專利名稱：當(dāng)歸油軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種當(dāng)歸油的新劑型當(dāng)歸油軟膠囊及其制備工藝。
現(xiàn)有的當(dāng)歸油劑型為婦痛寧滴丸，被收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3191-98)，其中所含的活性成分當(dāng)歸油的標(biāo)準(zhǔn)被收載于甘肅省地方標(biāo)準(zhǔn)(甘衛(wèi)藥準(zhǔn)字(85)584號(hào))，藥材當(dāng)歸被收載于中華人民共和國(guó)藥典1995年版一部中。其制備過程是將當(dāng)歸油投入100-110℃熔融的聚乙二醇6000和硬脂酸混合液中，混勻，滴制，包腸溶衣而成。在婦痛寧滴丸制備中所用的當(dāng)歸油是用水蒸氣蒸餾法從當(dāng)歸中提取的?，F(xiàn)代藥學(xué)研究證明，當(dāng)歸油對(duì)子宮平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸油中主要活性成分為藁本內(nèi)酯，其具有較強(qiáng)的抗膽堿作用。而藁本內(nèi)酯容易異構(gòu)化，在高溫環(huán)境會(huì)因部分異構(gòu)失活而影響藥物療效。盡管如此，在現(xiàn)有的當(dāng)歸油滴丸中當(dāng)歸油的制備卻是在100-110℃高溫環(huán)境下進(jìn)行的，這必然造成當(dāng)歸油中有效成分藁本內(nèi)酯的異構(gòu)化最終影響藥物療效。
本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中當(dāng)歸油滴丸所存在的這些缺陷，研制開發(fā)出一種當(dāng)歸油軟膠囊新劑型。
本發(fā)明的目的就是提供一種當(dāng)歸油的新劑型軟膠囊。
本發(fā)明的當(dāng)歸油軟膠囊是由囊材和藥液油組成，其中藥液油是由當(dāng)歸油和稀釋劑植物油組成，二者重量比為1∶0-30，較好的重量比1∶2-20，優(yōu)選重量比為1∶7-10，最佳重量比為1∶9。其中當(dāng)歸油可以采用水蒸氣蒸餾法提取得到，也可以采用二氧化碳超臨界流體萃取得到，本發(fā)明中優(yōu)選二氧化碳超臨界萃取法提取得到的當(dāng)歸油。當(dāng)采用二氧化碳超臨界萃取法提取當(dāng)歸油時(shí)，提取條件壓力為15-35MPa，溫度為30-55℃，提取時(shí)間為2-20小時(shí)，二氧化碳的流量為1-10L/Kg當(dāng)歸·小時(shí)；優(yōu)選提取條件壓力20-30MPa，溫度為35-50℃，提取時(shí)間為5-8小時(shí)，二氧化碳的流量為2-6L/Kg當(dāng)歸·小時(shí)。植物油可以是為麻油、花生油、玉米油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油、橄欖油中的一種，優(yōu)選麻油、花生油、玉米油、豆油、橄欖油，最佳為玉米油。囊材由膠料、增塑劑、水和附加劑組成。其中膠料可以是明膠、阿拉伯膠中的一種或二者混合物，優(yōu)選明膠。其中明膠的凝膠強(qiáng)度一般應(yīng)在150-250勃魯姆克，粘度范圍為25-45mPa·S。增塑劑可以是甘油、山梨醇中的一種或二者混合物，其中優(yōu)選甘油。附加劑可以是防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.6％和對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.04％的混合物；當(dāng)膠料選用明膠時(shí)，明膠與增塑劑的干品重量比一般為1∶0.4～0.6。水與干明膠的重量比為1∶0.7～1.4。附加劑優(yōu)選遮光劑，遮光劑可以是Fe2O3、TiO2、色素，優(yōu)選Fe2O3，其中Fe2O3用量為0.0075-0.75mg/Kg明膠。
本發(fā)明軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得。如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。一般選用壓制法如旋轉(zhuǎn)模壓法，使用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在40-50℃之間，使每個(gè)膠囊中含10mg當(dāng)歸油。
本發(fā)明選用軟膠囊作為當(dāng)歸油的新劑型克服了現(xiàn)有當(dāng)歸油滴丸劑型所存在的缺陷，這是因?yàn)楫?dāng)歸油中的主要有效成分是藁本內(nèi)酯，高溫環(huán)境(100℃)下，藁本內(nèi)酯容易異構(gòu)化，因此在當(dāng)歸油中含量下降，而在室溫(20℃)下，藁本內(nèi)酯在當(dāng)歸油中的含量相對(duì)穩(wěn)定(詳見試驗(yàn)例1)。婦痛寧滴丸工藝中將當(dāng)歸油加入到100-110℃全部熔融的聚乙二醇6000和硬脂酸的混合物中攪拌溶解，顯然會(huì)使當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯的含量極大地下降。而軟膠囊的制備工藝是采取在40-50℃的溫度下壓制成軟膠囊，這樣大大保存了當(dāng)歸油中的藁本內(nèi)酯。
進(jìn)一步，本發(fā)明不僅從劑型制備工藝上大大保護(hù)了當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯的含量，而且還從當(dāng)歸油的提取工藝上著手改進(jìn)，從而通過低溫條件的二氧化碳超臨界萃取的新工藝獲得藁本內(nèi)酯含量更高的當(dāng)歸油?，F(xiàn)有技術(shù)中當(dāng)歸油的提取都是采用水蒸氣蒸餾法的傳統(tǒng)工藝，由于藁本內(nèi)酯的熱不穩(wěn)定性，使得當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯的含量較低，當(dāng)選用二氧化碳超臨界提取時(shí)，會(huì)極大地保存當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯的含量。我們對(duì)水蒸氣蒸餾法和二氧化碳超臨界萃取法進(jìn)行了GC-MS分析發(fā)現(xiàn)，兩種提取方法所得當(dāng)歸油揮發(fā)性成分的化學(xué)組成基本相同，但是(Z)-藁本內(nèi)酯的含量由53.99％提高到了74.54％，(E)-藁本內(nèi)酯的含量由3.18％提高到了9.11％(詳見試驗(yàn)例2)。
總之，當(dāng)歸油軟膠囊從各方面克服了已有劑型滴丸制備過程中造成的當(dāng)歸油中活性成分藁本內(nèi)酯的損失。
試驗(yàn)例1 溫度對(duì)當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯含量影響試驗(yàn)1.1 儀器與試劑氣相色譜儀(島津GC-14B)；鄰苯二甲酸二乙酯(上海試劑一廠，經(jīng)氣相色譜面積歸一化法檢驗(yàn)純度為99.7％)；當(dāng)歸油(991007)。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)組取當(dāng)歸油30μl 5份分別置于編號(hào)為0,1,2,3,4的7ml的西林瓶中，精密稱定，密封，置于100℃的烘箱中，分別于0 小時(shí)，1小時(shí)、2小時(shí)、3 小時(shí)、4小時(shí)取出，加入內(nèi)標(biāo)物鄰苯二甲酸二乙酯約16μl，精密稱定，另加入乙醇約1ml稀釋，照“當(dāng)歸油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案”中含量測(cè)定方法項(xiàng)下測(cè)定藁本內(nèi)酯含量。
對(duì)照組取當(dāng)歸油約30μl 5份分別置于編號(hào)為0′,1′,2′,3′,4′，的7ml的西林瓶中，精密稱定，密封，于室溫條件下(20℃)分別于0小時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí)，4小時(shí)，加入內(nèi)標(biāo)物鄰苯二甲酸二乙酯16μl，精密稱定，另加入乙醇約1ml稀釋，照“當(dāng)歸油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案”中含量測(cè)定方法項(xiàng)下測(cè)定藁本內(nèi)酯含量。
1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)歸油在100℃環(huán)境條件下藁本內(nèi)酯在當(dāng)歸油含量中逐漸下降，而在室溫(20℃)的條件下，藁本內(nèi)酯在當(dāng)歸油中的含量相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)果見表1。
表1 高溫(100℃)及室溫(20℃)條件下藁本內(nèi)酯含量變化
試驗(yàn)例2 不同提取方法所得當(dāng)歸油的GC-MS分析材料當(dāng)歸藥材于1998年12月購(gòu)自甘肅省岷縣藥材站，經(jīng)檢查質(zhì)量符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。
方法GC-MS條件25m×0.2mm5％苯基聚硅氧烷(HP-5)色譜柱，柱溫80℃，以3℃/min升到250℃，保持10分鐘，氦氣0.96ml/分鐘，汽化室溫度230℃。
質(zhì)譜條件離子源和轉(zhuǎn)移線溫度分別為200℃和260℃，電離方式EI，電離電壓70eV，電離電流為0.22A，離子源壓力為2.67×10-5Pa，掃描質(zhì)量范圍為40～350amu。
二氧化碳超臨界萃取壓力25MPa，溫度40℃，提取時(shí)間6小時(shí)，二氧化碳流量2L/kg當(dāng)歸·小時(shí)。
水蒸氣蒸餾按中國(guó)藥典水蒸氣蒸餾提取，直到油不蒸出為止。
當(dāng)歸油的化學(xué)成分和百分含量見表3。
表3 不同提取方法所得當(dāng)歸油的化學(xué)成分和百分含量
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種提取方法所得的當(dāng)歸揮發(fā)油成分的化學(xué)組成基本相同，但二氧化碳超臨界萃取法所得當(dāng)歸油中藁本內(nèi)酯的含量卻比水蒸氣蒸餾法所得到的有很大的提高。
實(shí)施例1 當(dāng)歸油軟膠囊的制備a．當(dāng)歸油的制備取當(dāng)歸飲片經(jīng)水蒸氣蒸餾所得的總揮發(fā)油；b．明膠液的制備明膠100g，甘油30g和水130g。取明膠加入適量的水使其吸水膨脹。另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，熔融，保溫1-2小時(shí)，靜置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以潔凈白布過濾，加入0.0075mgFe2O3粉末，混勻，保溫待用；配成膠液的粘度一般為2.8～3.2度；c．藥液油的制備稱取當(dāng)歸油10g與澄清的玉米油90g充分?jǐn)噭蚣吹?；d．壓制軟膠囊將已制好的明膠甘油和當(dāng)歸油裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)中，溫度控制在40-50℃，壓制出每囊含100mg藥液油的軟膠囊。
實(shí)施例2 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例1相同，只是在藥液油的制備步驟中不加任何植物油，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含10mg的藥液油。
實(shí)施例3 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例1相同，只是當(dāng)歸油采用下列方法制備取當(dāng)歸飲片120kg，置于600L超臨界萃取設(shè)備，進(jìn)行二氧化碳的超臨界萃取，萃取壓力25MPa，萃取溫度40℃，萃取時(shí)間6小時(shí)，二氧化碳的流量為2L/kg當(dāng)歸·小時(shí)。萃取液過濾，濾液靜置，取油層即得。實(shí)施例4 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余的步驟與實(shí)施例2相同，只是當(dāng)歸油采用下列方法制備取當(dāng)歸飲片120kg，置于600L超臨界萃取設(shè)備，進(jìn)行二氧化碳的超臨界萃取，萃取壓力30MPa，萃取溫度40℃，萃取時(shí)間7小時(shí)，二氧化碳的流量為4L/kg當(dāng)歸·小時(shí)。萃取液過濾，濾液靜置，取油層即得。
實(shí)施例5 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例1相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油20g與澄清的豆油80g充分?jǐn)噭蚣吹茫詈髩褐频能浤z囊每個(gè)包含50mg的藥液油。
實(shí)施例6 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例1相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油5g與澄清的花生油95g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含200mg的藥液油。
實(shí)施例7 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例1相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油4g與澄清的花生油96g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含250mg的藥液油。
實(shí)施例8 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例3相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油5g與澄清的玉米油50g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含110mg的藥液油。
實(shí)施例9 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例3相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油5g與澄清的玉米油150g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含310mg的藥液油。
實(shí)施例10 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例3相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油5g與澄清的玉米油100g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含210mg藥液油。
實(shí)施例11 當(dāng)歸油軟膠囊的制備其余步驟與實(shí)施例3相同，只是在藥液油的制備步驟中稱取當(dāng)歸油10g與澄清的玉米油70g充分?jǐn)噭蚣吹?，最后壓制的軟膠囊每個(gè)包含80mg的藥液油。
權(quán)利要求
1．一種當(dāng)歸油軟膠囊，其特征在于它是由囊材和藥液油組成，其中藥液油是由當(dāng)歸油和植物油以1∶0-30的重量比組成。
2．按照權(quán)利要求1所述的當(dāng)歸油軟膠囊，當(dāng)歸油和植物油的重量比為1∶2-20。
3．按照權(quán)利要求2所述的當(dāng)歸油軟膠囊，當(dāng)歸油和植物油的重量比為1∶7-10。
4．按照權(quán)利要求3所述的當(dāng)歸油軟膠囊，當(dāng)歸油和植物油的重量比為1∶9。
5．按照權(quán)利要求1-4中任意所述當(dāng)歸油軟膠囊，植物油為麻油、花生油、玉米油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油、橄欖油中的一種。
6．按照權(quán)利要求5所述的當(dāng)歸油軟膠囊，其中植物油為麻油、花生油、玉米油、豆油、橄欖油中的一種。
7．按照權(quán)利要求1-6中任意所述當(dāng)歸油軟膠囊，當(dāng)歸油是由水蒸氣蒸餾法或二氧化碳超臨界萃取法制得的。
8．按照權(quán)利要求7所述的當(dāng)歸油軟膠囊，當(dāng)歸油為二氧化碳超臨界萃取法制得的。
9．按照權(quán)利要求8所述當(dāng)歸油軟膠囊，二氧化碳超臨界萃取的條件為壓力為15-35MPa，溫度為30-55℃，提取時(shí)間為2-20小時(shí)，二氧化碳的流量為1-10L/Kg當(dāng)歸·小時(shí)。
10．按照權(quán)利要求9所述當(dāng)歸油軟膠囊，其中二氧化碳超臨界萃取的條件為壓力為20-30MPa，溫度為35-50℃，提取時(shí)間為5-8小時(shí)，二氧化碳的流量為2-6L/Kg當(dāng)歸·小時(shí)。
11．按照權(quán)利要求1-10中任意所述當(dāng)歸油軟膠囊，其中囊材是由膠料、增塑劑、水和附加劑組成。
12．按照權(quán)利要求11所述當(dāng)歸油軟膠囊，膠料為明膠、阿拉伯膠或二者混合物中的一種。
13．按照權(quán)利要求11所述當(dāng)歸油軟膠囊，增塑劑為甘油、山梨醇或二者混合物中的一種。
14．按照權(quán)利要求12-13中任意所述當(dāng)歸油軟膠囊，明膠與甘油重量比為1∶0.4～0.6；水與明膠的重量比為1∶0.7～1.4。
15．按照權(quán)利要求14所述當(dāng)歸油軟膠囊，附加劑為遮光劑。
16．按照權(quán)利要求15所述的當(dāng)歸油軟膠囊，遮光劑為三氧化二鐵、二氧化鈦、色素中的一種。
17．按照權(quán)利要求16所述當(dāng)歸油軟膠囊，遮光劑為三氧化二鐵。
18．按照權(quán)利要求17所述當(dāng)歸油軟膠囊，遮光劑三氧化二鐵用量為0.0075-0.075mg/Kg明膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種當(dāng)歸油的新劑型軟膠囊,它是由囊材和藥液油組成。其中藥液油是由當(dāng)歸油和植物油以1∶0－30的重量比組成。囊材由明膠、甘油、水和三氧化二鐵組成。其中當(dāng)歸油優(yōu)選用二氧化碳超臨界萃取法制得。該當(dāng)歸油軟膠囊最大限度地保留了當(dāng)歸油中的主要活性成分藁本內(nèi)酯。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1311008SQ0010333
公開日2001年9月5日 申請(qǐng)日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月1日
發(fā)明者劉珂, 李桂生, 馬成俊, 閻升, 李香玉 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥股份有限公司