基0.05對(duì)羥基苯甲酸丙基0.01黃芪膠0.12瓜爾膠0.09碳酸鈣12.38消泡劑1.27蔗糖15.0山梨醇11.0甘油5.0芐醇0.2檸檬酸0.15清涼劑0.0088香精0.064色素0.0012以上組合物的制備先將80kg甘油與全部芐醇混合，加熱至65℃，然后緩慢邊混合邊加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、水、黃芪膠和瓜爾膠。用Silverson內(nèi)套式混合機(jī)將個(gè)組分混合約12分鐘。然后依次加入以下成分剩余的甘油、山梨醇、消泡劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。單獨(dú)將香精與色素混合，然后緩慢加到其余組分中?；旌霞s40分鐘。患者使用該制劑預(yù)防結(jié)腸炎的發(fā)作。文中提到的參考文獻(xiàn)都被本文所引用。雖然以上描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但對(duì)熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見的是，可在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行多種改變。這些改變都包括在后文權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1．一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，及其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，溶劑化物、可生物水解的酰胺，酯和二酰亞胺，其特征在于(a)R1是OH、烷氧基或NR3OR3，其中的R3各自選自H、低級(jí)烴基和?；?b)X是SO2、CO、CO2、CONR5、POR5或共價(jià)鍵，其中的R5選自H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳氧基和雜芳氧基；(c)R2選自H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基、芳氧基和雜芳氧基；(d)Z選自(ⅰ)N-W,n至少為1,W選自芳基、雜芳基、環(huán)烴基和雜環(huán)烴基；(ⅱ)N-OR4、N-SR4、N-NR4R4或N-CR4R4R4,n至少為1,R4各自選自H、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基和雜環(huán)烴基；(ⅲ)n至少為1,Q各自選自S和O；(ⅳ)n至少為1；(ⅴ)CR6R6,R6各自選自H、鹵素、烴基、雜烴基、芳基、雜芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)烴基和氰基；(ⅵ)環(huán)，該環(huán)選自環(huán)烴基和雜環(huán)烴基；(ⅸ)C=CR4R4；和(ⅹ)C=V,V是環(huán)，該環(huán)選自環(huán)烴基和雜環(huán)烴基；(e)m和n各自為整數(shù)0-4，而且，m+n等于2-7。2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中的m和n各自為整數(shù)1-4，而且，m+n等于2-7。3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中的Z是N-OR4,R4是H或烴基。4．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中的Z是CR6R6,R6各自是H、鹵素或低級(jí)烴基。5．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中的Z是一個(gè)環(huán)，該環(huán)選自環(huán)烴基和雜環(huán)烴基。6．根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中的R2是芳基或雜芳基。7．根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中的R1是NHOH,X是SO2。8．一種藥物組合物，它包含(a)安全有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物；和(b)藥學(xué)上認(rèn)可的載體。9．權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述化合物在制造預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶活性過(guò)度相關(guān)性疾病的藥物中的用途。10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中的金屬蛋白酶活性過(guò)度相關(guān)性疾病選自關(guān)節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化癥、心血管疾病、皮膚病、眼病、炎癥、肌肉及骨骼疾病、惡病質(zhì)和牙齦病。全文摘要本發(fā)明提供了一類化合物,它們是金屬蛋白酶的強(qiáng)抑制劑,能有效治療以此類酶活性過(guò)渡為特征的病癥。具體地說(shuō),本發(fā)明是關(guān)于通式(Ⅰ)所示的化合物:其中R文檔編號(hào)A61K31/454GK1297436SQ99805010公開日2001年5月30日申請(qǐng)日期1999年4月9日優(yōu)先權(quán)日1998年4月14日發(fā)明者陳萌洋,M·G·納徹斯,B·德,N·G·阿爾姆施特德,Y·O·泰沃,S·皮庫(kù)爾申請(qǐng)人:寶潔公司