專利名稱：4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物
其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R與R1可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或者R2與R2’可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-，且任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級烷基或構(gòu)成一個環(huán)烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或如
或
所示的環(huán)狀叔胺；R5彼此獨立地是氫、C3-6環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5元或6元雜環(huán)基，且任選地通過一個亞烷基連接，X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0-4；m是1或2；
及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式I化合物及其鹽的特征在于重要的治療性質(zhì)。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體拮抗劑。P物質(zhì)是一種天然來源的十一肽菌素(undecapeptide)，屬于肽中的速激肽類，后者因其對血管外平滑肌組織的迅速收縮作用而得名。P物質(zhì)受體是G蛋白偶聯(lián)的受體大類中的一種。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛分布在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)中，參與調(diào)節(jié)多種不同的生物過程。
哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與大量炎性狀態(tài)有關(guān)，包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病以及催吐反射的傳遞作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的調(diào)節(jié)作用，例如帕金森氏病(《神經(jīng)科學(xué)研究》(Neurosci，Res.)1996，7，187-214)、焦慮(《加拿大生理學(xué)雜志》(Can.J.Phys.)1997，75，612-621)和抑郁(《科學(xué)》(Science)1998，281，1640-1645)。
“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，《植物神經(jīng)藥理學(xué)雜志》(J.Auton.Pharmacol.)13，23-93，1993評論了速激肽受體拮抗劑在下列疾病中的有用性證據(jù)疼痛，頭痛、尤其是偏頭痛，阿爾茨海默氏病，多發(fā)性硬化，嗎啡的戒除，心血管改變，水腫、例如由熱損傷引起的水腫，慢性炎性疾病、例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘/支氣管反應(yīng)性過高和其他呼吸疾病、包括變應(yīng)性鼻炎，腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，眼損傷和眼部炎性疾病。
而且，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑正在用于治療大量與速激肽、特別是P物質(zhì)過量或失調(diào)有關(guān)的生理學(xué)病癥。涉及P物質(zhì)的情況例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，例如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679，WO95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽1受體拮抗劑進(jìn)一步可用于治療暈動病和治療誘發(fā)嘔吐。
另外，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》340卷3期190-195，1999描述了用選擇性神經(jīng)激肽1受體拮抗劑減少由順鉑誘發(fā)的嘔吐。
而且，US 5972938描述了通過速激肽受體、如NK-1受體的拮抗劑給藥，來治療一種心理免疫學(xué)病癥或身心病癥的方法。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥物及其制造、以及上述化合物在疾病控制或預(yù)防中的用途，尤其是前述疾病和病癥，或在相應(yīng)藥物制造中的用途。
按照本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括了中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如通過NK-1受體拮抗劑給藥，治療或預(yù)防某些抑郁性病癥或嘔吐。對嚴(yán)重的抑郁發(fā)作的定義是，在至少兩周期間內(nèi)的大多數(shù)白天和幾乎每天，存在抑郁情緒或者沒有一點興趣或快樂，或活動極少。
對下列用在本說明書中的通用術(shù)語的定義與該術(shù)語是單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)無關(guān)。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子者。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基部分定義同上的基團(tuán)，且通過一個氧原子連接。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”表示，例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術(shù)語“5元或6元雜環(huán)基”表示，例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”涵蓋與無機(jī)酸及有機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的化合物為例如其中X為-C(O)N(R5)-，其中的R5是甲基、乙基或環(huán)丙基的那些，例如下列化合物N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-乙基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，2’-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)聯(lián)苯-2-羧酸-(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯，5’-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙?；?甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，
N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-甲?；哙?1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是其中X為-N(R5)-CO-，其中的R5是氫或甲基。
這樣的化合物例子是
2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基}異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-羥基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羥乙基)甲氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基}-N-甲基異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，和[2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺。
本發(fā)明的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備，例如按照下述方法，該方法包括a)使式II化合物
與式III化合物
反應(yīng)，得到式I-1化合物
其中R1-R5、R和n具有上文給出的含義，或者b)使式IV化合物
與式V化合物
反應(yīng)，得到式I-2化合物
其中R1-R5、R和n具有上文給出的含義，或者c)將式I-2化合物
還原為式I-4化合物
其中取代基的定義同上，或者d)使式VI化合物
與式VII化合物
反應(yīng)，得到式I-2化合物
其中Z是Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上，或者e)使式VIII化合物
與式VII化合物
反應(yīng)，得到式I-5化合物
其中Z是Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上，或者f)將式I-1化合物
還原為式I-3化合物
其中取代基的定義同上，或者h(yuǎn))在上文給出的定義內(nèi)，改變一個或幾個取代基R1-R6或R，和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
按照方法變體a)，向式II化合物——例如甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]胺——與式III化合物——例如2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯——在二氯甲烷中的混合物中加入DIPEA(N-乙基二異丙胺)，將混合物在35-40℃的溫度下攪拌。純化后分離得到所需的式I-1化合物，產(chǎn)率較高。
方法變體b)描述了式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到式I-2化合物。該反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，例如在一種溶劑中，如甲苯與三乙胺的混合物。將混合物回流約1小時。
按照方法變體c)，式I-2化合物被還原為式I-4化合物。該反應(yīng)以常規(guī)方式、用一種還原劑進(jìn)行，例如LiAlH4或BH3·THF。
方法變體d)描述了式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)得到式I-2化合物。該反應(yīng)是通過用KHMDS(六甲基二硅氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide))對式VI化合物進(jìn)行去質(zhì)子化，隨后加入式VII化合物。一種適當(dāng)?shù)娜軇樗臍溥秽?。該反?yīng)在室溫下進(jìn)行。
按照方法變體e)，制備了式I-5化合物。該反應(yīng)是通過用NaH對式VIII化合物進(jìn)行去質(zhì)子化，隨后加入式VII化合物。該反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行。
方法變體f)描述了又一種式I化合物的制備方法。以常規(guī)方式，例如用LiAlH4或BH3·THF將式I-1化合物還原為式I-3化合物。
成鹽反應(yīng)是在室溫下，按照本身已知且為本領(lǐng)域任何技術(shù)人員所熟悉的方法進(jìn)行。不僅考慮無機(jī)酸的鹽，也要考慮有機(jī)酸的鹽。這樣的鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
下列流程1-8更為詳細(xì)地描述了式I化合物的制備過程。式V、IX、XII、XV、XVI、XXII、XXV、XXVIII、IXXX和XXX的原料是已知的化合物，可以按照本領(lǐng)域的已知方法制備。
流程中使用了下列縮寫PivCl 新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDA N，N，N’，N’-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二異丙胺KHMDS 六甲基二硅氮化鉀流程1
取代基的定義同上。
流程2
取代基的定義同上。
流程3
Z＝Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上。
流程4
取代基的定義同上。
流程5
Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義如上所述。流程6
Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上。
流程7
取代基的定義同上。
流程8
取代基的定義同上。
如前文所述，式I化合物及其藥學(xué)上可利用的加成鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體拮抗劑。
按照下文給出的試驗，對該化合物進(jìn)行了研究。
用CHO細(xì)胞中的人NK1受體評價了供試化合物對NK1受體的親和性，該CHO細(xì)胞用人NK1受體傳染(利用塞姆利基病毒表達(dá)系統(tǒng))，并用[3H]P物質(zhì)進(jìn)行放射性標(biāo)記(最終濃度為0.6nM)。在含有BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和phosphoramidon(2μM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行結(jié)合測定。結(jié)合測定由250μl膜懸液(1.25×105個細(xì)胞/測定試管)、0.125μl置換劑的緩沖液和125μl[3H]P物質(zhì)組成。用至少七種濃度的化合物測定置換曲線。將測定試管在室溫下恒溫60分鐘，然后在真空下將試管內(nèi)容物快速通過GF/C濾器過濾，濾器用PEI(0.3％)預(yù)浸漬60分鐘，并用2mlHEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌2次。用閃爍計數(shù)法測量濾器上殘留的放射性。所有測定在至少2個獨立的試驗中均進(jìn)行三次。
對NK-1受體的親和性用pKi表示，優(yōu)選化合物的pKi范圍為8.00-9.00。這樣的化合物的例子是
式I化合物及其藥學(xué)上可利用的酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊與軟膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式。不過給藥也可以是直腸方式，例如以栓劑的形式，或者是胃腸外方式，例如以注射溶液的形式。
式I化合物及其藥學(xué)上可利用的酸加成鹽可以與用于制備片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、錠劑和硬膠囊的賦形劑。
適用于軟膠囊的賦形劑例如有植物油、蠟、脂、半固體與液體多元醇等。
適用于溶液和糖漿劑制造的賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射溶液的賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用于栓劑的賦形劑例如有天然或硬化油、蠟、脂、半固體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、屏蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療學(xué)上有價值的物質(zhì)。
劑量可以在較寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然在具體情況中要適合個體需要。一般來說，在口服給藥的情況下，每人每日劑量為約10至1000mg通式I化合物應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，不過必要時也可以超過上述上限。
下列實施例非限制性地闡述本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度給出。
實施例1N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺a)4-鄰甲苯基煙酸甲酯將1.2g(6.9mmol)4-氯煙酸甲酯、20ml二甲氧基乙烷、6.4ml2N碳酸鈉溶液、0.4g(0.34mmol)四(三苯膦)鈀(0)和1.4g(10.3mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣、80℃下加熱18小時。冷卻至室溫后，分離含水相，用乙酸乙酯洗滌兩次。合并了的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中蒸發(fā)并干燥。將粗的油進(jìn)行柱分離，得到1.5g(97％)標(biāo)題化合物，為一種油，在0℃下貯存時結(jié)晶。
MS m/e(％)227(M+，15)b)4-鄰甲苯基煙酸將1.13g(5.0mmol)4-鄰甲苯基煙酸甲酯的15ml乙醇溶液與12ml 2N氫氧化鈉溶液加熱回流1小時。將pH調(diào)至5，混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到1g(94％)標(biāo)題化合物，為灰白色晶體。
熔點201-202℃c)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺將1g(4.6mmol)4-鄰甲苯基煙酸的10ml二氯甲烷溶液與2滴N，N-二甲基甲酰胺以及1ml(14mmol)亞硫酰氯在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，將殘余物溶于10ml甲苯和2ml三乙胺。加入1.3g(5.1mmol)3，5-雙三氟甲基芐基甲胺后，混合物回流1小時，用乙酸乙酯萃取兩次，用碳酸氫鈉洗滌。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將粗的油進(jìn)行柱色譜分離，得到1.4g(67％)標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)452(M+，5)實施例2N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟a)中用鄰氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)471(M+，3)實施例3N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟a)中用鄰三氟甲基苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)506(M+，15)實施例4N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟a)中用鄰氟苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)456(M+，30)實施例5
N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟a)中用鄰甲氧基苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)469(M+H+，100)實施例6N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-苯基煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟a)中用苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)438(M+，60)實施例7N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-乙基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟c)中用3，5-雙三氟甲基芐基乙胺代替3，5-雙三氟甲基芐基甲胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)465(M-H-，3)實施例8N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺鹽酸鹽(1∶0.8)a)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺將106mg(0.5mmol)4-鄰甲苯基煙酸的5ml二氯甲烷溶液與2滴N，N-二甲基甲酰胺以及0.1ml(1.4mmol)亞硫酰氯在室溫下攪拌1.5小時。除去溶劑，將殘余物溶于5ml二氯甲烷和0.3ml三乙胺。加入155mg(0.55mmol)(3，5-雙三氟甲基芐基)環(huán)丙胺后，混合物在室溫下攪拌1小時，用水洗滌兩次。有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將粗的油進(jìn)行柱色譜分離，得到140mg(58％)標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)479(M+，100)b)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺鹽酸鹽(1∶0.8)
向140mg N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺的1ml二乙醚溶液中加入3滴3N鹽酸的甲醇溶液。在0℃下攪拌15分鐘后，混合物蒸發(fā)至干，得到100mg(41％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點174-178℃。
MS m/e(％)479(M+，100)實施例9N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟c)中用2-(3，5-雙三氟苯基)乙基甲胺代替3，5-雙三氟甲基芐基甲胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)467(M+H+，100)實施例10N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟c)中用3，5-二氟芐基甲胺代替3，5-雙三氟甲基芐基甲胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一固體。
MS m/e(％)353(M+H+，100)實施例11N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述實施例1的制備程序，在步驟c)中用3，5-二氯芐基甲胺代替3，5-雙三氟甲基芐基甲胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為一種油。
MS m/e(％)385(M+H+，100)，387(M+H+，70)實施例12N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)a)6-氯-N-甲基煙酰胺在0℃下，向50g(317mmol)2-氯煙酸中加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯?；旌衔锛訜峄亓?小時后，蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油性棕色殘余物溶于250ml二氯甲烷。在0℃下將該溶液用甲胺氣體處理，直至不再觀察到放熱反應(yīng)。所得混懸液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分層，含水層用300ml二氯甲烷萃取三次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到53.2g(98％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)171(M+H+，15)b)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺將52.0g(30.5mmol)6-氯-N-甲基煙酰胺與176ml(1.58mol)1-甲基哌嗪的混合物在100℃高壓反應(yīng)釜中加熱1.5小時。冷卻至室溫后，蒸餾除去過量的1-甲基哌嗪。使殘余物在1000ml二氯甲烷/1N氫氧化鈉水溶液中分配。分層，含水層用500ml二氯甲烷萃取三次。濃縮并經(jīng)過短柱色譜分離，得到72.3g(97％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。
MS m/e(％)235(M+H+，100)c)4-碘-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺在-78℃下，向936mg(3.99mmol)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺與2.46ml(16.4mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的20ml無水四氫呋喃溶液中滴加10ml(16mmol)1.6M的正丁基鋰的己烷溶液。0.5小時后使混合物溫度升至-35℃。繼續(xù)在該溫度下攪拌3小時。冷卻至-78℃后，加入1.52g(6.00mmol)碘的2.5ml四氫呋喃溶液。使反應(yīng)混合物溫度升至室溫過夜。在0℃下，反應(yīng)混合物用30ml 20％亞硫酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。用30ml乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到1.2g棕色的油。柱色譜法得到618mg(43％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)360(M+，15)d)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺將4.00g(11.1mmol)4-碘-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺與642mg(0.555mmol)四(三苯膦)鈀(0)的60ml甲苯混懸液用氬氣流二氧合(dioxygenated)30分鐘。加入11ml 2N碳酸鈉水溶液和1.66g(12.2mmol)鄰甲苯基硼酸后，混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫，然后用水稀釋，用50ml乙酸乙酯萃取三次。含水層用氯化鈉飽和，用50ml二氯甲烷萃取三次。合并了的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮。柱色譜法得到2.26g(63％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)324(M+，5)e)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)在室溫下，向750mg(2.32mmol)N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺的16ml四氫呋喃溶液中加入3ml 1M(3mmol)六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液。1小時后，向所得混懸液中滴加0.43ml(2.3mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。1小時后用水終止反應(yīng)，混合物用20ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。柱色譜法得到950mg(74％)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺。將該白色泡沫溶于少量二乙醚，用2ml 3N鹽酸的二乙醚溶液處理。濃縮，得到1.02g(74％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)551(M+H+，100)實施例13N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，用類似于實施例12的制備方法制得標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)571(M+H+，100)實施例142-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺鹽酸鹽(1∶2)a)1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪在10分鐘內(nèi)，向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的200ml四氫呋喃溶液中滴加35ml(315mmol)1-甲基哌嗪。反應(yīng)混合物另外回流1.5小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于200ml乙酸乙酯。有機(jī)相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到27.9g(定量)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)223(M+H+，100)b)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺向27.9g(125.5mmol)1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪的400ml甲醇溶液中加入2.6g 10％活性炭上的鈀。將反應(yīng)混合物氫化(室溫至約45℃，1bar)，直至用去理論量的氫(約2小時)。濾出催化劑，用100ml甲醇洗滌兩次。濾液在真空中蒸發(fā)，得到28g紫色的油，根據(jù)薄層色譜法分析結(jié)果可知其含有大約90％的所需苯胺衍生物。
將該粗產(chǎn)物溶于400ml四氫呋喃與100ml二乙醚的混合物。冷卻至0℃后，一次性加入30ml(215mmol)三乙胺。繼續(xù)攪拌，同時在10分鐘內(nèi)滴加26g(215mmol)新戊酰氯。除去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑，將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用200ml二氯甲烷萃取三次，干燥(硫酸鈉)并用快速色譜法純化，得到30g(86％)標(biāo)題化合物，為粉紅色晶體。
MS m/e(％)277(M+H+，100)c)N-[4-碘-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在氬氣下，將30g(108mmol)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺與58ml(380mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的650ml四氫呋喃溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)，滴加239ml(380mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。使反應(yīng)混合物溫度升至-30℃過夜。再次冷卻至-78℃后，在15分鐘內(nèi)滴加43.6g(170mmol)碘的60ml四氫呋喃溶液。用冰浴取代干冰浴，當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到0℃后，在10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物的250ml水溶液。然后加入1000ml二乙醚，分離有機(jī)層。含水層用500ml二氯甲烷萃取兩次，合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V法得到18.5g(42％)標(biāo)題化合物，為淡棕色油，置于室溫下結(jié)晶。
MS m/e(％)403(M+H+，100)d)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]丙酰胺在氬氣下，將54g(134mmol)N-[4-碘-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺、420ml甲苯、150ml 2N碳酸鈉溶液、4.63g(3.9mmol)四(三苯膦)鈀(0)和20.16g(147mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在80℃下加熱12小時。冷卻至室溫后，分離含水相，用甲苯洗滌兩次。合并了的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空中蒸發(fā)并干燥，得到49g(定量)標(biāo)題化合物，為棕色的油。
MS m/e(％)367(M+H+，100)e)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基胺將56g(152mmol)2，2-二甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]丙酰胺在1300ml 3N鹽酸溶液中的混懸液加熱至90-95℃過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用500ml二乙醚洗滌三次，用硅藻土過濾。濾液用500ml水稀釋，在冰冷卻下加入28％氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7-8。產(chǎn)物用1000ml二氯甲烷萃取四次。合并了的有機(jī)層用500ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到35g(82％)標(biāo)題化合物，為淡棕色油。
MS m/e(％)283(M+H+，100)f)甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]胺將35g(124mmol)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基胺的270ml原甲酸三甲酯溶液與8滴三氟乙酸在130℃下加熱3小時。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并干燥30分鐘。將殘余的油溶于100ml四氫呋喃，在冰冷卻下滴加到9.4g(248mmol)氫化鋰鋁的300ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，再次冷卻至0℃，加入28％鹽酸溶液酸化(pH 1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液，使pH達(dá)到10。溶液通過硅藻土過濾，蒸發(fā)，用快速色譜法純化，得到23.6g(64％)標(biāo)題化合物，為淡棕色油。
MS m/e(％)297(M+H+，100)g)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺將20g(67.5mmol)甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]胺與1 7.5ml(101mmol)N-乙基二異丙胺的200ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷卻，滴加24g(75mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的50ml二氯甲烷溶液。使反應(yīng)混合物溫度升至35-40℃達(dá)3小時，再次冷卻至室溫，與250ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。分離有機(jī)層，含水層用二氯甲烷萃取。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，得到31.6g(81％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點155-157℃。
MS m/e(％)579(M+H+，100)h)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺鹽酸鹽(1∶2)在冰冷卻下，向31.6g(54.6mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺的250ml二乙醚溶液中加入60ml 3N鹽酸的二乙醚溶液。在0℃下攪拌15分鐘后，將混懸液蒸發(fā)至干，再次懸浮在100ml二乙醚中，過濾并在真空中干燥，得到34.8g(98％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點235-238℃。
MS m/e(％)579(M+H+，100)實施例152-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶2)按照上述實施例14的制備程序，在步驟d)中用鄰氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)599(M+H+，100)，601(M+H+，43)實施例162-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶2)按照上述實施例14的制備程序，在步驟d)中用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)597(M+H+，100)實施例172-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)a)2，2-二甲基-N-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺在氬氣下，將91g(510mmol)N-3-吡啶基新戊酰胺與230ml(1.53mol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的2000ml四氫呋喃溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)，滴加153ml(1.53mmol)10N正丁基鋰的己烷溶液。反應(yīng)混合物在0℃下另外攪拌2小時。再次冷卻至-78℃后，在1.5小時內(nèi)滴加380g(1.5mol)碘的300ml四氫呋喃溶液。除去干冰浴，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫過夜。繼續(xù)攪拌，加入1000ml水和1000ml飽和硫代硫酸鈉五水合物溶液。分離含水層，用800ml乙酸乙酯萃取兩次。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。色譜法過濾得到75g(48％)標(biāo)題化合物，為棕色晶體。
MS m/e(％)305(M+H+，100)b)N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在氬氣下，將35g(115mmol)2，2-二甲基-N-(4-碘吡啶-3-基)乙酰胺、400ml甲苯、120ml 2N碳酸鈉溶液、4.0g(3.5mmol)四(三苯膦)鈀(0)和20.0g(128mmol)鄰氯苯基硼酸的混合物在80℃下加熱12小時。冷卻至室溫后，分離含水相，用甲苯洗滌兩次。合并了的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，得到21.6g(65％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)289(M+H+，100)，291(M+H+，40)c)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺將22.2g(77mmol)N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺在730ml 3N鹽酸溶液中的混懸液加熱至90-95℃過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用130ml二乙醚洗滌三次，加入500ml乙酸乙酯。在冰冷卻下向含水相中加入28％氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7-8。分離有機(jī)相，產(chǎn)物用200ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到14.9g(95％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)205(M+H+，100)，207(M+H+，39)d)[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺將14.9g(72.8mmol)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺的80ml原甲酸三甲酯溶液與5滴三氟乙酸在130℃下加熱2.5小時。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并干燥30分鐘。將殘余的油溶于130ml四氫呋喃，在冰冷卻下滴加220ml(220mmol)1M硼烷-四氫呋喃配合物。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)，冷卻至0℃，小心地加入130ml5N鹽酸的乙醇溶液。溶液回流1小時，再次冷卻至室溫，加入碎冰。含水相用100ml二乙醚洗滌三次，有機(jī)層用100ml 1N鹽酸溶液萃取。向合并了的含水層中加入濃氫氧化鈉溶液調(diào)pH為8-9，用500ml乙酸乙酯萃取三次。合并了的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，將固體殘余物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到12.3g(77％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)219(M+H+，100)，221(M+H+，42)e)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺將12.2g(55.8mmol)[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺與15.3ml(89mmol)N-乙基二異丙胺的130ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷卻，滴加19g(59.6mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的30ml二氯甲烷溶液。使反應(yīng)混合物溫度升至35-40℃達(dá)20小時，再次冷卻至室溫，與250ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。分離有機(jī)層，含水相用二氯甲烷萃取。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，得到24.7g(88％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e (％)501(M+H+，100)，503(M+H+，36)f)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)在冰冷卻下，向24.7g(54.6mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺的100ml二乙醚溶液中加入60ml 3N鹽酸的二乙醚溶液。在0℃下攪拌20分鐘后，將混懸液蒸發(fā)至干，再次懸浮在100ml二乙醚中，過濾并在真空中干燥，得到26.3g(99％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點186-188℃。
MS m/e(％)501(M+H+，100)，503(M+H+，36)實施例182-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按照上述實施例17的制備程序，在步驟b)中用鄰甲苯基硼酸代替鄰氯苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)480(M+，5)，255(25)，225(100)實施例192-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺按照上述實施例17的制備程序，在步驟b)中用鄰甲苯基硼酸代替鄰氯苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為棕色的油。省略步驟d)，且不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)467(M+H+，100)實施例202-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺鹽酸鹽(1∶1)按照上述實施例17的制備程序，在步驟b)中用鄰甲苯基硼酸代替鄰氯苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。步驟e)是如下進(jìn)行的在0℃下，向511mg(1.88mmol)3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸的8ml四氫呋喃溶液中一次性加入305mg(1.88mmol)1，1’-羰基二咪唑。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，加入310mg(1.56mmol)甲基-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺。繼續(xù)在55℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物用快速色譜法純化。如步驟f)所述生成鹽酸鹽，得到290mg(38％)標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
MS m/e(％)453(M+H+，100)實施例212-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺鹽酸鹽(1∶1)按照上述實施例17的制備程序，在步驟b)中用鄰甲苯基硼酸代替鄰氯苯基硼酸，在步驟e)中用2-(3，5-雙三氟甲基苯基)丙酰氯代替2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)466(M+，5)，241(12)，225(100)實施例221-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺鹽酸鹽a)1-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺向88mg(0.4mmol)4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲胺與0.11ml(0.6mmol)N-乙基二異丙胺的4ml二氯甲烷溶液中加入174mg(0.3mmol)1-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙烷羧酰氯的1ml二氯甲烷溶液?；亓?2小時后，反應(yīng)混合物用水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物的色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷7∶3)得到132mg(66％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。
MS m/e(％)499(M+H，100)
b)1-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺鹽酸鹽向125mg 1-(3，5-雙三氟甲基苯基)環(huán)丙烷羧酸[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲酰胺中加入1.5ml 3N鹽酸的甲醇溶液。蒸發(fā)該溶液后，加入3ml乙醚，混懸液在0℃下攪拌1小時。過濾得到100mg(75％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點194-196℃。
實施例232-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1.45)a)4-(5-硝基-2-吡啶基)嗎啉在10分鐘內(nèi)，向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的150ml四氫呋喃溶液中滴加27ml(315mmol)嗎啉。反應(yīng)混合物另外回流2小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于200ml乙酸乙酯。有機(jī)相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到27.3g(定量)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
熔點142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)丙酰胺向27.3g(126mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)嗎啉的600ml甲醇溶液中加入2.5g 10％活性炭上的鈀。將反應(yīng)混合物氫化(室溫至約45℃，1bar)，直至用去理論量的氫(約3小時)。濾出催化劑，用100ml甲醇洗滌兩次。濾液在真空中蒸發(fā)，得到22.6g紫色的油，根據(jù)薄層色譜法分析結(jié)果可知其含有大約95％的所需苯胺衍生物。
將該粗產(chǎn)物溶于240ml四氫呋喃與60ml二乙醚的混合物。冷卻至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)三乙胺。繼續(xù)攪拌，同時在10分鐘內(nèi)滴加23g(189mmol)新戊酰氯。除去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑，將殘余物懸浮在200ml1N碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用200ml二氯甲烷萃取三次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。固體殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶8重結(jié)晶，得到28.6g(86％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)264(M+H+，100)c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺在氬氣下，將28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)丙酰胺與49ml(324mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺的600ml四氫呋喃溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。在1小時內(nèi)，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。使反應(yīng)混合物溫度升至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃后，在l5分鐘內(nèi)滴加37g(146mmol)碘的60ml四氫呋喃溶液。用冰浴取代干冰浴，當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到0℃后，在10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物的250ml水溶液。然后加入1000ml二乙醚，分離有機(jī)層。含水層用500ml二氯甲烷萃取兩次，合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V法得到15.6g(37％)標(biāo)題化合物，為淡棕色油，置于室溫下結(jié)晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺在氬氣下，將3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯膦)鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在80℃下加熱12小時。冷卻至室溫后，分離含水相，用乙酸乙酯洗滌兩次。合并了的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。用快速色譜法純化，得到3.23g(定量)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)354(M+H+，100)e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺在80ml 3N鹽酸溶液與5ml 1-丙醇中的混懸液加熱至90-95℃過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用20ml二乙醚洗滌三次，用硅藻土過濾。濾液用20ml水稀釋，在冰冷卻下加入28％氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7-8。產(chǎn)物用100ml二氯甲烷萃取四次。合并了的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到2.3lg(定量)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)269(M+，100)f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基胺的17ml原甲酸三甲酯溶液與3滴三氟乙酸在130℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并干燥30分鐘。將殘余的油溶于5ml四氫呋喃，在冰冷卻下滴加到630mg(16.6mmol)氫化鋰鋁的20ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，再次冷卻至0℃，加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液，使pH達(dá)到10。溶液通過硅藻土過濾，蒸發(fā)，用快速色譜法純化，得到1.56g(66％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)283(M+，100)g)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺將1.46g(5.15mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺與1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙胺的15ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷卻，滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯。使反應(yīng)混合物溫度升至35-40℃達(dá)3小時，再次冷卻至室溫，與25ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。分離有機(jī)層，含水相用二氯甲烷萃取。合并了的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物用快速色譜法純化，得到2.9g(定量)標(biāo)題化合物，為白色晶體。熔點131-132℃。
h)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1.45)在冰冷卻下，向2.9g(5.13mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺的50ml二乙醚溶液中加入2.8ml 3N鹽酸的二乙醚溶液。在0℃下攪拌15分鐘后，將混懸液蒸發(fā)至干，再次懸浮在100ml二乙醚中，過濾并在真空中干燥，得到2.82g(89％)標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)566(M+H+，100)，588(M+Na+，11)實施例242-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按照上述實施例23的制備程序，在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色晶體。
MS m/e(％)586(M+H+，100)實施例252-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基}異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用4-[2-(甲氨基)乙基]嗎啉代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為淡棕色油。不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)623(M+H+，100)實施例262-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用2-(1-哌嗪基)嘧啶代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無色的油。不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)643(M+H+，100)實施例272-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，省略步驟f)且不制備鹽酸鹽，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
MS m/e(％)552(M+H+，100)
實施例282-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4’-(2-氯苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1)按照實施例23的制備程序，在步驟a)中用哌啶代替嗎啉，在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。
MS m/e(％)583(M+，20)，296(78)，255(100)實施例292-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-二甲氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用鹽酸二甲胺代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。不制備鹽酸鹽。熔點174-175℃。
MS m/e(％)524(M+H+，100)實施例302-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用鹽酸二甲胺代替嗎啉，在步驟d)中用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。不制備鹽酸鹽。熔點162-163℃。
MS m/e(％)544(M+H+，100)實施例312-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺在0℃下，向100mg(0.173mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺(實施例14g))與7mg(0.035mmol)1，8-雙(二甲氨基)萘的1ml1，2-二氯乙烷溶液中加入26mg(0.181mmol)氯甲酸1-氯乙酯。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱1小時后，在真空中除去溶劑，中間體用快速色譜法純化，再次溶于1ml甲醇，回流3小時?？焖偕V法得到56mg(57％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)565(M+H+，100)實施例322-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-羥基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用4-羥基哌啶代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)580(M+H+，100)實施例332-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羥乙基)甲氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用N-甲基乙醇胺代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)554(M+H+，100)實施例34(R)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺按照上述實施例23的制備程序，在步驟a)中用(R)-3-羥基吡咯烷代替嗎啉，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫。不制備鹽酸鹽。
MS m/e(％)566(M+H+，100)實施例352-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向300mg(1.1mmol)3，5-雙(三氟甲基)苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入185mg(1.14mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺(如實施例23的步驟f)所述)后，反應(yīng)混合物在90℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。快速色譜法得到506mg(94％)標(biāo)題化合物，為淡棕色泡沫。
MS m/e(％)538(M+H+，100)實施例362-(3，5-二甲氧基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向226mg(1.15mmol)3，5-二甲氧基苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入244mg(1.5mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺(如實施例23的步驟f)所述)后，反應(yīng)混合物在70℃下加熱7小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V法得到347mg(75％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)462(M+H+，100)實施例372-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺向266mg(1.2mmol)3-氟-5-三氟甲基苯乙酸的7ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入195mg(1.2mmol)1，1’-羰基二咪唑，溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入283mg(1mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺(如實施例23的步驟f)所述)后，反應(yīng)混合物在90℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑，將殘余物再次溶于30ml乙酸乙酯。有機(jī)相用水(2×30ml)、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V法得到432mg(88％)標(biāo)題化合物，為淡黃色泡沫。
MS m/e(％)488(M+H+，100)實施例38[2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺鹽酸鹽(1∶3)向400mg(0.60mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺鹽酸鹽(1∶2)(實施例16)與50ml二氯甲烷的混合物中加入20ml 1N氫氧化鈉溶液。振搖1分鐘后，分離有機(jī)相，蒸發(fā)至干。將殘余物再次溶于5ml四氫呋喃，加入4ml 1M硼烷四氫呋喃配合物溶液。在60℃下加熱3天后，加入10ml 3N鹽酸的二乙醚溶液，反應(yīng)混合物回流4小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml 1N氫氧化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，用快速色譜法純化，得到279mg淡黃色油，如實施例23步驟h)所述轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到153mg(37％)標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體。
MS m/e(％)583(M+H+，100)實施例39(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基甲基)胺在0℃、氬氣下，將氫化鋰鋁(107mg，2.82mmol，3當(dāng)量)懸浮在7ml四氫呋喃中。在～5℃下，緩慢加入N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例1，425mg，0.94mmol)的4ml四氫呋喃溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘，再在回流下攪拌1小時。
加入乙酸乙酯(1ml)，然后將混合物冷卻至室溫，滴加飽和硫酸鈉水溶液?；旌衔锔稍?硫酸鈉)，過濾，濃縮，用快速色譜法純化，得到93mg(23％)標(biāo)題化合物，為無色的油。
MS m/e(％)439(M+H+，100)實施例403-(3，5-雙三氟甲基芐氧基甲基)-4-鄰甲苯基吡啶
a)(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)甲醇在0℃、氬氣下，將氫化鋰鋁(439mg，11.6mmol，1當(dāng)量)懸浮在23ml四氫呋喃中。在～5℃下，緩慢加入4-鄰甲苯基煙酸甲酯(2.63g，11.6mmol)的12ml四氫呋喃溶液。混合物在室溫下攪拌5分鐘，再在回流下攪拌1小時。
加入乙酸乙酯(1ml)，然后將混合物冷卻至室溫，滴加飽和硫酸鈉水溶液。混合物干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮，用快速色譜法純化，得到0.77g(33％)標(biāo)題化合物，為淡黃色液體。
回收原料(1.60g，61％)。
MS m/e(％)199(M+，3)，180(100)b)3-(3，5-雙三氟甲基芐氧基甲基)-4-鄰甲苯基吡啶在氬氣下，將氫化鈉(89.1mg，2.04mmol，1.1當(dāng)量)用正己烷洗滌兩次，懸浮在1ml二甲基甲酰胺中。滴加(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)甲醇(370mg，1.86mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(627mg，2.04mmol，1當(dāng)量)的2ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌2.5小時。
將混合物濃縮，使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮，用快速色譜法純化，得到196mg(25％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。
回收原料(0.24g，65％)。
MS m/e(％)426(M+H+，100)實施例41N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基煙酰胺鹽酸鹽(1∶2)按照上述N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例12)的制備程序，在步驟d)中用1-萘基硼酸代替鄰甲苯基硼酸，在步驟e)中用N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基煙酰胺代替N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)587(M+H+，100)實施例42(3，5-雙三氟甲基芐基)-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基甲基]甲胺鹽酸鹽(1∶3)向260mg(0.455mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-4-(2-氯苯基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)煙酰胺(實施例13)的6.3ml無水四氫呋喃溶液中加入2.73ml(2.73mmol)1M硼烷的四氫呋喃溶液?；旌衔锛訜峄亓?6小時。冷卻至室溫后，加入12.6ml 3N氯化氫的二乙醚溶液，混合物加熱回流40分鐘。冷卻至室溫后，加入1N氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮，然后經(jīng)過快速色譜法，得到165mg無色的油。向該油的2ml二乙醚溶液中加入3ml 3N氯化氫的二乙醚溶液?；旌衔飻嚢?5分鐘后，過濾收集所生成的沉淀。在真空中干燥，得到144mg(47.5％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)557(M+H+，100)實施例434-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯a)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺在0℃下，向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基煙酰胺(實施例12步驟a))的80ml四氫呋喃溶液中滴加50ml(50mmol)1M鄰甲苯基氯化鎂的四氫呋喃溶液。加入完成后，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫，攪拌1.5小時。將混合物再次冷卻至0℃，然后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的18ml四氫呋喃溶液。加入完成后，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫，攪拌15分鐘。加入30ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后用1l乙酸乙酯和200ml水稀釋。分層，有機(jī)層用250ml 2N氫氧化鈉水溶液洗滌4次。合并了的含水層用500ml乙酸乙酯萃取3次。合并了的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g棕紅色油?？焖偕V法得到2.15g(41.3％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)260(M+，11)。熔點91-93℃。
b)4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶的混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，將混合物溶于二氯甲烷，用兩份0.1N鹽酸水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，濃縮，得到10.7g粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到6.28g(48.0％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/e(％)411(M+H+，100)c)4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照上述N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例12步驟e))的制備程序，用4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)637(M+H+，100)實施例44(4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用1-(乙氧羰基甲基)哌嗪代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用[4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯代替4-(5-甲基-氨基甲?；?4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以步驟b)的近似產(chǎn)率、步驟c)的3％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
MS m/e(％)623(M+H+，100)實施例455’-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用六氫異煙酸乙酯(ethyl isonipecotate)代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用5’-甲基-氨基甲酰基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯代替4-(5-甲基-氨基甲?；?4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)608(M+H+，100)實施例46N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用1-丙基哌嗪代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)579(M+H+，100)實施例47(RS)-6-[3-(乙?；?甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用(RS)-3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用(RS)-6-[3-(乙酰基-甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲?；?4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)593(M+H+，100)實施例48N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)胺代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基煙酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲?；?4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
MS m/e(％)595(M+H+，100)實施例49N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用嗎啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲?；?4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)538(M+H+，100)實施例50N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)的制備程序，在步驟b)中用硫代嗎啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，在步驟c)中用N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺代替4-(5-甲基-氨基甲酰基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)554(M+H+，100)實施例51N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺在0℃下，向1.24g(2.24mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例50)的25ml甲醇溶液中加入689mg(1.12mmol)Oxone。加入完成后，使反應(yīng)混合物溫度升至室溫，攪拌1.5小時。用5ml 40％亞硫酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，然后加入6ml 1N氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7-8?；旌衔镉?0ml水稀釋，用150ml二氯甲烷萃取3次。合并了的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮，得到1.20g粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到1.02g(79.9％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)570(M+H+，100)實施例52N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例51)的制備程序，用N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺代替N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)586(M+H+，100)
實施例53N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺在0℃下，向6.60g(104mmol)4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43)與8.40ml(207mmol)甲醇的50ml乙酸乙酯溶液中滴加14.7ml(207mmol)乙酰氯。4小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N氫氧化鈉溶液處理。分層，含水層用二氯甲烷萃取。合并了的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到5.36g粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到4.86g(87.4％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。
MS m/e(％)537(M+H+，100)實施例54N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺將100mg(0.186mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例53)、0.030ml(0.42mmol)2-溴乙醇和46mg(0.33mmol)碳酸鉀在2ml乙腈中的混合物在45℃下攪拌70小時。冷卻至室溫后，加入10ml 1N氫氧化鈉溶液。用15ml乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到138mg粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到85mg(78.6％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)581(M+H+，100)實施例55N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例54)的制備程序，用氯乙腈代替2-溴乙醇，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)576(M+H+，100)實施例56
N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺將400mg(0.746mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例53)、0.18ml(1.7mmol)2-(2-氯乙氧基)乙醇和0.189g(1.35mmol)碳酸鉀在8ml乙腈中的混合物在85℃下攪拌48小時。冷卻至室溫后，加入40ml 1N氫氧化鈉溶液。用60ml二氯甲烷萃取3次，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到528mg粗產(chǎn)物。快速色譜法得到300mg(64.4％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。
MS m/e(％)625(M+H+，100)實施例57N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺將200mg(0.373mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例53)、66mg(0.56mmol)3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑和62mg(0.45mmol)碳酸鉀在4ml乙腈中的混合物在45℃下攪拌1小時，再在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用10ml水稀釋，用30ml二氯甲烷萃取3次，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到244mg粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到80mg(34.7％)標(biāo)題化合物，為紅棕色固體。
MS m/e(％)619(M+H+，100)實施例58N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基煙酰胺將800mg(1.49mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例53)、296mg(1.79mmol)N-甲酯基-2-氯氨基乙腙和0.52ml(3.0mmol)N-乙基二異丙胺在14ml乙腈中的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用20ml水稀釋，用50ml二氯甲烷萃取3次。合并了的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物溶于14ml DMF，加入0.29ml(1.6mmol)N-乙基二異丙胺。反應(yīng)混合物在140℃下攪拌過夜。在高真空中濃縮并干燥，得到1.09g粗產(chǎn)物?？焖偕V法得到820mg(86.8％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。
MS m/e(％)634(M+H+，100)實施例59N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-甲?；哙?1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺在室溫下，向0.089ml(1.1mmol)N，N-二甲基甲酰胺和38mg(0.56mmol)咪唑的混合物中滴加0.071ml(0.56mmol)三甲基氯硅烷。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入0.10g(0.19mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例53)。除去冰水浴，混合物攪拌過夜。用2ml 1N鹽酸水溶液和4ml水的混合物終止反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并了的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮。快速色譜法得到81mg(82％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)565(M+H+，100)實施例60N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺a)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實施例43步驟b))的制備程序，用嗎啉代替1-叔丁氧羰基哌嗪，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
MS m/e(％)311(M+，63)b)N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例12步驟e))的制備程序，用1-氯甲基-2-甲基萘代替3，5-雙三氟甲基芐基溴，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100)實施例61N-甲基-6-嗎啉-4-基-N-萘-1-基甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用1-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無色粘性的油。
MS m/e(％)452(M+H+，100)實施例62N-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用甲苯-4-磺酸2-甲氧基萘-1-基甲基酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無色粘性的油。
MS m/e(％)482(M+H+，100)實施例63N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用2-甲氧基芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無色粘性的油。
MS m/e(％)432(M+H+，100)實施例64N-(5-氯-2-甲氧基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用5-氯-2-甲氧基芐基氯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100)實施例65N-(2-氯-5-甲氧基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用2-氯-5-甲氧基芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)466(M+H+，100)實施例66N-甲基-6-嗎啉-4-基-N-五氟苯基甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用2，3，4，5，6-五氟芐基溴代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)492(M+H+，100)實施例67N-甲基-6-嗎啉-4-基-N-萘-2-基甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用2-氯甲基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)452(M+H+，100)實施例68N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)芐基]-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用甲苯4-磺酸[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯基]甲基酯代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)568(M+H+，100)實施例69N-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺按照上述N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例60)的制備程序，在步驟b)中用2-氯甲基-1，4-二甲氧基萘代替1-氯甲基-2-甲基萘，以類似的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物，為無色粘性的油。
MS m/e(％)512(M+H+，100)實施例705’-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸將200mg(0.33mmol)5’-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯(實施例45)、10ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml甲醇的混合物在室溫下攪拌過夜。用2份乙酸乙酯洗滌后，含水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH4。用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，經(jīng)過快速色譜法得到81mg(42％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MS m/e(％)580(M+H+，100)實施例71N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[4-(1H-四唑-5-基甲基)哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基煙酰胺將0.10g(0.17mmol)N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺(實施例55)、34mg(0.52mmol)疊氮化鈉和36mg(0.26mmol)三乙基氯化銨在1ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫后，加入6ml冰水?；旌衔镉?N鹽酸溶液酸化至pH1-2，用二氯甲烷萃取。合并了的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)過快速色譜法得到95mg(88％)標(biāo)題化合物，為淡棕色固體。
MS m/e(％)619(M+H+，100)實施例72N-(6-芐氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺a)2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基吡啶-2，5-二胺按照上述甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)胺(實施例23步驟f))的合成程序制備標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)304(M+H+，100)b)芐基-(5-甲氨基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯在0℃下，向2.03g(6.7mmol)N2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基吡啶-2，5-二胺的100ml二氯甲烷與40ml N-乙基二異丙胺溶液中滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸芐基酯的50ml二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物的色譜法得到2.36g(80％)標(biāo)題化合物，為淡棕色晶體。熔點110-112℃。
MS m/e(％)438(M+H+，100)c)芐基-(5-{[2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰]甲氨基}-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯在0℃下，向1.075g(2.5mmol)芐基-(5-甲氨基-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯的10ml二氯甲烷與1ml N-乙基二異丙胺溶液中滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰氯的2ml二氯甲烷溶液，混合物在室溫下攪拌3小時。溶液用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物的色譜法得到1.15g(62％)標(biāo)題化合物，為黃色的油。
MS m/e(％)720(M+H+，100)d)N-(6-芐氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺向973mg(1.35mmol)芐基-(5-{[2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙酰]甲氨基}-4-鄰甲苯基吡啶-2-基)氨基甲酸芐基酯的13ml甲醇與1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入40mg 10％活性炭上的鈀，混合物進(jìn)行氫化(室溫，1bar)1小時。過濾催化劑，蒸發(fā)濾液，得到795mg(定量)標(biāo)題化合物，為黃色的油。
MS m/e(％)586(M+H+，100)實施例73N-(6-氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺將750mg(1.28mmol)N-(6-芐氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺(實施例73步驟d))的25ml 5N鹽酸乙醇溶液蒸發(fā)至于，將殘余物溶于30ml甲醇，在60mg10％活性炭上的鈀的存在下進(jìn)行氫化(室溫，10bar)20小時。過濾催化劑和蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶液，得到514mg(81％)標(biāo)題化合物，為淡棕色晶體。
MS m/e(％)496(M+H+，100)實施例742-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-(二甲氨基-亞甲氨基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺在0℃下，向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺(實施例73)的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入11mg(0.252mmol)氫化鈉的60％油懸液，混合物無需冷卻，攪拌30分鐘。然后在0℃下加入28μl(0.218mmol)苯磺酰氯，溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并了的萃取液用水(3×20ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物的色譜法得到51mg(46％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)551(M+H+，100)實施例752-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-甲磺酰氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基異丁酰胺向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺(實施例73)的2ml吡啶溶液中加入27μl(0.35mmol)甲磺酰氯，混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。殘余物的色譜法得到24mg(42％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)574(M+H+，100)實施例76N-(6-苯磺酰氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺向100mg(0.2mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基異丁酰胺的4ml二氯甲烷與85μl N-乙基二異丙胺溶液中加入56μl(0.436mmol)苯磺酰氯，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)。殘余物的色譜法得到26mg(28％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫。
MS m/e(％)634(M-H+，100)實施例A以通常方式制造下列組成的片劑mg/片活性物質(zhì) 5乳糖45玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1總重100實施例B制造下列組成的膠囊mg/粒膠囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5膠囊填充重量200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合機(jī)中、然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物返回到混合機(jī)中，向其中加入滑石進(jìn)行充分混合。將混合物用機(jī)器裝填在硬膠囊中。
實施例C制造下列組成的栓劑mg/粒栓劑活性物質(zhì) 15栓劑基質(zhì) 1285總計1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合，再冷卻至45℃。隨即向其中加入微細(xì)粉碎的活性物質(zhì)并攪拌，直到完全分散開來。將混合物倒入適當(dāng)大小的栓劑模中，自然冷卻，然后從模中取出栓劑，分別包裝在蠟紙或金屬箔中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物
其中R是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基；R1是氫或鹵素；或者R與R1可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或者R2與R2’可以共同是-CH＝CH-CH＝CH-，且任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基所取代；R3是氫、低級烷基或構(gòu)成一個環(huán)烷基；R4是氫、-N(R5)2、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)S(O)2-低級烷基、-N(R5)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R5)2、-N(R5)C(O)R5或如
或
所示的環(huán)狀叔胺；R5彼此獨立地是氫、C3-6環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R6是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R5)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或5元或6元雜環(huán)基，且任選地通過一個亞烷基連接，X是-C(O)N(R5)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R5)-、-N(R5)C(O)-或-N(R5)(CH2)m-；n是0-4；m是1或2；及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R5)-，R5是甲基、乙基或環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，該化合物是N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氯苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-氟苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-(2-甲氧基苯基)煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-乙基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-環(huán)丙基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯基)乙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-二氟芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-二氯芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，2’-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)聯(lián)苯-2-羧酸-(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-萘-1-基煙酰胺，(4-{5-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸乙酯，5’-[(3，5-雙三氟甲基芐基)甲基-氨基甲?；鵠-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-羧酸乙酯，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，(RS)-6-[3-(乙?；?甲氨基)吡咯烷-1-基]-N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1l 4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(1，1-二氧代-1l 6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-氰甲基哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-N-甲基-6-[4-(5-氧代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-4-鄰甲苯基煙酰胺，N-(3，5-雙三氟甲基芐基)-6-(4-甲?；哙?1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基煙酰胺，和N-甲基-N-(2-甲基萘-1-基甲基)-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基煙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-N(R5)-C(O)-，R5是氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，該化合物是2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基吡啶-3-基)丙酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基}異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基吡啶-3-基]異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-(4-羥基-4’-鄰甲苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-{6-[(2-羥乙基)甲氨基]-4-鄰甲苯基吡啶-3-基}-N-甲基異丁酰胺，(R)-2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-[6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基吡啶-3-基]-N-甲基異丁酰胺，2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺，和[2-(3，5-雙三氟甲基苯基)-2-甲基丙基]-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]甲胺。
6.藥物，含有一種或幾種如權(quán)利要求1-5任意一項所要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，用于涉及NK-1受體拮抗劑的疾病的治療。
8.用于制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物
與式III化合物
反應(yīng)，得到式I-1化合物
其中R1-R5、R和n具有上文給出的含義，或者b)使式IV化合物
與式V化合物
反應(yīng)，得到式I-2化合物
其中R1-R5、R和n具有上文給出的含義，或者c)將式I-2化合物
還原為式I-4化合物
其中取代基的定義同上，或者d)使式VI化合物
與式VII化合物
反應(yīng)，得到式I-2化合物
其中Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上，或者e)使式VIII化合物
與式VII化合物
反應(yīng)，得到式I-5化合物
其中Z是Cl、Br、I或-OS(O)2C6H4CH3，其他取代基的定義同上，或者f)將式I-1化合物
還原為式I-3化合物
其中取代基的定義同上，或者h(yuǎn))在上文給出的定義內(nèi)，改變一個或幾個取代基R1-R6或R，和如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物，是由如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的方法或相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞摹?br> 10.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物的用途，用于涉及NK-1受體拮抗劑的疾病的治療。
11.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物的用途，用于藥物的制造，該藥物含有一種或幾種式I化合物，用于涉及NK-1受體拮抗劑的疾病的治療。
12.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽,其中各取代基如權(quán)利要求中所定義。式Ⅰ化合物對NK－1受體顯示出高度的親和性。它們可用于涉及NK－1受體拮抗劑的疾病的治療。
文檔編號A61P9/00GK1270959SQ0010240
公開日2000年10月25日 申請日期2000年2月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月24日
發(fā)明者M·伯斯, Q·博蘭卡, G·蓋利, T·高德爾, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施奈德, H·斯泰德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司