專利名稱：：河豚魚肝油在制備治療毒品依賴性的食品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?7100687．3，申請(qǐng)日為1997年3月13日，發(fā)明創(chuàng)造名稱為“河豚油肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及河豚魚肝油的新用途，具體講是河豚魚肝油在制備治療毒品及藥物依賴性的食品中的應(yīng)用，屬于食品發(fā)明領(lǐng)域。本發(fā)明涉及到的河豚，亦稱河鲀。已知全世界大約有30余種河豚，廣泛分布于中國(guó)沿海，日本沿海，太平洋，印度洋，地中海等海域，但作為可生產(chǎn)的資源來(lái)講，大約中國(guó)占有世界的70％以上，有記載的資料表明中國(guó)年產(chǎn)量曾達(dá)到4萬(wàn)噸，但近年來(lái)隨著海洋污染嚴(yán)重，捕撈過(guò)度，河豚的年產(chǎn)量銳減。但產(chǎn)量也在5千噸以上。屹今為止，我國(guó)發(fā)現(xiàn)的東方豚品種有豹紋東方豚Fugupardalis紫色東方豚Fuguporphyreus蟲紋東方豚Fuguvermicularis星點(diǎn)東方豚Fuguniphobles弓斑東方豚Fuguocellatus墨綠東方豚Fugubasilewskianus網(wǎng)紋東方豚Fugureticularis假晴東方豚Fugupseudommus(即阿氏F．a(chǎn)bbotti)紅鰭東方豚Fugurubripes菊黃東方豚Fuguflavidus暗紋東方豚Fuguobscurus雙斑東方豚Fugubimaculatus條紋東方豚Fuguxamthopterus鉛點(diǎn)東方豚Fugualboplumbeus橫紋東方豚Fuguoblongus以上15種東方豚常見，罕見的有如下三種雜斑東方豚Fugupoecilonotus背斑東方豚Fugustictonotus金色東方豚Fuguchrysops據(jù)考古學(xué)研究，大約在新石器時(shí)代，日本人的祖先就將河豚魚作為食物，因?yàn)楹与嗟奶厥怍~骨與其它魚區(qū)別顯著。河豚魚骨頻繁發(fā)現(xiàn)于古墓之中，也許新石器時(shí)代的日本大和民族就與之結(jié)下了不解這緣。公元前3100年左右的古埃及法老王的墓碑上象形文字也還清晰可見，因?yàn)楹与嘤衅涮厥獾呐蛎浉共康奶攸c(diǎn)。河豚魚含劇毒也是在遙遠(yuǎn)的古代就已知道。兩千年前的中國(guó)古書《山海經(jīng)》之北山經(jīng)中就有如下記載“(少陽(yáng)之山)敦水出焉，東流注於雁門之水，其中多之魚，食之殺人?！薄渡胶＝?jīng)》中的即河豚。而且古人已經(jīng)知道河豚魚并非全身有毒，其劇毒物質(zhì)--河豚毒素主要含于卵巢和肝臟等內(nèi)臟之中。后漢王充著名的《論衡》一書中記載“毒螫渥者，在蟲則為腹蛇蜂蠆，在草則為巴豆冶葛，在魚則為鮭與_故人食鮭肝而死，”鮭即河豚。巢元方《諸病源候論》中記載“鮐魚肝及腹內(nèi)子有大毒，不可食，食之往往致死”鮐魚即河豚。宋朝祝穆等，人的《事文類聚》中記載“河豚有大毒，肝及卵人食之必死”。明朝李時(shí)珍的巨著《本草綱目》中記載“河豚有大毒，而云無(wú)毒者何也味雖珍美，修治失法，食之殺人，厚生者，宜遠(yuǎn)之”?！侗静菔斑z》中記載“肝及子有大毒，入口爛舌、入腹?fàn)€腸?！奔春与??！@些記述與近代關(guān)于河豚毒素在河豚體內(nèi)的分布的研究完全一致。此外，我國(guó)古詩(shī)及文學(xué)著作中關(guān)于河豚的內(nèi)容也不乏其例。宋代偉大的文學(xué)家蘇軾的《惠崇春江晚景》之一的七絕中有這樣的名句“竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知，蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時(shí)?！痹?shī)中既舒發(fā)了詩(shī)人對(duì)江南春光無(wú)限熱愛，又表現(xiàn)了江浙人民對(duì)美味佳肴河豚魚的贊美和追求。虞儔尊白堂集四佳句妙醞鼎至再和以謝詩(shī)“不為河豚賦獲芽，一壺且復(fù)蔫枯蝦”，梅俞曾也有詩(shī)“春洲生荻芽，春岸飛楊花，河豚于此時(shí)，貴不數(shù)魚蝦?！焙与圄~雖因含毒使人畏懼而不受歡迎，但每年魚汛被隨網(wǎng)帶起的河豚魚卻日益增多，如何將此漁獲物利用起來(lái)，化害為利，提高其經(jīng)濟(jì)價(jià)值，變廢為寶，已為許多學(xué)者所關(guān)注。五十午代末，有人開始河豚魚綜合利用的探索(江蘇水產(chǎn)所《水產(chǎn)品加工綜合利用資料選集》p100，1963，)。六十年代有學(xué)者專門對(duì)蟲紋東方豚(Fuguvermicularis)和紅鰭東方豚(Fugurubripes)的肝油作醫(yī)用試驗(yàn)(高輝《紅鰭園豚魚肝油的藥用研究》海洋藥物論文集，P55，1979(1)；侯文璞《蟲紋園豚肝油的醫(yī)用問(wèn)題》，太平洋西部漁業(yè)會(huì)議論文集(5)，P319，1962)，七十年代初有人將河豚魚肝油制成“新生油”，用于腫瘤臨床實(shí)驗(yàn)(伍漢霖《中國(guó)有毒魚類和藥用魚類》，上?？萍汲霭嫔?，P274，1978)，1980年日本尾高譽(yù)男“由河豚肝油做的外用藥”獲得專利。(尾高譽(yù)男《由河豚肝油制作的外用藥》日本專利公報(bào)，昭P4319，1980．7)表1、各種河豚魚的各器官含毒量a通常食用的河豚+相對(duì)有毒3+劇毒2+強(qiáng)毒1+弱毒-無(wú)毒據(jù)世界輯毒組織提供的可靠的統(tǒng)計(jì)數(shù)字表明1994年全世界毒品銷售總額高達(dá)6200億美圓。超過(guò)軍火和石油銷售額而越居世界貿(mào)易之首。無(wú)論是歐洲巴黎、倫敦，還是北美華盛頓、紐約、亞洲等國(guó)，毒品已在整個(gè)世界泛濫。本發(fā)明所指的毒品包括鴉片、嗎啡、海洛因、大麻、冰毒以及可卡因等能使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品，通常人們所說(shuō)的“食白粉”是指吸食其中一種成癮性很強(qiáng)的白色粉狀麻醉品-海洛因。它屬生物堿衍生物類毒品，是吸毒者最主要食用的一種毒品，它常被吸毒者用來(lái)?yè)饺胂銦熤袩?煙吸)，火烤后抽吸(燙吸、走板、追龍)，或溶于水后從靜脈血管內(nèi)注入以滿足其求藥行為。長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用，必然形成毒癮，并產(chǎn)生強(qiáng)烈的依賴性一旦斷藥就會(huì)引起一種十分痛苦的戒斷綜合癥。吸毒這個(gè)罪惡的幽靈，在歷史的長(zhǎng)河中危害了我們?nèi)祟悢?shù)百年，新中國(guó)成立后，人民政府采取了一系列措施，使這個(gè)罪惡的幽靈逐漸消蹤滅跡。然而在今天，毒品泛濫又在我國(guó)死灰復(fù)燃。并有惡化趨勢(shì)。吸毒能嚴(yán)重?fù)p害人的身心健康，影響人的正常精神活動(dòng)，一朝上癮便一發(fā)不可收拾。癮癖形成后每日必須有毒品來(lái)維持，一旦停用就會(huì)產(chǎn)生十分難受的戒斷癥狀。吸毒還會(huì)帶來(lái)許多嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，吸毒者多數(shù)是人格變態(tài)，意志墜落、社會(huì)責(zé)任心蕩然無(wú)存。霉品消費(fèi)帶來(lái)巨額金錢的消耗導(dǎo)致傾家蕩產(chǎn)，驅(qū)使一部分人挺而走險(xiǎn)，走上犯罪的道路。霉品是個(gè)全球性問(wèn)題。世界各國(guó)對(duì)此十分重視，成立了世界輯毒組織，全面加強(qiáng)反毒措施，我國(guó)已建立國(guó)家禁毒委員會(huì)，負(fù)責(zé)全國(guó)的禁毒工作，全球的禁毒戰(zhàn)略主要有兩條1．減少毒品的非法供應(yīng)；2．減少對(duì)毒品的非法需求。前者主要通過(guò)執(zhí)法部門采取嚴(yán)厲措施堅(jiān)決打擊非法種植和販毒活動(dòng)；后者是以衛(wèi)生產(chǎn)門為主體，對(duì)吸毒患者采取教育、治療與康復(fù)等綜合措施使之脫癮，減少對(duì)毒品的非法需求，重點(diǎn)在對(duì)吸毒者進(jìn)行戒毒治療。面對(duì)毒品問(wèn)題在全世界泛濫，各國(guó)政府都投入了大量的資金組織科學(xué)工作者研究治療吸毒患者的物效藥品，盡管研制出一批新藥，但終因各種原因，這些新藥在不同程度和不同方面存在不少缺陷，例如目前世界各國(guó)普遍采用的戒毒藥品有丁丙諾菲、苯胺咪唑啉、美沙酮、鴉片酊、納曲酮、蛇毒、克痛寧、東莨菪堿、烏頭堿等，這些藥品對(duì)以往戒毒工作起到了一些作用，但其毒付作用大，效果并不理想，有的只有減緩作用，不能快速脫癮或戒斷；有的本身就具有成癮性，易產(chǎn)生交替成癮；有的使人昏睡，造成精神錯(cuò)亂等。因此，開發(fā)研制一種本身無(wú)成癮性，無(wú)毒副作用的具有戒毒作用的藥物是非常有實(shí)用價(jià)值的。我們?cè)诙嗄暄芯亢与圄~綜合利用、變廢為寶的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)河豚魚的肝油具有鎮(zhèn)痛、抑癌、抗炎和增強(qiáng)機(jī)體免疫力的臨床療效，與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了河豚魚肝油在戒毒方面的新用途。本發(fā)明的目的是提供了河豚魚肝油在制備戒毒營(yíng)養(yǎng)劑中的應(yīng)用。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供河豚魚肝油在制備治療藥物依賴性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了河豚魚肝油在制備治療癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他慢性疼痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了河豚魚肝油在制備治療皮膚皸裂、破潰性皮炎、小兒尿濕皮炎等頑固性皮膚病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的河豚魚肝油系一種海洋藥物它具有明顯的鎮(zhèn)痛，抑瘤，增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效。外用也具有鎮(zhèn)痛，止癢，消腫，愈傷，促進(jìn)皮膚皸裂愈合及潰瘍修復(fù)的作用。對(duì)生物堿類毒品(海洛因、嗎啡、鴉片、杜冷丁等)有較好的拮抗療效。根據(jù)吸毒的時(shí)間長(zhǎng)短，一般2-5天可完全脫癮，而且無(wú)任何毒、副癥狀和后遺癥。長(zhǎng)期服用還具有增強(qiáng)食欲，改善睡眠，大小便正常，體重明顯增加的作用。河豚魚肝油中富含烯鍵，二十二碳四烯酸、五烯酸含量超過(guò)20％，顯然對(duì)于激活腦神經(jīng)、修復(fù)因毒品損傷的大腦是有好處的。用本發(fā)明的“河豚魚肝油”給吸毒者脫癮，改變了以往藥物戒斷時(shí)間周期長(zhǎng)，戒斷痛苦、副作用大的缺點(diǎn)；能夠很好地使吸毒患者在短時(shí)間徹底戒斷毒癮，使之重新返回社會(huì)，過(guò)正常人的生活。本發(fā)明所說(shuō)的河豚魚肝油是河豚魚的肝臟中提取的肝油，該河豚魚肝油可以根據(jù)臨床患者的需要而制備成任何一種適合于臨床使用的藥劑，例如，膠囊劑，乳劑，注射劑等。本品不含有任何世界禁用的精神性麻醉劑及興奮劑等毒品，其制作方法是蒸汽吹蒸或紅外燈烤制以及有機(jī)溶媒提取。然后進(jìn)行油水分離，因?yàn)槠渲械膭《疚镔|(zhì)河豚毒素是不溶于油脂的，所以基本上能除去了絕大部分毒素，再冷凝抽濾除去硬脂，得澄清透明的河豚肝油。本發(fā)明所說(shuō)的河豚包括全部東方豚屬(Fugu)的魚種和兔頭豚(Laevigatusinermis)以及扁背豚(Canthigasierrivulatus)等非東方豚屬河豚魚。本發(fā)明的河豚肝油優(yōu)選是從下述東方豚屬中的任何一種的肝臟中提取的豹紋東方豚Fugupardalis紫色東方豚Fuguporphyreus蟲紋東方豚Fuguvermicularis星點(diǎn)東方豚Fuguniphobles弓斑東方豚Fuguocellatus墨綠東方豚Fugubasilewskianus網(wǎng)紋東方豚Fugureticularis假晴東方豚Fugupseudommus(即阿氏F．a(chǎn)bbotti)紅鰭東方豚Fugurubripes菊黃東方豚Fuguflavidus暗紋東方豚Fuguobscurus雙斑東方豚Fugubimaculatus條紋東方豚Fuguxamthopterus鉛點(diǎn)東方豚Fugualboplumbeus橫紋東方豚Fuguoblongus雜斑東方豚Fugupoeeilonotus背斑東方豚Fugustictonotus金色東方豚Fuguchrysops本發(fā)明河豚魚肝油的制備方法是從河豚魚(優(yōu)選黃海、渤海捕獲的東方豚種類)，其新鮮肝臟，于紅外燈下烤制取肝油，靜止沉淀，除去下層血水及上層浮沫，得到河豚肝油的原油。將原油冷凝后用G-4濾棒抽濾，得粗制河豚肝油。所制備的河豚肝油，滅菌后可以用軟膠囊機(jī)制成河豚魚肝油油丸，或灌封于玻璃安瓿中制成制劑或口服液。本發(fā)明的河豚魚肝油中含有微量河豚毒素，約1-3ppm，可以用下述方法盡量除去。以50-60℃的去離子水洗滌3次，靜置，油水分離，離心除去水分，冷凝，抽濾除去硬脂而得到澄明去毒河豚魚肝油。對(duì)此去毒河豚魚肝油進(jìn)行TTX含毒測(cè)定，大約為0．003μg／ml。這種產(chǎn)品稱之為本發(fā)明的精制河豚魚肝油或稱去毒河豚魚肝油。因粗品河豚肝油和精制河豚魚肝油的臨床療效一致，本發(fā)明從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)優(yōu)選粗制河豚魚肝油。本發(fā)明的河豚魚肝油粗制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黃色或澄黃色，澄明液體，有正常魚肝油腥味，無(wú)敗油味。比重0．900-0．930折光率1．4710-1．4765酸價(jià)1．8-4．0河豚毒素(TTX)檢測(cè)1．0μg～3．0μgTTX／ml將本發(fā)明的河豚魚肝油粗制品用50-60℃的去離子水洗滌3次，靜置，油水分離，離心除去水分，冷凝，抽濾除去硬脂而得到澄明去毒河豚魚肝油的精制品。發(fā)明的河豚魚肝油精制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為黃色或澄黃色，澄明液體，有正常色肝油腥味，無(wú)哈油味。比重0．9010-0．9210折光率1．4710-1．4765酸價(jià)1．8-3．8河豚毒素(TTX)檢測(cè)0．003μg～0．005μgTTX／ml用河豚魚肝油制成的藥物制劑，其使用方法是由本品制成的軟膠囊對(duì)戒毒患者早，晚各1-2ml口服。患者身體發(fā)癮癥狀將大為改觀或基本消失，一般患者能安靜入睡，大小便正常。個(gè)別患者在第1-3天有煩躁感可以輔以安神鎮(zhèn)靜藥物對(duì)癥治療，如氯硝西泮，安定，冬眠靈以及有關(guān)中草藥等。患者經(jīng)3-5天治療后，用納絡(luò)酮催癮為陰性。尿嗎啡檢測(cè)第2-3天后轉(zhuǎn)為陰性?；颊呖梢蚤L(zhǎng)期服用本發(fā)明的河豚肝油，對(duì)戒毒康復(fù)期出現(xiàn)的睡眠障礙，大小便不正常，全身痙痛等癥狀改善大有好處。本發(fā)明的臨床試用效果60例吸食海洛因的住院病人，符合CCMD=2，DSM=Ⅲ=R精神活動(dòng)物質(zhì)所致精神障礙-阿片依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)的自愿戒毒者，其中男性45人，女性17人。年齡在16－28歲患者46人，28-38歲患者14人。使用方法燙吸者55人，燙吸加靜脈注射者5人。癮量多在0．5-1．0g間。吸毒時(shí)間半年以上者15人，1年以內(nèi)者8人，1年以上者17人。第一次戒毒者49人，二次或兩次以上復(fù)吸戒毒者11人。河豚肝油膠囊用藥方法是根據(jù)癮量的大小，吸毒時(shí)間的長(zhǎng)短及戒斷反應(yīng)的輕重，采取不同方法治療，一般5-6天為一療程。在第一次口服河豚肝油膠囊時(shí)輔以鎮(zhèn)靜劑，肌注安定、氯硝西泮或冬眠靈，治療中靜脈給予10％葡萄糖加能量合劑，肌苷等。用河豚肝油膠囊治療的60例病人均在4天以后脫癮。病人一般情況明顯好轉(zhuǎn)，停藥后不再出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)。在用藥4天以后，肌注納絡(luò)酮，病人無(wú)不良反應(yīng)，即納絡(luò)酮催癮試驗(yàn)呈陰性。尿嗎啡檢測(cè)為陰性。臨床觀察結(jié)果表明，本發(fā)明的河豚肝油膠囊對(duì)吸毒病人在戒斷治療中出現(xiàn)的骨痛、肌肉痛、頭痛、血管腫痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而且作用比較持久，對(duì)伴隨疼痛而出現(xiàn)的情緒反應(yīng)，如煩躁，焦慮，緊張，失眠等在輔以鎮(zhèn)靜藥的前提下有較好的作用。對(duì)其他癥狀如畏寒，發(fā)熱，肌鎮(zhèn)顫，出汗，咳嗽，胸悶，乏力，食欲不振等及其他臨床的癥狀如雞皮疹，瞳孔散大，心率增快等癥狀的改善有一定的作用，這些癥狀常常隨著病人疼痛的減輕及情緒反映的緩解而減輕。觀察結(jié)果還表明，本發(fā)明的河豚肝油膠囊用于戒毒病人的脫癮治療，能有效的控制毒癮的發(fā)作，消除戒斷反應(yīng)有較好的治療效果。停藥已不再出現(xiàn)較重的戒斷反應(yīng)，在治療中病人痛苦較小，無(wú)明顯的副作用。不產(chǎn)生依賴性，病人易接受，脫癮率達(dá)95％。實(shí)驗(yàn)例1河豚肝油鎮(zhèn)痛藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料精制蟲紋東方豚肝油及其33．3％乳劑(油／水)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為小白鼠、大白鼠、家兔。采用熱板法、扭體法、壓力測(cè)痛法、輻射熱法，K+透入法。小鼠、大鼠熱板法與扭體法實(shí)驗(yàn)均表明精制河豚肝油有鎮(zhèn)痛作用，P＜0．01或＜0．001差異非常顯著。其特點(diǎn)是出現(xiàn)藥效較慢，往往需要連續(xù)給藥數(shù)日后，作用才顯現(xiàn)，而延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，優(yōu)于度冷丁(見表2-5)。臨床結(jié)果與此一致。大鼠壓力測(cè)痛法及家兔輻射熱法，K+透入法實(shí)驗(yàn)表明，精制河豚肝油使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物痛閾提高，連續(xù)給藥三日后效果為佳。表2、精制河豚肝油和度冷丁多次用藥，停藥53小時(shí)后痛閾值變化T檢驗(yàn)<tablesid="t01"num="002"><table>組別動(dòng)物數(shù)痛閾值(秒)痛閾提高百分率T檢驗(yàn)藥前藥后TP結(jié)論精制肝油組919．447．4144．3％3．17＜0．01非常顯著度冷丁組1018．518．3-1．08％1．1＞0．05不顯著生理鹽水組1016．216．3-0．06％／／／</table></tables>表3、小鼠熱板法測(cè)定精制河豚肝油乳劑腹腔注射后鎮(zhèn)痛作用**P＜0．01，差異非常顯著。表4，小鼠扭體法測(cè)定精制河豚肝油皮下注射后鎮(zhèn)痛作用表5．大鼠扭體法測(cè)定精制河豚肝油及嗎啡的鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)例2河豚魚肝臟提取物對(duì)動(dòng)物腫瘤抑制作用的研究材料與方法由河北省水產(chǎn)研究所和大連水產(chǎn)公司提供蟲紋東方鲀(Fuguvermicularis)、紅鰭東方豚(Fugurubripes)、菊黃東方豚(Fugufrvidus)的新鮮肝臟。并按下法制備四種動(dòng)物抑瘤實(shí)驗(yàn)樣品樣品A取新鮮河豚魚肝臟，除去膽囊，洗凈、瀝干、用250W紅外線燈烤肝，收集肝油，靜置沉淀，除盡下層血水、離心分離除去雜質(zhì)和水分。樣品B將樣品A用溫蒸餾水洗3次，離心除盡水分。樣品C將樣品B放冰箱0-4℃冷凍8小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，除去硬脂，所得澄清肝油。樣品D新鮮河豚魚肝臟，用組織搗碎機(jī)搗碎，加蒸餾水浸泡、離心分離、收集上層澄清液。取小鼠S180腹水型瘤株，頸椎脫位法處死，在無(wú)菌操作下，剖腹吸取腹水(乳白色)用生理鹽水按照1∶3稀釋，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇健康的昆明種小白鼠，體重17-25g，于每只實(shí)驗(yàn)小鼠右腋部皮下接種瘤株稀釋液0．2ml，接種3-4天后，剔除腫瘤生長(zhǎng)不好和無(wú)瘤者，隨機(jī)將動(dòng)物分組，分實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組為20只或25只動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)組以藥物連續(xù)灌胃或注射10天，每次0．2ml或0．5ml，實(shí)驗(yàn)組全部停藥2-3天后，將所有動(dòng)物處死解剖、記錄體重和瘤重，比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差別，并將兩組瘤重進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、計(jì)算抑瘤率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果將實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)如表6。表6河豚魚肝臟提取物抑瘤(S180)作用<tablesid="table3"num="006"><table>樣品魚品種動(dòng)物數(shù)(只)給藥方法給藥劑量(毫升／日只)△抑制率(10)P值B蟲紋東方豚25ip0．50．275＜0．01A紅鰭東方豚25ip0．50．636＜0．05對(duì)照200．9A蟲紋東方豚20po0．50．849＜0．05對(duì)照181．5C蟲紋東方豚20po0．51．043A同上20po0．50．830＜0．05對(duì)照201．1A菊黃東方豚20po0．41．047＜0．05對(duì)照201．9</table></tables>本實(shí)驗(yàn)經(jīng)多次抑瘤實(shí)驗(yàn)，對(duì)3個(gè)品種的河豚魚肝提取的4種實(shí)驗(yàn)樣品進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)觀察，前三種樣品對(duì)小鼠S180有一定的抑瘤作用，抑制率分別為30-73％。其中樣品B和樣品C瘤體抑制率較高。如樣品B小鼠S180的抑制率最高達(dá)75％，樣品A有一定抑制作用，但有毒性反應(yīng)、主要表現(xiàn)為動(dòng)物消瘦，減食、乃至死亡。樣品C毒性很大，有河豚毒素樣作用，降低劑量后亦無(wú)抑瘤作用。樣品A、B、C實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物解剖后發(fā)現(xiàn)，于注射部位有藥物積存，吸收不完全。重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不夠穩(wěn)定。討論與小結(jié)從多次實(shí)驗(yàn)看，河豚肝油對(duì)小鼠S180瘤株有一定的抑制作用。其抑制作用大小，似乎與河豚的品種無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)外藥理研究的資料迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)河豚毒素有抑瘤作用的確切報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明河豚肝油對(duì)小鼠S180瘤株有一定的抑制作用；實(shí)驗(yàn)例3河豚魚肝油治療皮膚病的療效觀察應(yīng)用河豚魚肝油治療濕疹、神經(jīng)性皮炎及皮膚皸裂等淺在性皮膚病共62例，現(xiàn)總結(jié)如下。一、病例選擇選擇臨床癥狀典型，療效易于判斷的各種皮膚病74例做為療效觀察對(duì)象，其中62例經(jīng)過(guò)2次及2次以上的隨防觀察。該62例中，男性32例，女性30例，年齡最大者77歲，最小者45天，平均年齡33．6歲。二、治療方法共分兩種，一為河豚魚肝油原油，一為10％河豚魚肝油軟膏。1．河豚魚肝油原油不加稀釋的原油直接涂布于皮膚病變部位，每日2-3次。2．10％河豚魚肝油軟膏河豚魚肝油1毫升，加于9克含水軟膏內(nèi)調(diào)勻，每日2-3次外用。三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1．痊愈局部病變完全消失，或潰瘍與糜爛面完全愈合，自覺癥狀消失；2．顯效局部病變消失1／2以上，或潰瘍與糜爛面愈合1／2以上；3．進(jìn)步上述病變與皮損有明顯減輕但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)；4．無(wú)效病變，皮損及主觀癥狀未見明顯改變。四、治療結(jié)果1．河豚魚肝油組接受河豚魚肝油原油外用治療者共58例，其中痊愈者15例，占25．86％；顯效者15例，占25．86％；進(jìn)步者12例，占20．69％。2．10％河豚魚肝油軟膏組接受10％河豚魚肝油軟膏治療者4例，皆為神經(jīng)性皮炎，其中顯效者1例，無(wú)效者3例。在接受河豚魚肝油治療組的58例中，共包括各種皮膚病14種，各種皮膚病對(duì)河豚魚肝油治療的反應(yīng)不同，詳見下表7。表7、河豚魚肝油對(duì)58例各種皮膚病的療效五、討論1．各種皮膚病的不同療效河豚魚肝油治療的58例中，以神經(jīng)性皮炎、濕疹、皮膚皸裂，固定性藥疹的皮膚糜爛，天皰瘡遺留的冠狀溝潰瘍，小腿慢性潰瘍等療效最好。脂溢性皮炎療效最差，共3例中無(wú)1例有效。其余為日光性皮炎，膿皰瘡，線狀皮炎，銀屑病及皮膚癌，因僅各有1例，不能做出評(píng)價(jià)。2．10％河豚魚肝油軟膏組共治療神經(jīng)性皮炎4例，3例無(wú)效，僅1例顯效，初步提示10％河豚魚肝油軟膏的療效可能低于河豚魚肝油的原油，但需進(jìn)一步研究才能肯定。3．河豚魚肝油的治療效能河豚魚肝油外用顯示有以下效能(1)止癢一在神經(jīng)性皮炎治療中，外用河豚魚肝油之后，多在使用1-2次后即有止癢作用；(2)促進(jìn)皸裂愈合；(3)促進(jìn)糜爛與潰瘍的修復(fù)。4．起效時(shí)間與治愈時(shí)間因病種及病情而不同。神經(jīng)性皮炎及濕疹的瘙癢，多在第1次用藥后即可見效，在繼續(xù)用藥后則可出現(xiàn)繼續(xù)進(jìn)步，2-3日內(nèi)病變縮小變薄，但也可在第2-3日再用藥時(shí)出現(xiàn)局部發(fā)紅或病變加大的現(xiàn)象，雖為數(shù)甚少，但也說(shuō)明有刺激作用。固定性藥疹的皮膚糜爛，濕疹引起的乳頭皸裂、天皰瘡遺留的冠狀溝潰瘍及小腿慢性潰瘍等，則在用藥2-3日后即有明顯進(jìn)步，3-4日后即可愈合。實(shí)驗(yàn)例4河豚魚肝油對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察一、一般資料分析男5人，女11人最小年齡14歲，最大年齡71歲，平均年齡約43歲。病史最短2年，最長(zhǎng)30年，平均12．1年。用藥時(shí)間最短一個(gè)月，最長(zhǎng)14個(gè)月，平均每例用藥128天。給藥途徑及劑量口服2ml，每日2-3次。用藥總量為9158ml，平均每例572ml。二、鎮(zhèn)痛療效(北醫(yī)臨床藥理研究所擬定標(biāo)準(zhǔn))(一)疼痛強(qiáng)度分級(jí)及16例病人分布0．無(wú)疼痛；1．輕度疼痛(睡眠不受干擾)2．中度疼痛(睡眠受干擾)；3．劇烈疼痛(不用鎮(zhèn)痛藥時(shí)患者不能睡眠，不得休息)16例中疼痛強(qiáng)度3級(jí)者11例；2級(jí)者5例。(二)疼痛緩解度分級(jí)及16例鎮(zhèn)痛效果0．不緩解；1．輕度緩解；2．中度緩解(中度止痛)3．明顯緩解(明顯止痛)；4．完全緩解(安全止痛)。16例中，有效12例，占75％；(完全緩解1例占6．25％，明顯緩解7例占43．75％，輕度緩解4例占25％。)不緩解4例占25％。三、一般狀況改善(一)一般狀況改善包括食欲睡眠體力(含體重增加)精神(二)改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯著一般狀況3項(xiàng)以上好轉(zhuǎn)；有2項(xiàng)好轉(zhuǎn)；略有1項(xiàng)好轉(zhuǎn)；無(wú)無(wú)變化或惡化。評(píng)定結(jié)果顯著改善8例，占50％；有改善2例占12．5％略改善2例占12．5％；無(wú)改善4例占25％；總改善率75％。四、討論類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者大都是長(zhǎng)年久病，關(guān)節(jié)變形，疼痛難忍，甚至喪失勞動(dòng)能力，生活不能自理。迄今國(guó)內(nèi)外對(duì)本病的治療尚無(wú)特殊滿意的方法。由于長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥物，病人合并胃腸道刺激等副作用，一般情況差，愛伴有貧血，16例患者疼痛大都在3級(jí)以上，口服河豚肝油后，3／4的病人疼痛能夠緩解，少數(shù)病人疼痛完全消失，鎮(zhèn)痛效果顯著。同時(shí)，患者一般狀況亦有不同程度的改善，除少數(shù)病人厭魚腥味，惡心外，未見任何毒副作用?；貧w熱型非脂性膜炎及全身性播散性紅斑狼瘡病人各一例用藥后，關(guān)節(jié)疼痛及發(fā)熱均未見緩解。河豚肝油治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，雖不能達(dá)到百分之百的療效，卻能對(duì)長(zhǎng)期醫(yī)治無(wú)效疼痛難忍的某些患者產(chǎn)生一定療效，不失為一個(gè)有實(shí)用價(jià)值的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物。實(shí)驗(yàn)例5河豚魚肝油治療尿布皮炎的療效觀察觀察方法一．診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度；輕度肛門周圍和臀部浸漬性紅斑。中度伴有小丘疹和皰疹。重度伴有水腫、糜爛或潰瘍。二．治療和觀察方法局部常規(guī)護(hù)理后，局部涂抹河豚魚肝油，每天一次，在治療期間局部不敷用其它藥物，次日觀察局部變化，重新定度，涂抹河豚肝油，直至痊愈。觀察結(jié)果一、河豚肝油治療結(jié)果(附表7)我們?cè)煤与喔斡碗p盲療法安慰劑精制花生油對(duì)6例輕度患者試用二天無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，市售復(fù)方魚肝油軟膏(含魚肝油、氧化鋅、利凡諾和按葉油等)對(duì)三例中度患者試用三天效果不理想。本組資料表明河豚肝油局部涂抹治療尿布皮炎輕、中、重三度患者平均各治療2．69次，3．11次和4．83次治愈。實(shí)驗(yàn)例6河豚肝油作皮膚粘膜外用藥的療效觀察1980年以來(lái)在使用河豚肝油治療癌癥的過(guò)程中，觀察到對(duì)直腸癌、宮頸癌局部填塞有抗感染、減少滲出、出血和部分緩解疼痛的作用，進(jìn)而開展了對(duì)皮膚粘膜外用的觀察。茲將臨床應(yīng)用情況報(bào)告如下一、使用方法1．皮膚粘膜表面涂抹，每天1-2次，2．病變局部油紗貼敷包裹，每天1次。3．肛門、直腸、陰道局部填塞。二、治療病種燙傷(沸水5、沸油2、蒸汽2、液蠟1、高速金屬屑2)12例；魚刺、刀刃刺傷5例；小腿潰瘍及慢性濕疹6例，魚鱗病2例，銀屑病、神經(jīng)性皮炎4例，紅斑狼瘡1例；脂膜炎結(jié)節(jié)1例，乳房濕疹及皸裂2例；帶狀皰疹4例；嬰兒脂溢性濕疹4例；龜頭冠溝藥疹糜爛及陰囊濕疹3例；肛裂潰瘍、混合痔12例；直腸癌、宮頸癌腔內(nèi)填塞3例；外陰白斑3例；共62例。用藥時(shí)間按病種不同，3-60天，平均用藥16．4天。用藥量依病程各異，3-100ml，平均用藥23．1ml。三、療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈原病損基本消失，癥狀消失。顯效病損縮小1／2以上，癥狀顯著減輕。有效病損縮小不及1／4，癥狀有減輕。無(wú)效無(wú)變化或繼續(xù)發(fā)展。四、療效評(píng)定痊愈29例(46．8％)，顯效14例(22．6％)，有效3例(4．8％)，緩解7例(11．3％)，無(wú)效9例(14．5％)，總有效率85．5％。全部病例應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)毒副作用，未發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，大面積應(yīng)用魚腥味可致患者及周圍人群厭惡。實(shí)施例1取新鮮的河豚魚肝臟摘除膽囊血絲，水沖去粘液血污，瀝干，冷凍(-15～-30℃保存?zhèn)溆??？靖稳∮鸵徊绞菍⒏螇K均勻的攤放于鋪有紗布的篩網(wǎng)上。在離肝20cm高處用250w的紅外燈熱烤，篩網(wǎng)下放置肝油收集器，大約3小時(shí)左右肝塊可滲盡肝油。合并收集的烤制肝油。靜止沉淀，除去血水及浮沫，得到河豚肝油的原油。此原油于冰箱中0-4℃冷凍放置過(guò)液，冷凝后用G-4濾棒抽濾，得粗制河豚肝油，然后用軟膠囊機(jī)制成河豚魚肝油油丸。實(shí)施例2如以上實(shí)施例1所得紅外燈烤制的河豚魚肝油原油，用加熱的等體積的無(wú)離子水(55-60℃)洗滌三次。油水分離，將所得油于離心機(jī)中離心(轉(zhuǎn)速為3000-5000轉(zhuǎn)／分)分離水份。再于0-2℃的冰箱中放置過(guò)夜，然后用G-4濾棒減壓抽濾，得澄明河豚魚肝油，即本發(fā)明的精制河豚魚肝油(去毒河豚肝油)，然后用安瓿灌封機(jī)灌封，使每支安瓿內(nèi)裝2ml，安瓿瓶用流通蒸汽滅菌15分鐘，印字、包裝、抽檢，即得試驗(yàn)品。權(quán)利要求1．河豚魚肝油在制備治療毒品依賴性的食品中的應(yīng)用。2．河豚魚肝油在制備治療癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他慢性疼痛的藥物中的應(yīng)用。3．河豚魚肝油在制備治療皮膚皸裂、破潰性皮炎、小兒尿濕皮炎等頑固性皮膚病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及河豚魚肝油在制備具有戒除藥物依賴性的食品中的應(yīng)用。河豚魚肝油經(jīng)常規(guī)或特殊方法處理,制備成口服,注射等劑型的藥物,或強(qiáng)化食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑,可用于戒除人類對(duì)海洛因、嗎啡、阿片、杜冷丁等毒品的身體依賴性。文檔編號(hào)A61K35/56GK1279957SQ0010332公開日2001年1月17日申請(qǐng)日期2000年3月6日優(yōu)先權(quán)日2000年3月6日發(fā)明者王維國(guó),胡家杰,王賀田,潘心富申請(qǐng)人:遼陽(yáng)鴻宇制藥有限公司,北京力嵩化學(xué)生物技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司