專利名稱：果糖二磷酸鈉口服溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病，如心肌炎、心肌病、缺血性腦病等病的口服制劑，具體地說即作為心肌缺血輔助治療藥的果糖二磷酸鈉口服溶液，本發(fā)明還涉及該口服溶液的制備方法。
果糖二磷酸(FDP)是機(jī)體中葡萄糖酵解過程中重要的中間代謝產(chǎn)物，它存在于人體及其它一切高等動植物細(xì)胞內(nèi)，具有調(diào)節(jié)糖代謝中若干酶的活性，恢復(fù)和改善細(xì)胞代謝的分子水平。當(dāng)外源性FDP進(jìn)入體內(nèi)后，對糖酵解各步反應(yīng)所需的酶，如磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶等均有激活作用，使糖酵解能進(jìn)行下去。因此，F(xiàn)DP不僅能直接為細(xì)胞代謝提供能量，而且是分子水平代謝的調(diào)節(jié)劑。
對于FDP的研究，早在1905年Harden-Yong先完成了對FDP的分離，80年代以來，由Markov等人首先發(fā)現(xiàn)其藥用價值，以后由意大利福斯卡瑪生化制藥公司利用酶工程技術(shù)，生產(chǎn)FDP并迅速上市。經(jīng)過國內(nèi)外大量基礎(chǔ)和臨床研究表明FDP在人體很多代謝途徑中起著重要的調(diào)節(jié)作用，能改善細(xì)胞能量代謝，并增加能量利用，加速組織修復(fù)，恢復(fù)正常功能，保護(hù)紅細(xì)胞韌性及向身體組織釋放氧的能力，并能抑制氧自由基的產(chǎn)生，它可以保護(hù)心肌缺氧，防止膜系統(tǒng)受損。對改善心肌收縮和舒張功能，有益于缺血性心肌恢復(fù)改善心功能。因此，F(xiàn)DP對心絞痛，心肌梗塞，各種原因引起的心臟功能不全，外周血管病和各種休克等病人，在搶救和治療過程中是不可缺少的藥物。
現(xiàn)通常使用的FDP注射液在治療急性心肌梗塞、心肌缺血發(fā)作及休克急救等心血管系統(tǒng)疾病方面具有一定的療效。但由于經(jīng)注射液滴注后的病人，各種癥狀雖然已明顯好轉(zhuǎn)，但為了使病人能維持FDP的效用，鞏固臨床療效，且對于出院后處于恢復(fù)期的病人，在需要繼續(xù)治療鞏固療效時，注射液劑型顯然不能夠滿足需要。
意大利福斯卡瑪生化制藥公司的FDP鈣鹽片劑(Esafosfina Glutammica，依福那)每片含果糖-1，6-二磷酸鈣鹽0.25g(相當(dāng)于無水果糖二磷酸鈣0.155g)，左旋谷氨酸0.02g，維生素B10.002g，維生素B60.0005g，泛酸鈣鹽0.001g等。適用于FDP靜脈滴注后恢復(fù)期的病人、糖尿病等各種代謝疾病的輔助治療、伴有體力虛弱的各種疾病、各類心血管疾病的發(fā)病初期，還可增強(qiáng)兒童的免疫力，減少各類兒童疾病的發(fā)病率。國內(nèi)目前有上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生產(chǎn)果糖二磷酸鈉膠囊劑，批準(zhǔn)文號(93)后衛(wèi)字第084號。用于頻發(fā)房性早搏，偶發(fā)室性早搏，病毒性心肌炎，冠心病，心絞痛等心肌疾病及肝炎，非特異性胃腸道疾病。及由專利號為“ZL94111522.4”公開號為“CN 1116930A”公開的“1，6-二磷酸果糖鈉鹽膠囊”等。
上述FDP或其鹽的口服制劑的缺點(diǎn)在于有明確療效的只有片劑和膠囊劑，而眾所周知片劑和膠囊劑均存在不易被人體吸收的缺點(diǎn)，且其中通常添加的某些賦形劑，如淀粉、糖等會影響某些特殊人群如糖尿病等患者的服用。現(xiàn)有公布的FDP或其鹽的口服液的資料中顯示其均無明確的治療作用，通常是只具有抗衰老、滋補(bǔ)強(qiáng)身等作用的保健品。
本發(fā)明的目的在于提供一種可治療心肌炎、心肌病、缺血性腦病、各類肝臟疾病、抗疲勞及作為化療藥物的心肌保護(hù)等病癥的果糖二磷酸鈉口服溶液及其制備方法，具有吸收快，服用方便劑量大小易控制和安全的特點(diǎn)，并為用于口服給藥增加新的劑型。對出院后處于恢復(fù)期的病人，可繼續(xù)服用果糖二磷酸鈉口服溶液，幫助他們迅速恢復(fù)健康，適用于絕大多數(shù)類型的患者，滿足臨床和患者的需要。
本發(fā)明的另一目的在于果糖二磷酸鈉口服溶液的制備方法。
本發(fā)明果糖二磷酸鈉口服制劑中含有果糖二磷酸鈉50～800克/1000毫升，較優(yōu)選的范圍是100～600克/1000毫升的果糖二磷酸鈉及適量的防腐劑、矯味劑，還可添加適量的香精等附加劑。其中果糖二磷酸鈉的結(jié)構(gòu)式為
分子式為C6H11O12P2Na3化學(xué)名稱D-果糖-1，6-二(二氫磷酸)三鈉鹽分子量為406.06果糖二磷酸鈉可通過葡萄糖經(jīng)啤酒酵母發(fā)酵及離子交換樹脂純化，反滲透濃縮等精制過程，而獲得的含量在10％以上的果糖二磷酸鈉鹽的水溶液。
果糖二磷酸鈉溶液的制備工藝及精制方法主要包括●發(fā)酵●樹脂純化(樹脂交換)●反滲透防腐劑的選擇
山梨酸或其鉀鹽本品為常用防腐劑，其濃度通常為0.05～0.2％。其特點(diǎn)為對霉菌、酵母菌的抑制力較好。最低抑菌濃度為0.08～0.12％。山梨酸的防腐效果在酸性溶液中最好，以pH4.5最適宜，但山梨酸在水溶液中易氧化。
羥苯乙酯及其類似物本品為對羥基苯甲酸酯類抑菌劑中應(yīng)用最廣的一種。該類化合物是一類優(yōu)良的防腐劑，毒性低、無刺激性，具有可靠的抑菌作用，因此廣泛地應(yīng)用于各種藥劑的防腐。對霉菌及酵母菌的抑制效能較強(qiáng)。適用于酸性和中性的藥液，一般在pH3～6范圍內(nèi)效果較好；本品常用抑菌濃度為0.05～0.1％。
苯甲酸或苯甲酸鈉苯甲酸有較好的抑菌作用，適用于內(nèi)服或外用制劑作防腐劑，其有效濃度為0.03～0.2％。其防腐力在于其沒有電離的分子，其離子幾乎無抑菌作用。因此pH值對苯甲酸類的抑菌作用影響很大。苯甲酸鈉也是一種有效的防腐劑，在酸性溶液中苯甲酸鈉的防腐作用實際與苯甲酸相同，一般用量為0.1～0.5％。
本發(fā)明果糖二磷酸鈉口服制劑中可采用的防腐劑及其濃度范圍為山梨酸及其鉀鹽 0.5～2.0克/1000毫升；或羥苯乙酯或其類似物 0.2～1.0克/1000毫升；或苯甲酸或苯甲酸鈉 1.0～2.0克/1000毫升等。
矯味劑的選擇阿司巴坦(Aspartame)具有高甜度——為蔗糖的200倍，低熱量——其發(fā)熱量僅為蔗糖的1/200，安全性高——無毒，在體內(nèi)能迅速代謝成天門冬氨酸和苯丙氨酸而被吸收，不會造成齲齒和肥胖，味覺好——具有砂糖的純正甜味，不含苦味、化學(xué)味或金屬異味。但本品在水溶液中不穩(wěn)定，長時間強(qiáng)熱能使阿司巴坦分解而失去甜味，但低溫和pH3～5時較穩(wěn)定。40℃以下及pH值4.3左右時最穩(wěn)定。
蛋白糖FTL50是以阿司巴坦為基料的復(fù)方甜味劑，為白色或黃色粉末狀，冷熱水中均能較好溶解，性質(zhì)穩(wěn)定，對熱穩(wěn)定性比阿司巴坦高。使用簡便，特別適用于糖尿病人及小兒防齲齒。
本發(fā)明果糖二磷酸鈉口服制劑中可采用的矯味劑及其濃度范圍為阿司巴坦 0.5～10克/1000毫升或蛋白糖FTL500.2～10克/1000毫升等。
本發(fā)明果糖二磷酸鈉口服制劑可采用通常的口服液制備方法，較好的制備方法為(1)將已去除氯離子的果糖二磷酸鈉的適量水溶液作為溶液①；(2)將防腐劑溶于適量水中，加熱溶解后再加入矯味劑攪拌溶解后作為溶液②；(3)將溶液②加入溶液①中，攪拌溶解；(4)用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3.5-5.0；(5)加入香精攪拌均勻后加水至足量；(6)經(jīng)0.22μ--0.45μ的微孔濾膜過濾；(7)分裝。
本口服溶液的劑量為每日2～3次，每次1～2g。
本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液，通過調(diào)節(jié)糖代謝中若干酶的活性，提高細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸肌酸的濃度，促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，增加紅細(xì)胞內(nèi)二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和組織胺釋放等多種藥理作用。能減輕機(jī)體因缺血、缺氧造成的損害，尤其是對缺血性心臟病更顯出良好的保護(hù)作用。對冠心病心絞痛病人療效確切，可使心絞痛次數(shù)及硝酸甘油消耗量明顯減少，心肌缺血得到改善?？蛇m用于心肌炎、心肌病、缺血性腦病、各類肝臟疾病、抗疲勞及作為化療藥物的心肌保護(hù)等病癥。
本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液，具有療效準(zhǔn)確，適用范圍廣。藥物的分散度較大，吸收快，起效迅速，服用方便，劑量大小易伸縮、容易控制和安全的特點(diǎn)。對出院后處于恢復(fù)期的病人，可繼續(xù)服用果糖二磷酸鈉口服溶液，幫助他們迅速恢復(fù)健康，適用于除高磷酸鹽血癥及腎衰竭者外，絕大多數(shù)類型如糖尿病人及齲齒患者等的患者，且副作用小，應(yīng)用安全。滿足臨床和患者的需要。其采用的較好的制備方法避免了傳統(tǒng)口服液制備工藝中可能影響其活性成分穩(wěn)定性的缺陷。
實施例(1)配方(以每1000ml溶液計)配方a果糖二磷酸鈉100g山梨酸 1g阿司巴坦3g桔子香精1ml配方b
果糖二磷酸鈉 100g山梨酸 1g蛋白糖FTL503g桔子香精 3ml配方c果糖二磷酸鈉100g羥苯乙酯0.5g阿司巴坦3g桔子香精2ml配方d(優(yōu)選)果糖二磷酸鈉100g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方e果糖二磷酸鈉200g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方f
果糖二磷酸鈉300g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方g果糖二磷酸鈉400g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方h果糖二磷酸鈉500g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方i果糖二磷酸鈉600g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方j(luò)
果糖二磷酸鈉700g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精2ml配方k果糖二磷酸鈉800g羥苯乙酯0.5g蛋白糖FTL50 3g桔子香精3ml(2)賦形劑的選擇采用果糖二磷酸鈉為主要活性成分，對防腐劑山梨酸、羥苯乙酯和矯味劑阿司巴坦、蛋白糖FTL50及桔子香精等附加劑進(jìn)行篩選，擬定四個組方<
種不同的果糖二磷酸鈉口服溶液共三批，置60℃恒溫水浴中進(jìn)行加速試驗，分別于0，12，24，48，72 h各取樣品，按照果糖二磷酸鈉注射液部頒標(biāo)準(zhǔn)WS-062(X-054)94的方法，測定其色澤、含量，對組方進(jìn)行考察。其結(jié)果見表1。
表1果糖二磷酸鈉口服溶液組方篩選試驗結(jié)果
考察結(jié)果四個組方中賦形劑對果糖二磷酸鈉含量無明顯影響，但溶液顏色變化較大，變化順序為組方1＞組方2＞組方3＞組方4，其原因可能由于山梨酸在水溶液中氧化所致。
根據(jù)以上賦形劑的篩選，認(rèn)為組方4較好，故本發(fā)明組方中賦形劑優(yōu)選羥苯乙酯作為防腐劑、蛋白糖FTL 50作為矯味劑，附加劑優(yōu)選桔子香精。
(2)pH值的選擇根據(jù)文獻(xiàn)報道果糖二磷酸鈉在pH 2～4的溶液中較為穩(wěn)定。我們采用組方4的成分配制成果糖二磷酸鈉口服溶液，分別調(diào)pH為3.5、4.2、5.0、6.0四個不同的pH值，共三批，分別置60℃恒溫水浴，進(jìn)行加速試驗，分別于0、12、24、48、72小時各取樣測定其色澤、含量，發(fā)現(xiàn)果糖二磷酸鈉的含量隨著pH的增加，呈下降趨勢，pH3.5和4.2無明顯變化。pH5.0、6.0時色澤及含量變化均較明顯，故本發(fā)明果糖二磷酸鈉口服制劑的pH值范圍可為3.5～5.0，優(yōu)選范圍為3.4～4.2。pH對果糖二磷酸鈉口服溶液的影響試驗結(jié)果見表2。
表2 pH對果糖二磷酸鈉口服溶液的影響試驗結(jié)果
(3)優(yōu)選制備工藝參見圖8工藝流程圖。
與優(yōu)選配方d相應(yīng)的優(yōu)選制備工藝如下①取蒸餾水適量，加熱至70℃左右，加入羥苯乙酯攪拌使溶解，再加入蛋白糖FTL50，攪拌使溶解，作為溶液①。
②將已去除氯離子的果糖二磷酸鈉溶液，在38℃以下，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或反滲透濃縮至24～26％作為溶液②(為了避免果糖二磷酸鈉口服溶液在配制過程中，由于加熱而影響其穩(wěn)定性，故事先在38℃以下，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或反滲透將果糖二磷酸鈉溶液濃縮至24～26％)。
③將溶液①冷卻到38℃以下，加入溶液②中，攪拌均勻，用NaOH或HCl調(diào)pH至3.8～4.2，加入桔子香精2毫升，加水至1000毫升。經(jīng)0.22μ濾膜除菌過濾。
④濾液分裝于10ml或60ml口服溶液瓶中(事先將玻璃瓶冼凈，并經(jīng)干熱滅菌)，壓蓋，經(jīng)檢驗合格后包裝。
口服溶液的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)過程中有加熱溶解過程，因此有可能影響其穩(wěn)定性。為了避免該工藝的缺陷，首先將10％果糖二磷酸鈉溶液在38℃以下濃縮(果糖二磷酸鈉發(fā)酵溫度為38℃，因此選擇該溫度以下進(jìn)行濃縮)，濃縮至12％以上，而后再加入含有防腐劑的水溶液。果糖二磷酸鈉口服溶液的有關(guān)藥效學(xué)的實驗報告果糖二磷酸(簡稱FDP)，是細(xì)胞代謝的重要產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)糖代謝過程中若干酶活性之功效，產(chǎn)生比葡萄糖高一倍的ATP，加速糖酵解，改善心肌在缺氧狀態(tài)下的能量代謝，增加紅細(xì)胞內(nèi)的DPG(二磷酸甘油)，有益于紅細(xì)胞向組織釋放氧，同時還提高細(xì)胞內(nèi)外鉀離子比，提高細(xì)胞內(nèi)外pH值，而有利于改善缺血心肌的供血，提高機(jī)體能量。本實驗由兩部分組成，實驗以藥物致心肌缺血小鼠為動物模型，以乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)為指標(biāo)，分別觀察了果糖二磷酸鈉口服溶液對小鼠心肌缺血損傷，以及小鼠對常壓缺氧耐受性的影響。結(jié)果表明，果糖二磷酸鈉口服溶液對藥物所致心肌缺血小鼠的心肌損傷，及在心肌缺血情況下小鼠對常壓缺氧耐受性均有明顯改善作用。實驗一.果糖二磷酸鈉口服溶液與輔酶Q10片劑、果糖二磷酸鈉靜脈注射液對小鼠心肌缺血損傷影響的比較實驗?zāi)康脑谒幬锼滦募∪毖∈竽Ｐ蜕?，以LDH、MDA為指標(biāo)，觀察果糖二磷酸鈉口服溶液對心肌缺血損傷的影響，并與輔酶Q10片劑及果糖二磷酸鈉靜脈注射液的作用相比較。
藥物1.果糖二磷酸鈉口服溶液按配方d制備的本發(fā)明口服制劑，規(guī)格10ml/支，含量10％，溶劑為0.05％羥苯乙酯、0.3％蛋白糖FTL50、桔子香精適量的水溶液，將該溶液用低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮成15％、30％。
2.輔酶Q10片劑沈陽衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字J-01號，批號970701，規(guī)格10mg/片，研碎后溶解于空白對照溶液中，作為陽性對照藥。
3.鹽酸異丙腎上腺素注射液上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，批號960803，規(guī)格1mg/2ml/支，用以制作心肌缺血動物模型。
4.陰性空白對照液0.05％羥苯乙酯、0.3％蛋白糖FTL50、桔子香精適量的水溶液。
動物
昆明種小鼠，合格證號醫(yī)動字第01-3082號，來源首都醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心。體重27～30g，性別雌雄各半，每組10只。
實驗方法、步驟1.鹽酸異丙腎上腺素致小鼠心肌缺血量效曲線昆明種小鼠18只，分別稱重、編號，按體重均分3組，每組6只，雌雄各半。各組動物均以戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，連接肢體導(dǎo)聯(lián)，監(jiān)視、記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG。待穩(wěn)定后，各組分別以異丙腎上腺素0.016mg/Kg、0.032mg/kg及0.32mg/Kg作腹腔注射。以引起小鼠ECG明顯缺血性變化的異丙腎上腺素劑量作為實驗用劑量標(biāo)準(zhǔn)。
2.取昆明種小鼠60只，分別稱重、編號，按體重均分6組，10只/組，雌雄各半。其中3組在注射異丙腎上腺素前20分鐘、后15分鐘分別用不同劑量果糖二磷酸鈉口服溶液灌胃，即1.5g/Kg，3.0/Kg，6.0g/Kg。另外3組在同樣時間分別用輔酶Q10、空白對照液灌胃，及果糖二磷酸鈉靜脈注射液作腹腔注射(60mg/Kg/次)。各種液體灌胃每次量均為0.6ml，腹腔注射均為0.2ml。
3.各組動物在異丙腎上腺素注射后30分鐘斷頭取血，即時離心取血清送檢測定LDH、MDA的量。(生化檢測由首醫(yī)大臨床檢測中心完成。)4.將6組動物血清生化檢測結(jié)果數(shù)據(jù)分別以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示，用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，p＜0.05為有顯著性差異。
實驗結(jié)果
根據(jù)ECG監(jiān)測結(jié)果，全部實驗動物以0.032mg/Kg劑量異丙腎上腺素作腹腔注射，以制作心肌缺血模型。
從表4可以看出，前5組血清樣本LDH值均顯著低于空白對照組。其中，果糖二磷酸鈉口服溶液1.5g/Kg組p＜0.05，其他4組p＜0.01。表明本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液與FDP靜脈注射液、輔酶Q10同樣能夠明顯降低心肌缺血引起的小鼠血清LDH增高，也就是同樣能夠有效的保護(hù)缺血造成的心肌細(xì)胞損傷。
從MDA項中可以看出，果糖二磷酸鈉口服溶液3.0g/kg、6.0g/Kg組能夠明顯降低心肌缺血引起的MDA升高，與輔酶Q10同樣能顯著地降低MDA的增高。且果糖二磷酸鈉口服溶液6.0g/Kg組與輔酶Q10組，MDA值之間無明顯差異(p＞0.05)。
表4不同劑量果糖二磷酸鈉口服溶液對心肌缺血小鼠血清LDH、MDA的影響(X±SD)<
與空白對照組比較*p＜0.05，**p＜0.01表明在本實驗條件下，以6.0g/Kg本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液給小鼠灌胃，其對抗心肌缺血產(chǎn)生自由基的作用與輔酶Q10相似。實驗二.果糖二磷酸鈉口服溶液與輔酶Q10片對心肌缺血小鼠對常壓缺氧耐受性影響的比較目的本實驗以存活時間為指標(biāo)，在藥物致心肌缺血小鼠模型上，觀察果糖二磷酸鈉口服溶液對心肌缺血小鼠對常壓缺氧耐受性的影響，并與輔酶Q10片劑的作用相比較。
藥物1.果糖二磷酸鈉口服溶液按配方4制備的本發(fā)明口服制劑，規(guī)格10ml/支，含量10％，溶劑為0.05％羥苯乙酸，0.3％蛋白糖FTL50，桔子香精適量的水溶液，將該溶液用低溫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮成15％、30％、60％。
2.輔酶Q10片沈陽衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn)。批準(zhǔn)文號(93)衛(wèi)藥準(zhǔn)字J-01號，批號970701，規(guī)格10mg/片。研碎溶解于空白對照液中，作為陽性對照藥。
3.鹽酸異丙腎上腺素注射液，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，批號9960803，規(guī)格1mg/2ml/支，用以制作心肌缺血動物模型。
4.陰性空白對照液0.05％羥苯乙酯，0.3％蛋白糖FTL50，桔子香精適量的水溶液。動物昆明種小鼠，合格證號醫(yī)動字第01-3082號，來源首都醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心。體重27-30g，性別雌雄各半，每組10只。
實驗方法、步驟1.取昆明種小鼠50只，分別稱重、編號，按體重均分5組，10只/組，雌雄各半。其中3組在注射異丙腎上腺素前20分鐘、后15分鐘分別以3.0g/Kg、6.0g/Kg、12.0/kg果糖二磷酸鈉口服溶液灌胃，另外兩組則用輔酶Q10及空白對照液。異丙腎上腺素用量同實驗一。
2.在注射異丙腎上腺素30分鐘后，將各組動物單只分別裝入一盛有20g鈉石灰的250ml廣口瓶內(nèi)。事先以凡士林涂抹瓶口，蓋嚴(yán)，立即記時。以呼吸停止為指標(biāo)，觀察記錄小鼠在缺氧狀態(tài)下存活時間。
3.各組動物存活時間以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)表示，用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，p＜0.05為有顯著差異。
實驗結(jié)果表5不同劑量果糖二磷酸鈉口服溶液對心肌缺血小鼠對常壓缺氧耐受性的影響(X±SD)
與空白對照組比較*p＜0.05，**p＜0.01實驗結(jié)果表明當(dāng)小鼠ig 6.0g/Kg，12g/Kg果糖二磷酸鈉口服溶液均可明顯提高心肌缺血小鼠對常壓缺氧的耐受時間，與陽性對照組輔酶Q10作用相似。
結(jié)論1.本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液能夠明顯降低心肌缺血引起小鼠血清LDH和MDA升高，能有效的保護(hù)缺血造成的心肌細(xì)胞損傷。
2.能顯著的提高心肌缺血小鼠對常壓缺氧的耐受性。
實驗一及實驗二均由首都醫(yī)科大學(xué)生理系心血管生理研究室設(shè)計并完成。動物急性毒性試驗果糖二磷酸鈉口服給藥的LD50測定試驗?zāi)康谋驹囼炌ㄟ^小鼠口服(po)的LD50測定，觀察其急性毒性。
試驗材料(1)試驗動物昆明種小白鼠，品系壹級標(biāo)準(zhǔn)，合格證號013023號，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心購入。
(2)試驗樣品將果糖二磷酸鈉原料溶液，經(jīng)冷凍干燥后，所得的凍干粉。按1∶0.8劑距精確稱取果糖二磷酸鈉4.800g、3.840g、3.072g、2.458g、1.966g分別溶至6ml水中。
試驗方法與結(jié)果根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果找出最小全死量和最大全不死量，取小鼠1 8～22g，按體重隨機(jī)分成五組，每組10只，雌雄各半，每組小鼠體重均重為20g。按1∶0.8的劑距，分別po不同濃度的果糖二磷酸鈉0.5ml/20g體重，觀察一周，實驗小鼠于po后死亡動物多數(shù)在4小時內(nèi)出現(xiàn)，24小時后不再有死亡現(xiàn)象出現(xiàn)，不死小鼠基本恢復(fù)正常。毒性及不良反應(yīng)表現(xiàn)為po后15分鐘出現(xiàn)行動不便，靜臥，呼吸困難，1小時左右開始出現(xiàn)死亡。對死亡及未死亡一周后處死的實驗動物進(jìn)行尸檢，肉眼觀察各臟器均未見異常，結(jié)果見表6。
表6果糖二磷酸鈉口服給藥的LD50測定結(jié)果。劑量組 劑量對數(shù) 動物數(shù) 死亡率 回歸機(jī)LD50±L95平均(g/kg) (只) (％)率單位可信限 (g/kg)20.00 1.30110 100 6.408316.00 1.20410 50 5.416112.80 1.10710 30 4.4239 14.57±2.1910.24 1.01010 10 3.43178.19 0.91310 0 2.4384該結(jié)果用Bliss法在計算機(jī)上計算。
小結(jié)果糖二磷酸鈉原料藥的口服給藥LD50＝14.57g/kg，其95％可信限為12.54～16.92g/kg。
本實驗由北京制藥工業(yè)研究所設(shè)計并完成。
急性毒性試驗資料表明，以0.4和0.6g/kg/min速度靜脈滴注FDP，試驗鼠與試驗兔的致死量分別可達(dá)5.0和5.8g/kg。，F(xiàn)DP的急性毒性效應(yīng)似乎與大劑量FDP水解后造成大量無機(jī)磷進(jìn)入體循環(huán)所致毒性有關(guān)，。以100mg和200mg/kg的劑量分別給試驗犬和兔輸注FDP共30天，未發(fā)現(xiàn)有形態(tài)和功能方面的病理改變。
采用小鼠口服和靜脈注射兩種不同給藥途徑的急性毒性試驗測定FDP半數(shù)致死量(LD50)，結(jié)果小鼠口服給藥，其LD50±L95平均可信限為14.57±2.19g/kg。靜脈注射給藥，其LD50±L95平均可信限為2.11±0.09g/kg。
對交配后6天至18天的有孕試驗兔分別以100mg和200mg/kg的劑量輸注FDP，對受孕后30天的胎兔進(jìn)行檢查，未發(fā)現(xiàn)致畸現(xiàn)象，而母兔也未發(fā)現(xiàn)有病理改變。
簡言之，從以上綜述的結(jié)果可以看出，F(xiàn)DP是有明顯的藥理作用，且毒性小，并具有一定的臨床療效。藥代動力學(xué)用同位素標(biāo)記的FDP-(14C)經(jīng)靜脈輸入試驗鼠，結(jié)果表明給藥10分鐘后達(dá)最高血藥濃度，并分布于組織，給藥20分鐘后，可在組織中檢測到，其分布情況腎＞肝＞回腸＞肌肉＞肺＞心＞腦。
臨床藥理研究發(fā)現(xiàn)以250mg/kg給健康志愿者靜脈輸注FDP，5分鐘內(nèi)血漿濃度可達(dá)到770mg/L，其半衰期約10～15分鐘，并通過向血管外組織分布，并經(jīng)水解形成無機(jī)磷和果糖而從血漿中消失。
人工胃腸液對FDP口服溶液含量的影響實驗材料與含量測定方法人工胃液、人工腸液按中國藥典1995年版二部附錄64～65頁配制。含量測定按照“果糖二磷酸鈉注射液”部標(biāo)準(zhǔn)WS-062(X-054)-94的方法，測定按照配方d制備的果糖二磷酸鈉口服溶液中的FDP的含量。
人工胃液對果糖二磷酸鈉口服溶液含量的影響將人工胃液和果糖二磷酸鈉口服溶液按1∶1和2∶1混合后，分別置于4個小燒杯中，放入37℃恒溫水浴中，放置1，2，3，4小時后取樣，測定果糖二磷酸鈉口服溶液中FDP含量，并與0時比較結(jié)果見表7。
表7人工胃液對果糖二磷酸鈉口服溶液含量的影響
人工腸液對果糖二磷酸鈉口服溶液含量的影響將人工腸液和果糖二磷酸鈉口服溶液按1∶1和2∶1混合后，分別置于4個小燒杯中，放入37℃恒溫水浴中，放置1，2，3，4小時后取樣，測定果糖二磷酸鈉口服溶液中果糖二磷酸鈉含量，并與0時比較結(jié)果見表8。
表8人工腸液對果糖二磷酸鈉口服溶液含量的影響
結(jié)論本體外試驗表明果糖二磷酸鈉口服溶液中FDP在人體胃腸液中不受影響。證明果糖二磷酸鈉口服溶液不會被胃腸液破壞。
臨床驗證報告一、臨床驗證目的1.驗證本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液用于人體的安全性和有效性。
2.驗證本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液作為一種心肌缺血的輔助治療藥物，臨床應(yīng)用后可否使心肌缺血情況得到恢復(fù)和改善。
二、方案設(shè)計3.1病例選擇3.1.1心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)①有典型心絞痛癥狀(應(yīng)除外主動脈瓣病、心肌病、嚴(yán)重貧血)。
②缺血性心電圖改變心絞痛發(fā)作時，心電圖中R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上自J點(diǎn)后0.08秒測得的ST段呈水平或下斜壓低，與P-R段相比壓低≥1.0mm，或ST段抬高≥1.0mm。
③冠狀動脈造影示1支主要冠狀動脈或其大分枝有固定的狹窄，狹窄程度達(dá)正常血管口徑的50％以上，，或狹窄雖不足50％但有血管痙攣。
具有標(biāo)準(zhǔn)①而同時有標(biāo)準(zhǔn)②或③，或心絞痛發(fā)作時口含硝酸甘油片后三分鐘內(nèi)癥狀緩解，或以往有肯定的心肌梗塞者均符合本試驗心絞痛的診斷要求。
3.1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者，年齡在18-75歲，男女不限，合作并自愿參加試驗。
②心絞痛病程持續(xù)1個月以上，在日常生活中或運(yùn)動后誘發(fā)的心絞痛發(fā)作每周至少5次。
③靜息時心電圖正常，心絞痛發(fā)作時或負(fù)荷試驗后出現(xiàn)缺血性ST-T改變者。
④6個月內(nèi)無心肌梗塞，并排除即將發(fā)生心肌梗塞的可能。
⑤絕經(jīng)期前后女性一般不作為受試對象。
⑥受試者受試期間不停用心血管的基本藥物，但需停用各種能量合劑，包括輔酶Q10、ATP等藥物。
3.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)如有下述情況者不入選①其它疾患所致的疼痛，如膽囊炎、膽石癥、潰瘍病、食道裂孔疝、肺部或其它有關(guān)疾患，如甲亢、頸椎病等；②可使心電圖出現(xiàn)類似缺血性ST-T改變的情況，如電解質(zhì)紊亂、藥物(洋地黃、奎尼丁等)影響；③冠狀動脈阻塞以外影響心肌耗氧增加的因素如心動過緩、心動過速、心律不齊、心衰和高血壓等。
④胰島素依賴性糖尿??；⑤非胰島素依賴性糖尿病，血糖控制差者；⑥胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史，可能影響藥物吸收者；⑦妊娠；⑧精神性疾病，無法準(zhǔn)確表達(dá)個人意愿者；⑨實驗室檢查示明顯異常，包括a)肌酐為正常值上限1.5倍；b)AST(SQOT)和/或ACF(SGPT)為正常值上限的2倍和/或總膽紅素為正常值上限的1.5倍。
3.3病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)①用藥物間發(fā)生與本藥無關(guān)的病情變化，不宜繼續(xù)試驗者。
②療程未結(jié)束，但因其它原因中斷用藥者，自動出院者及死亡者。
3.4實驗方法隨機(jī)平行法進(jìn)行臨床觀察。附隨機(jī)表。
3.5驗證藥與對照藥驗證藥按照配方d制備的果糖二磷酸鈉口服溶液，10mL/支，規(guī)格每支含果糖二磷酸鈉0.8337g，對照藥河北長天保定藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的，果糖二磷酸鈣片(長天欣平片)，規(guī)格每片含F(xiàn)DP鈣鹽0.125g。
3.6病例數(shù)、劑量、療程及給藥方法病例數(shù)驗證組104例，對照組64例。
療程4周。
給藥方法①果糖二磷酸鈉口服溶液(驗證藥)1支Bid(即每日二次，每次1支)口服。
②對照藥4片Tid(即每日三次，每次4片)口服。
基礎(chǔ)用藥可應(yīng)用硝酸酯類、阿司匹林，必要時可加用β受體阻滯劑，鈣拮抗劑，心絞痛發(fā)作時可含服硝酸甘油片。
3.7觀察指標(biāo)①心絞痛發(fā)作次數(shù)和條件及誘發(fā)心絞痛發(fā)作的勞累強(qiáng)度變化。
②硝酸甘油的日消耗量(注意前后使用劑型應(yīng)一致)③血壓、心率④試驗前、后描記12導(dǎo)聯(lián)心電圖⑤治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂及血鉀、鈉、氯、鈣、磷。
四、療效評定顯效同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80％以上，硝酸甘油消耗量減少80％以上。
有效心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少50％～80％。
無效心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少不到50％。
加重心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間加重，硝酸甘油消耗量增加。
心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效靜息ECG恢復(fù)正常，次極限量運(yùn)動試驗由陽性轉(zhuǎn)為陰性，或運(yùn)動耐量上升二級(+)。
改善靜息ECG恢復(fù)正?；虼螛O限量運(yùn)動試驗ECG缺血性ST段下降，治療后回升1.5mm以上，但未正常；或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50％以上或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；或運(yùn)動耐量上升一級(+)。
無改變靜息或次極限量運(yùn)動試驗ECG與治療前基本相同。
加重靜息或次極限量運(yùn)動試驗ST段較治療前下降≥0.5mm，主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深≥50％或直立T波變?yōu)槠教?；或平坦T波變?yōu)榈怪茫换虼螛O限量運(yùn)動試驗較前運(yùn)動耐量下降一級(+)。
五、試驗結(jié)果1.實際各組患者入選數(shù)量隨機(jī)試驗驗證組60例；對照組64例開放試驗驗證組44例合計驗證組104例；對照組64例2.隨機(jī)試驗兩組基本情況分析(表9-13)表9 年齡與病期組別 例數(shù) 平均年齡平均病期(年)性別男女驗證藥組6063.9±9.86.6±7.1 3921對照藥組6461.6±9.26.5±6.1 3529表10 合并用藥情況比較組別 硝酸酯類 β-阻滯劑 阿司匹林鈣拮抗劑驗證藥組 60(100％) 14(23.3％)33(55.0％) 22(36.7％)對照藥組 64(100％) 19(29.7％)29(45.3％) 27(42.2％)表11伴隨疾病情況比較組別 陳舊心梗高血壓 高血脂 糖尿病 吸煙 肥胖驗證藥組 11 39 21 8 137對照藥組 17 32 35 9 1213表12治療前兩組血壓、心率比較組別 血壓(mmHg) 心率(次/分)收縮壓 舒張壓驗證藥組 136.5±21.0 81.9±10.973.4±9.6對照藥組 139.1±22.4 83.5±10.873.4±12.4表13治療前兩組心絞痛次數(shù)、硝酸甘油用量比較組別心絞痛次數(shù)(次/周)NTG用量(mg/日)驗證藥組5.87±3.24 2.50±7.36對照藥組6.52±3.70 2.15±5.34上述資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異，表明驗證藥組與對照藥組在年齡、性別、病程、血壓、心率、心絞痛次數(shù)及硝酸甘油消耗量等方面無明顯差異，兩組資料具有可比性。
3.隨機(jī)試驗兩組療效分析3.1治療后兩組心絞痛次數(shù)及硝酸甘油消耗量均明顯減少。(表14-15)表14 兩組治療前后心絞痛次數(shù)驗證組對照組治療前 治療后 治療前 治療后次數(shù)(次/周) 5.87±3.24 1.42±1.82 6.52±3.70 2.00±3.19p值 ＜0.01 ＜0.01表15 兩組治療前后NTG用量驗證組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后NTG用量(mg/天) 2.50±7.36 0.51±2.60 2.14±5.34 1.21±5.27p值＜0.01 ＜0.01注NTG指口含硝酸甘油量。
3.2兩組藥對冠心病心絞痛均有較好的輔助治療作用驗證藥組60例，顯效36例，有效15例，總有效率為85.0％，其中心電圖有效21例，總有效率為35.0％。對照組64例，顯效36例，有效15例，總有效率為79.7％，心電圖有效20例，總有效率為31.3％。兩組治療有效率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異(p＞0.05，見表16-17)。表16 驗證藥組及對照藥組療效比較組別總例數(shù) 顯效 有效 無效 總有效率驗證藥組 603615985.0％對照藥組 64361513 79.7％表17 驗證藥組及對照藥組心電圖比較組別 總例數(shù) 有效 無效 加重 總有效率驗證藥組 6021372 35.0％對照藥組 6420431 31.3％3.隨機(jī)試驗兩組對血壓及心率的影響驗證藥組及對照藥組治療前后血壓及心率無明顯變化，治療后驗證藥及對照藥兩組的血壓及心率無顯著性差異(見表18)。表18 兩組治療前后血壓、心率變化
5.驗證藥組104例，治療前后情況分析5.1驗證藥組104例，治療后心絞痛次數(shù)及NTG用量明顯減少(p＜0.01)見表19。表19 驗證藥組104例治療前后情況分析項目 治療前 治療后p值收縮壓137.9±20.9133.3±15.3 ＞0.05(mmHg)舒張壓82.4±10.7 79.8±8.3 ＞0.05(mmHg)心率 75.0±10.8 73.3±8.9 ＞0.05(次份)心絞痛次數(shù)6.6±3.6 1.4±1.8 ＜0.01(次/周)NTG用量 2.1±5.7 0.4±1.9 ＜0.01(mg/天)5.2驗證藥組104例療效分析按心絞痛次數(shù)及NTG用量判定，總有效率為86.5％，心電圖改善率為35.6％，見表20。表20 驗證藥組104例療效分析判定指標(biāo) 顯效 有效 無效 加重總有效率心絞痛次數(shù)573314 0 86.5％或NTG用量心電圖7 3065 2 35.6％6.不良反應(yīng)驗證藥組104例，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微的消化系統(tǒng)癥狀。其中腹脹4例(3.8％)；燒心1例(0.96％)；稀便1例(0.96％)。)。
對照藥組64例，不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹脹4例(6.3％)；惡心、燒心各1例(1.6％)；便秘1例(1.6％)。
以上兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，患者均能耐受，皆順利服完全療程。治療前后血脂、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能及血尿常規(guī)未見異常變化。六、討論療效分析
果糖-1，6-二磷酸(FDP)是一種分子水平的藥物，是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的重要中間產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)代謝中若干酶活性的功能，具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)高能基團(tuán)的重建，保持紅細(xì)胞韌性及向組織釋放氧的能力以及促進(jìn)葡萄糖代謝等作用。
目前國際上已普遍應(yīng)用FDP治療缺血性心臟病、心力衰竭等，有研究表明應(yīng)用FDP可促進(jìn)磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶的作用，促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生更多的ATP，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，改善心肌收縮和舒張功能，有益于缺血心肌的能量代謝[1]。心臟整體或局部缺血后，由于ATP的損耗和在灌注時氧自由基觸發(fā)的組織損傷，使心肌機(jī)械功能受損，F(xiàn)DP能增進(jìn)缺血心肌的無氧酵解和抑制氧自由基的產(chǎn)生，從而減輕動物和人急性心肌梗塞時的心肌損傷以及改善心臟功能[2]。另有研究表明FDP對泵衰竭合并外周低灌注壓組有明顯療效，特別可使左心室做功指數(shù)明顯回升，可減輕心肌損害的心電圖表現(xiàn)，對心率失常也有一定的療效。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用FDP對充血性心力衰竭、心絞痛病人的治療也取得了較好的療效。
應(yīng)用本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液對冠心病心絞痛病人進(jìn)行治療，并以河北長天保定藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的FDP鈣鹽片劑作為對照藥物，結(jié)果表明本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液有較好的療效，其中驗證組的有效率為86.5％，心電圖有效率為35.6％，均達(dá)到了對照組的療效。
不良反應(yīng)分析兩組病人中均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)的輕微癥狀，如腹脹，惡心、燒心、便秘及稀便，驗證藥組的發(fā)生率低于對照組。各項設(shè)計中檢查的化驗指標(biāo)前后無異常變化，說明果糖二磷酸鈉口服溶液不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全。
七、結(jié)論本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液作為一種抗心肌缺血的輔助治療藥物，對冠心病心絞痛病人療效確切，可使心絞痛次數(shù)及硝酸甘油消耗量明顯減少，心肌缺血得到改善。臨床有效率及心電圖有效率分別達(dá)86.5％及35.6％，且副作用小，應(yīng)用安全。典型病例1、高淑美 女 52歲 病例號969191中日友好醫(yī)院主訴患者曾患有高血壓病5年，最高血壓180/100-110mmHg。經(jīng)服用洛丁新加壽比山，血壓控制在150/86mmHg。近半年來，心前區(qū)發(fā)作性憋悶，二周來加重，體育活動持續(xù)2小時出現(xiàn)心前區(qū)憋痛，緊縮感，持續(xù)3～5分鐘，休息片刻即緩解。次日外出騎車30分鐘后又發(fā)作心前區(qū)痛。心電圖顯示冠狀動脈供血不足，服用德脈寧40mg/日。
查體一般好，神清，BP160/96mmHg，心律齊，心率58次/分，未聞雜音。兩肺無羅音，肝脾均未及，雙下肢無浮腫。ECG(

圖1)示TV2、V3、V4深倒置-3mm，ST aVF、V4、V5水平下降-1mm，冠狀動脈供血不足。SPECT核素心肌斷層掃描結(jié)果左側(cè)前壁、前間壁缺血。活動平板試驗負(fù)荷心率為70次/分。運(yùn)動2分鐘后患者發(fā)作心絞痛，此刻ECG、ST-T比運(yùn)動前ST段明顯下降及T加深，故終止試驗。結(jié)論運(yùn)動試驗陽性。血生化T-cho308mg/dl，TG108mg/dl，GPT16u/L，BUN14.8mg/dl，Glu97mg/L。
診斷冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、高血壓病、高脂血癥-高膽固醇血癥。
治療經(jīng)過入選后，繼續(xù)服用壽比山2.5mg/日，洛丁新10mg/日，阿司匹林40mgBid，加用本發(fā)明的果糖二磷酸鈉口服溶液1g(10ml)Bid。治療4周后，未再發(fā)作心絞痛，再次騎自行車40分鐘未出現(xiàn)疼痛。ECG(圖2)明顯改善示ST由-1.0mm恢復(fù)至正常，T V4、V5-2mm變低平直立?；颊咭罄^續(xù)口服果糖二磷酸鈉口服溶液，治療8周后，ECG(圖3、圖4)，ST-T完全恢復(fù)正常，自覺運(yùn)動耐受力明顯增加，騎自行車1小時也未再發(fā)作心前區(qū)憋痛。
2、梁新國 男 69歲病例號302021 積水潭醫(yī)院半年來反復(fù)發(fā)作心前區(qū)疼痛，于3天前無明顯誘因突發(fā)心前區(qū)壓榨感，伴胸悶、憋氣、出汗，服速效救心丸后40分鐘后自行緩解。此后，服用德脈寧、消心痛等藥物治療后癥狀減輕。既往史無高血壓、心臟疾患、糖尿病等病史。為進(jìn)一步確診而于98年8月17日入院。
查體一般好，神清，血壓135/75mmHg，心率72次/分，律整，未聞雜音。腹軟無壓痛，肝脾未及。心電圖(圖5、6)示STII、III aVF，V4～V6水平下移，其中，STV3V5V6＞0.075mv。
動態(tài)心電圖竇性心律，偶發(fā)房性早搏，短陣房性心動過速，ST-T改變。負(fù)荷心肌核素掃描示注射潘生丁出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，10分鐘后緩解，左室下側(cè)壁心肌缺血性改變。UCG左室順應(yīng)性減低。主要生化檢驗肝腎功能均正常。APOB1.18G/L(0.55～1.05)；纖維蛋白原520mgdL，全血粘度18mpa.s。
診斷冠心病，不穩(wěn)定心絞痛。
治療經(jīng)過于8月26日服用巴米爾100mg，每日1次，消心痛10mg Bid，加服果糖二磷酸鈉口服溶液1g Bid。治療4周后，發(fā)作次數(shù)減少，活動后發(fā)作心前區(qū)疼痛減輕。于9月28日復(fù)查心電圖(圖7)示ECG缺血改變明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)STII、III avF恢復(fù)至水平線。用藥過程中未見不良反應(yīng)，各項化驗指標(biāo)無明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于含有果糖二磷酸鈉50～800克/1000毫升，及防腐劑山梨酸及其鉀鹽0.5～2.0克/1000毫升或羥苯乙酯0.2～1.0克/1000毫升，或苯甲酸1.0～2.0克/1000毫升，及矯味劑阿司巴坦0.5～10克/1000毫升，或蛋白糖FTL50 0.2～10克/1000毫升。
2.如權(quán)利要求1所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于其中的果糖二磷酸鈉的含量為100～600克/毫升。
3.如權(quán)利要求1或2所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其可采用通常的口服溶液制備方法。
4.如權(quán)利要求1或2所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于還含有附加劑香精。
5.如權(quán)利要求1或2所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于其中的香精為桔子香精。
6.如權(quán)利要求5所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于其由100克/1000毫升的果糖二磷酸鈉、0.5克/1000毫升的羥苯乙酯、3克/1000毫升的蛋白糖FTL50及適量的桔子香精組成。
7.如權(quán)利要求6所述的果糖二磷酸鈉口服溶液，其特征在于其中的桔子香精為2毫升/1000毫升。
8.如權(quán)利要求3所述的果糖二磷酸鈉口服溶液的制備方法，其特征在于其制備方法包括下列步驟(1)將已去除氯離子的果糖二磷酸鈉的適量的水溶液作為溶液①；(2)將防腐劑溶于適量水中，加熱溶解后再加入矯味劑攪拌溶解作為溶液②；(3)將溶液②加入溶液①中，攪拌溶解；(4)用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至3.5--5.0；(5)加入香精攪拌均勻后加水至足量；(6)經(jīng)0.22μ--0.45μ的微孔濾膜過濾；(7)分裝。
8.如權(quán)利要求7所述的果糖二磷酸鈉口服溶液的制備方法，其特征在于制備方法的步驟為①取蒸餾水適量，加熱至70℃左右，加入防腐劑攪拌使溶解，再加入矯味劑，攪拌使溶解作為溶液①。②將10％果糖二磷酸鈉溶液，在38℃以下，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或反滲透濃縮至12％以上。③將溶液①冷卻到38℃以下，加入溶液②中，攪拌均勻，用NaOH或HCl調(diào)pH至3.5-5.0，加入香精適量，加水至1000ml。經(jīng)0.22μ-0.45μ濾膜除菌過濾。④濾液分裝于10ml或60ml口服溶液瓶中(事先將玻璃瓶冼凈，并經(jīng)干熱滅菌)，壓蓋，經(jīng)檢驗合格后包裝。
9.如權(quán)利要求8所述的果糖二磷酸鈉口服溶液的制備方法，其特征在于制備方法的步驟為①取蒸餾水適量，加熱至70℃左右，加入羥苯乙酯攪拌使溶解，再加入蛋白糖FTL50，攪拌使溶解。②將10％果糖二磷酸鈉溶液，在38℃以下，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至24～26％作為溶液②。③將溶液①冷卻到38℃以下，加入溶液②中，攪拌均勻，用NaOH或HCl調(diào)pH至3.8-4.2，加入2毫升桔子香精適量，加水至1000ml。經(jīng)0.22μ濾膜除菌過濾。④濾液分裝于10ml口服溶液瓶中。
10.如權(quán)利要求1所述的果糖二磷酸鈉口服溶液可用于作為心肌缺血輔助治療藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種果糖二磷酸鈉口服溶液及其制備方法,該口服溶液含有果糖二磷酸鈉50～800克/1000毫升,及防腐劑山梨酸及其鉀鹽0.5～2.0克/1000毫升或羥苯乙酯0.2～1.0克/1000毫升,或苯甲酸1.0～2.0克/1000毫升,及矯味劑蛋白糖FTL50 0.2～1.0克/1000毫升。其制備方法獨(dú)特,避免了通?？诜芤褐苽浞椒ㄓ捎诩訜岫绊懫浞€(wěn)定性的缺點(diǎn)。該果糖二磷酸鈉口服溶液可用于作為心肌缺血輔助治療藥。其優(yōu)點(diǎn)是療效確定、吸收快,服用方便,適用于絕大多數(shù)類型的患者。
文檔編號A61P9/10GK1270031SQ00100449
公開日2000年10月18日 申請日期2000年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月28日
發(fā)明者宋國芳, 孫晉濤 申請人:北京華靳制藥有限公司