專利名稱：：那布扶林多元酯衍生物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種那布扶林多元酯衍生物與其制造方法及一種含那布扶林多元酯衍生物的藥學組成物。新形式成應(yīng)性親和一拮抗鎮(zhèn)痛劑(narcoticagonist-antagonists)的鴉片類制劑，例如丁基原啡因(Buprenorphine)、那布扶林(Nalbuphin)、布妥吩挪(Butorphanol)等類，相繼出現(xiàn)后，1985年Schmidt,W.K.等人于DrugAlcoholDepend.第14卷第339頁論及該等藥物最大的特色為同時具有鴉片感受體的親和性及拮抗性雙重作用，如那布扶林(Nalbuphin)為Mu感受體的拮抗劑及Kappa感受體的親合劑。此類藥物改良了原來成癮性鎮(zhèn)痛劑的嚴重缺點，如大幅降低其成癮性及加成性，并減弱其呼吸抑制作用。根據(jù)Shafer,S.L.等人發(fā)表于1991年Anesthesiology第74卷第53頁比較此類藥物的止痛效果，為達到相同止痛強度所給予藥物的劑量不論嗎啡與那布扶林均需為10mg，而布妥吩挪(Butorphanol.)為2mg，丁基原啡因(Buprenorphin)為0.3mg。根據(jù)Schmidt,W.K.等人發(fā)表于1985年之敘述，此類藥物于長期投藥仍然具有安全性，例如那布扶林(Nalbuphine)連續(xù)使用6個月并未發(fā)現(xiàn)有顯著的成癮性及加成性。該藥物僅會對患者的呼吸系統(tǒng)發(fā)生輕微的抑制作用，因此被認定此類藥物于臨床上比較安全，不必像傳統(tǒng)成癮性鎮(zhèn)痛劑，使用時必須時刻提防發(fā)生嚴重的呼吸抑制現(xiàn)象。根據(jù)Bovill,J.G.等人發(fā)表于1987年Drugs.第33卷第520頁資料以及許多研究疼痛之學者共同認為應(yīng)具備作用快、強效止痛、長效、無成癮性、無加成性、無心臟血管抑制作用、無呼吸抑制作用等其他副作用的止痛劑，方能作為臨床上劇烈疼痛的理想止痛劑。因為對于心臟、胸腔、腹部、產(chǎn)科、骨科等手術(shù)或燒傷及癌癥末期所產(chǎn)生的劇烈疼痛，選用如、布皮發(fā)卡因(Bupivacaine)、苦息樂(Xyhcaine)之類局部麻醉劑，雖然能發(fā)揮局部止痛效果，但對廣泛患處或深部患處的疼痛則毫無改善作用。且該等藥物的止痛效果短，即使經(jīng)由腦膜外腔注射途徑給藥所延長藥效之時不超過6小時，所以對于一般需要維持較長止痛效果的病癥并不適用。采用乙酰銨酚(Acetaminophen)、阿斯匹林(Aspirin)等非成癮性止痛劑，即使可緩解如偏頭痛、牙齒疼痛等輕微疼痛，然而對于劇烈疼痛則無效。因此Bovill,J.G.等人于Drugs.第33卷第520頁報道成癮性鎮(zhèn)痛劑(narcoticanalgesics)擁有強烈的止痛效果，又可適用于廣泛及深處病痛。此類藥劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鴉片感受體(例如Mu感受體)以產(chǎn)生止痛效果，依據(jù)Hayes；A.G.等人發(fā)表于1983年Br.J.Pharmacol.第79卷第731頁資料顯示此類藥物仍保留一些成癮性、加成性及呼吸抑制作用等鴉片類制劑共通的缺點。況且此類藥劑的藥效太短，正常情況下每3-5小時即需注射一次，即使以腰脊髓腔注射途徑給藥所延長藥效的時間也無法超過48小時。這類藥物根據(jù)Schmidt,W.K.等人發(fā)表于上述資料，以及臨床上運用發(fā)現(xiàn)以那布扶林(Nalbuphine)的使用最為廣泛，通常采用肌肉、靜脈、脊髓腔、硬腦膜外腔等不同的途徑給予，以治療各種手術(shù)后疼痛如，心臟、胸腔、腹腔、骨科、及產(chǎn)科等甚至于嚴重外傷、燒傷及癌癥病患亦有優(yōu)良的療效。然而其止痛時效仍然太短，根據(jù)WangJ.J.等人于1985年Ma.Tsui.Hsui.Tsa.Chi.第23卷第3頁的報告顯示那布扶林以靜脈注射方式給藥可維持3-5小時，于硬腦膜外腔注射僅能維持6-8小時。由于一般性劇烈疼痛無法一日即可痊愈之情況，所以數(shù)日或數(shù)月的疼痛期間，病患必須住院，且忍受多次注射給藥的痛苦，更造成醫(yī)療資源的浪費。類似那布扶林結(jié)構(gòu)的藥物，目前已知美國專利公報第4,673,679號揭示一種3-嗎啡化合物，其取代基R為甲基、丙烯基、甲基丙烯基、環(huán)丙烷甲基、環(huán)丁烷甲基；Rl、R2為氨基、羥基；R2亦可為酮基或甲烯基；R3及R4為氨基，或共同與氧形成鍵結(jié)；R5為2至18碳原子的烷氧基(alkanoyl)或苯甲?；?Benzoyl)、鹵素所形成化合物；而所形成藥學組成物系使用于舌下、頰內(nèi)(buccal)、或鼻內(nèi)(nasal)等給藥方式的制劑。至于類似那布扶林結(jié)構(gòu)藥物制劑，已知世界專利公報(PCT)第WO82/03,768號揭示含成癮性拮抗劑及鎮(zhèn)痛劑(narcoticantagonistsandanalgesics)，并添甲pH調(diào)整劑、膠凝劑(jellingagent)、乳化劑、濕潤劑，纖維素衍生物、Tween80等制成鼻用溶液劑、鼻用懸浮液、鼻用軟膏、鼻用凝膠之類制劑。3-嗎啡化合物的苯甲酸酯(Benzoateester)公告于歐洲專利公報A1第0,170,090號，其系將該酯類制成膠囊、錠劑、懸浮液、栓劑、注射劑。而美國專利公報第4,722,928號揭示一些已經(jīng)分別獲得專利的含氮3-羥基嗎啡化合物，將其添加硬脂酸鎂、纖維素衍生物、乳糖、淀粉等賦形劑制成錠劑、粉末或膠囊之類固體制劑，或懸浮液、糖漿之類液體制劑以供口服的藥學組成物。于上述與那布扶林化合物有關(guān)的專利，都沒有揭示任何那布扶林長效型制劑的制備方法，甚至于無絲毫觀念觸及那布扶林多元酯衍生物。雖然1975年JACS第97卷第3515頁論及利用Mg(OCOCF3)2及堿性試劑形成酯，或由鹵化酰于酸性試劑反應(yīng)直接與那布扶林合成那布扶林酯。1981年Synth.Comm.第11卷第121頁論及利用1-氟-2,4,6-三硝基苯，以及氮，氮-二甲基胺基吡啶可合成那布扶林酯。1983年Bull.Chem.Soc.Jpn.第56卷第639頁論及利用吡啶及1-氯-2,20,4-硝基吡啶試劑攪拌芳香基脂肪酸與那布扶林可合成那布扶林芳香基脂肪酯。此外，1984年TetrahederLett.第25卷第4943頁論及將反應(yīng)試劑改用氮，氮-二甲基胺基吡啶、雙-2-吡啶碳酸酯可合成那布扶林酯。然而這些公知的合成那布扶林酯類方法，均僅限于合成那布扶林單酯。本發(fā)明的目的在于提供一種具有長效性的那布扶林多元酯衍生物及其制造方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種含該那布扶林多元酯衍生物的藥學組成物。該藥學組成物在臨床上可以一日一劑量或數(shù)日一劑量地被應(yīng)用，即使一次給予較大劑量，也不易造成呼吸抑制等其他類似于嗎啡物質(zhì)所引起的致命性副作用。根據(jù)本發(fā)明的一個層面，它提供一種具有下面化學結(jié)構(gòu)(Ⅰ)d那布扶林多元酯衍生物其中n為≥2的整數(shù)；B為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的的具有1-40個碳原子的烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，它提供一種制造一具有下面結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的方法，其中n為≥2的整數(shù)；n為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有1到40個碳原子的烴基，該方法包含那布扶林與一種含羰基化合物的反應(yīng)步驟，該含羰基化合物選自多元羧酸、多元羧酸酐與一種至少含兩個羰基氯化物的多元羧酸衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，它提供一種藥學組成物。該藥學組成物包含一那市扶林多元酯衍生物及一藥學載體，該那布扶林多元酯衍生物具有一種下面結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物其中n為≥2的整數(shù)；R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有1到40個碳原子的烴基。下面結(jié)合附表、附圖及實施例對本發(fā)明進行詳細說明表1詳列數(shù)種本發(fā)明那布扶林多元隨衍生物的物性。表2說明含本發(fā)明那布扶林多元酯衍生物的一種軟藥在大白鼠與兔子的血液試驗的半衰期。表3說明該軟藥在犬與人類的血液試驗的半衰期。表4詳列可用于含本發(fā)明那布扶林多元酯衍生物的藥學組成物的賦形劑。表5說明該那布扶林多元酯衍生物的穩(wěn)定性。表6說明雙那布扶林癸二酸酯在Beagle犬上的藥動學參數(shù)。表7說明雙那布扶林癸二酸酯不同劑量在Beagle犬上的藥動學參數(shù)。表8列舉數(shù)種那布扶單酯衍生物。表9列舉數(shù)種那布扶雙酯衍生物。圖1說明本發(fā)明較佳實施例含那布扶林多元酯衍生物的一種軟藥的代謝反應(yīng)。圖2那布扶林鹽酸鹽(nalbuphineHCl)體外釋出試驗(平均值±標準差，N=6)1…芝麻油2…大豆油3…花生油乙酯4…磷酸鹽緩沖液圖3那布扶林(nalbuphine)自由堿體外釋出試驗(平均值±標準差，N=6)1…芝麻油2…大豆油3…花生油乙酯4…磷酸鹽緩沖液圖4那布扶林前驅(qū)藥的止痛效果1…丁基原啡因鹽酸鹽2…嗎啡鹽酸鹽3…那布扶林鹽酸鹽圖5五種酯化那布扶林(Nalbuphine)的反應(yīng)時間圖(平均值n=6)1…癸酸酯4…庚酸酯2…苯甲酸酯5…丙酸酯3…三甲基乙酸酯6…那布扶林圖6肌肉注射那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)于大白鼠的止痛作用1…250μM/kg2…62.5μM/kg3…15。625μM/kg圖7肌肉注射那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)于天竺鼠的止痛作用1…500uM/kg2…250μM/kg3…基準線圖8肌肉注射雙那布扶林癸二酸酯(SDN)長效劑型于大白鼠的止痛作用1…125μM/kg3…7.8125uM/kg2…31.25μM/kg4…基準線圖9肌肉注射不同劑量雙那布扶林癸二酸酯(SDN)長效劑型、那布扶林鹽酸鹽1…那布扶林鹽酸鹽2…雙那布扶林癸二酸酯(SDN)圖10肌肉注射30mg/kg那布扶林癸二酸酯(SDN)長效劑型于狗，其血漿中那布扶林的濃度1…觀察值2…計算值圖11肌肉注射100mg/kg雙那布扶林癸二酸酯(SDN)長效劑型于狗，其血漿中那布扶林的濃度1…計算值2…觀察值本發(fā)明的那布扶林多元酯衍生物包含一種具有下面化學結(jié)構(gòu)式(1)的那布扶林多元酷衍生物其中n為≥2的整數(shù)R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有1到40個碳原子的烴基。較佳下，該烴基是一種含1到40個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基的脂族基、一種含3到12個碳原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、或一種含6到40個碳原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳族基，而n為2到4的整數(shù)。更佳下，該烴基為一種含20到35個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基的脂族基、一種含3到12個碳原子與經(jīng)含1到8個碳原子的烷基或烷烯基取代的脂環(huán)基、或一種經(jīng)含1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基取代的苯基。該那布扶林多元酯衍生物是借由那布扶林或那布扶林鹽，如那布扶林鹽酸鹽，與一種含羰基化合物反應(yīng)而得，該含羰基化合物選自多元羧酸、多元羧酸酐與一種至少含兩個羰基氯化物的多元羧酸衍生物。較佳下，該多元羧酸選自己二酸、辛二酸、癸二酸、十二雙酸、二十二烷雙酸、3,3-二甲基戊二酸、1,3-環(huán)己烷二酸、對二苯甲酸、間二苯甲酸、苯三酸、1,3,5-環(huán)己烷三酸、與苯均四酸。較佳下，該多元羧酸酐選自下列物質(zhì)組成的組己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、十二雙酸酐、二十二烷雙酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、1,3-環(huán)己烷二酸酐、對二苯甲酸酐、間二苯甲酸酐、苯三酸酐、1,3,5-環(huán)己烷三酸酐、和苯均四酸酐。較佳下，該多元羧酸衍生物選自由下列所組成的組己二酰氯、辛二酰氯、癸二酰氯、十二雙酰氯、二十二烷雙酰氯、3,3-二甲基戊二酰氯、1,3-環(huán)己烷二酰氯、對二苯甲酰氯、間二苯甲酰氯、苯三酰氯、1,3,5-環(huán)己烷三酰氯、輿苯均四酰氯。那布扶林或那布扶林鹽與該含羰基化合物的反應(yīng)可以選擇性地在一有機溶劑的存在下被完成。該有機溶劑選自二氯甲烷及二氯乙烷，優(yōu)選地為二氯甲烷。且該那布扶林鹽是那布扶林鹽酸鹽。另外，那布扶林或那布扶林鹽與該含羰基化合物的反應(yīng)也可以選擇性地在一中和劑的存在下被完成。該中和劑選自二甲基胺、三甲基胺、2-吡啶碳酸脂、N,N-二甲基胺基吡啶、N,N’-雙環(huán)烷雙亞胺、4-二甲基胺基吡啶、吡啶、及HBOT。較佳下，那布扶林或那布扶林鹽與該含羰基化合物的反應(yīng)是在pH值介于8到10之間，溫度介于-10℃到100℃之間下被完成，更佳為在-10℃以上及室溫以下的溫度下被完成。該含羰基化合物所含的羧酸基數(shù)必須大于或等于所要獲得的那布扶林多元酯衍生物的n值。例如，當n=2時，該含羰基化合物所含的羧酸基數(shù)必須至少為2。因為上述反應(yīng)的進行可以先將所有參與反應(yīng)的該含羰基化合物形成單酯，再形成雙酯，依此類推，最后形成較高多元酯的那布扶林多元酯衍生物，因此，當n等于2時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于1∶1。當n等于3時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于2∶1。當n等于4時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于3∶1。該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比對于產(chǎn)率具有顯著的影響。例如，在制造n=2的那布扶林多元酯衍生物，當那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比為2∶1時，產(chǎn)率為80％；當那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比為2.2∶1時，產(chǎn)率為85％；而當那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比為21.15時，產(chǎn)率可以達到90％。本發(fā)明的那布扶林多元酯衍生物也可以經(jīng)由另一種方法而被制得。該方法是將具有比所欲獲得產(chǎn)物較低n值且含至少一個羧酸基的那布扶林多元酯衍生物與那布扶林或那布扶林鹽起反應(yīng)。例如，欲獲得n=3的那布扶林多元酯衍生物時，一具有n值為2且具有至少一個羧酸基的那布扶林多元酯衍生物可以被用來作為起始物與那布扶林反應(yīng)以形成所需的產(chǎn)物。為防止那布扶林多元酯衍生物產(chǎn)物被所使用的溶劑如水或甲醇分解、或為避免使用對環(huán)境有害的溶劑如THF、己炕、醚類等、或為避免使用會影響結(jié)晶速率的溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷等，較佳下，是在木發(fā)明的方法中的純化步驟采用混合溶劑及多階純化步驟。例如，在第1純化階段時，使用乙醇，而在第2純化階段時，使用乙醇/丙醇的混合溶劑。表1詳列數(shù)種本發(fā)明那布扶林多元酯衍生物經(jīng)由NMR、IR、UV及GC-MS儀器所分析出來的物性。這些那布扶林多元酯衍生物包括雙那布扶林己二酸酯、雙那布扶林辛二酸酯、雙那布扶林癸二酸酯、雙那布扶林月桂二酸酯、雙那布扶林間苯二甲酸酯、雙那布扶林對苯二甲酸酯、雙那布扶林1,3-環(huán)己烷二甲酸酯、雙那布扶林二十二烷二酸酯、雙那布扶林3,3-二甲基戊二酸酯、三那布扶林苯二甲酸酯、三那布扶林1,3,5-環(huán)己烷三酸酯、及四那布扶林苯均四酸酯。這些那布扶林多元酯衍生物可以依照需要制成合適劑型，如口服劑型，也可以制成注射劑型采用肌肉、皮下、脊髓腔、硬腦膜外腔等部位注射方式給藥。為配合臨床給藥的需求那布扶林多元酯衍生物也可以制成穿皮吸收、噴霧、頰內(nèi)、舌下、外敷貼劑、軟膏、栓劑等等給藥方式的劑型。那布扶林多元酯衍生物軟藥的新藥設(shè)計概念本發(fā)明那布扶林多元酯衍生物系提供一種多元酯成為符合軟藥(softdrug)的新藥設(shè)計概念，所謂軟藥(softdrug)是與前驅(qū)藥物(Prodrugs)、硬(harddrug)皆不相同的新藥設(shè)計概念；早期的新藥設(shè)計偏向于合成或分離出具有活性之藥物。該有活性藥物本身可能具有某程度可容忍的毒性，因此有所謂“藥即為毒”之說，按照目前藥物設(shè)計的標準此種藥物屬于硬藥(harddrug)。其后對于藥物于生物體內(nèi)代謝狀態(tài)因藥效學(pharmacodynamic)、藥動學(pharmacokinetic)的發(fā)展能夠加以分析了解，因此于設(shè)計新藥之時便傾向于合成一種活性藥物的前驅(qū)藥物(Prodrugs)，該藥物僅能夠代謝成為具有活性的藥物結(jié)構(gòu)。所謂軟藥(softdrug)系先了解藥物于生物體內(nèi)可產(chǎn)生藥效的不部分結(jié)構(gòu)，將該藥物與一種雖無活性但亦無毒性的化合物結(jié)合成為活性前驅(qū)藥物(ActivityProdrugs)，該活性前驅(qū)藥再經(jīng)合成為一種軟藥藥物。如圖1所示那布扶林多元酯衍生物(Ⅵ)為軟藥，于進入生物體內(nèi)分解為那布扶林單量酯活性前驅(qū)藥，該化合物會再分解成那布扶林與不具活性的分解物，在體內(nèi)那布扶林呈現(xiàn)藥效而這些酯基絕不致于代謝成具毒性的代謝物。因此軟藥(softdrug)的安全性最大。那布扶林多元酯衍生物的軟藥(softdrug)性質(zhì)(1)于大白鼠實驗材料(A)溶于乙腈的雙那布扶林己二酸酯(SDN,sebacoyldinalbuphineester)濃度為7.75mg/ml(B)250ml收集自給予雙那布扶林己二酸酯(SDN)大白鼠全血，再添加抗凝血劑(2)于兔子實驗材料(A)溶于乙腈的雙那布扶林己二酸酯(SDN)濃度為5.2mg/ml(B)150ml收集自給予雙那布扶林己二酸酯(SDN)兔子全血，再添加抗凝血劑(3)于犬實驗材料(A)溶于乙腈的雙那布扶林己二酸酯(SDN)濃度為12.5mg/ml(B)200ml收集自給予雙那布扶林己二酸酯(SDN)犬全血，再添加抗凝血劑(4)于人類實驗材料(A)溶于乙腈的雙那布扶林己二酸(SDN,sebacoyldinalbuphineester)濃度為10mg/ml(B)250ml收集自給予雙那布扶林己二酸酯(SDN)人類全血，再添加抗凝血劑將各種動物的血液以高速液態(tài)層析儀分析，結(jié)梟血漿中雙那布扶林己二酸酯(SDN)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚阅遣挤隽值陌胨テ谌绫矶叭靖鞣N動物分別為大白鼠2.8分鐘、兔子7.0分鐘、犬27.8分鍾、人類9.0分鐘。其間代表之意義，90％雙那布扶林癸二酸酯(SDN)轉(zhuǎn)變?yōu)槟遣挤隽值臅r間，各種動物分別為大白鼠10分鐘、兔子25分鐘、犬95分鐘、人類30分鐘。布扶林多元酯化合物的長效型藥學組成物1986年GeldersY.G.于Int.Clin.Psychophacol雜志第1卷第1頁發(fā)表哈泊度(Haloperidol)制成哈泊度癸酸酯(Haloperidoldecanoate)制成長效前驅(qū)藥，采用肌肉注射的給藥間隔由原來的每天2-4次延長至每月1-2次。1987年NormanT.R.于Int.Clin.Psychopharmacol.第2卷第299-305頁報告將扶吩珍(Fluphenazin)制成扶吩珍癸酸酯(Fluphenazindecanoate),1988年HinkoC.N.于Neuropharmacology第27卷第475-83頁中報告，將尼胚酸(nipecticacid)制成酯類，1988年BroekkampC.L.于J.Pharm.Pharmacol.第40卷第434-37頁中報告，將嗎啡制成尼古丁嗎啡酯類(nicotinoylmorphineester)。Joshi,J.V.等人發(fā)表于1989年Steroids第53卷第751-61頁報導，所制成黃體脂酮(Northisteroneenanthate)前驅(qū)藥則延長給藥至2個月注射一次。于制劑學上為延長藥效，而利用將原藥進行酯化作用形成含酯類結(jié)構(gòu)的藥物，再將其分散于油中制成懸浮性的注射劑(injectablesuspension)當給予生物體內(nèi)藥物的釋出狀態(tài)受到藥物溶解、脂溶度增加或血流量較少等因素所控制，因而達到長效作用。根據(jù)1986年Gelders于Int.Clin.Psychophacol雜志第1卷第1頁及1988年Hinko,C.N.等人于NeuroPharmacology第27卷第475頁中報告，將哈泊度癸酸酯(Haloperidoldecanoate)前驅(qū)藥加入注射用油如芝麻油(sesameoil)、大豆油(soybeanoil)中制成控釋劑型。然而單純地將藥物分散于油中所制備的劑型亦可能成為短效型制劑，例如1974年Tanaka,T.等人于Chem.Pharm.Bull.第22卷第1275-84頁中報導懸浮于注射用油的睪丸素(testosterone)經(jīng)由肌肉投藥可發(fā)揮速效釋出現(xiàn)象，而1990年Titulaer,H.A.C.等人于J.Pharm.Pharmacol.第42卷第810-13頁中報導懸浮于注射用油的苦艾素(artemisinin)所制備的劑型不論肌肉、口服、直腸給藥均可發(fā)揮速效釋出現(xiàn)象。因此不同藥物即使懸浮于相同注射用油所制備的劑型，可能達到長效性或速效性的效果，1994年Zuidema,Z.等人于InternationalJ.ofPharmaceutics第105卷第189-207頁報告，并非所有的藥物分散于注射用油即能達到長效性的制劑，企圖將含酯類結(jié)構(gòu)的藥物分散于油中制成懸浮性制劑以便延長藥效，必須考慮藥物的溶解與釋出方面的溶解率，以及賦形劑的安定性等困素。顯然上述分散于注射用油即能達到長效性的制劑的制備方式仍然屬于尚未定論階段，完全需隨各種藥物的物性經(jīng)多方嘗試與發(fā)展方可達到所企求的制劑。至于上述長效型制劑多屬于抗精神病藥、荷爾蒙制劑其結(jié)構(gòu)上與此種新型成癮性親和一拮抗鎮(zhèn)痛劑(narcoticagonist-antagonists)的鴉片類制劑不同，且物性、化性與那布扶林并無絲毫相關(guān)處，因此對于那布扶林長效型制劑的之研發(fā)根本無任何教示作用，尤其對于那布扶林多元隨衍生物的長效型制劑更是發(fā)明人累積多年的研發(fā)經(jīng)驗首次成功之案例。本發(fā)明亦提供那布扶林多元酯衍生物的長效劑型藥學組成物，其系得那布扶林多元酷衍生物化合物加入注射用油，或磷酸鹽緩沖液并添加一般所習用的賦形劑以制成控釋劑型。于本發(fā)明的注射用油，系指芝麻油(sesameoil)、花生油乙酯(ethylesterofpeanutiol)、大豆油(soybeanoil)之類注射用油而習用之賦形劑例如羥基苯基甲酯(methylparaben、羥基苯基丙酯(propylparaben)、匹苯黎(BHA)、匹苯泰(BHT)、西牟扶(cremophorEL)，或普羅泥扣(pluronic)、羥鹵托(solutol)、司盤(span)商品。將本發(fā)明那布扶林多元酯衍生物分散于注射用油，由于那布扶林多元酯衍生物與注射用油間存在許多問題，制備的產(chǎn)物可能產(chǎn)生混濁，提高溫度即發(fā)現(xiàn)沉淀或結(jié)晶析出，以及產(chǎn)物內(nèi)那布扶林多元酯衍生物的含量偏低現(xiàn)象。即使添加界面活性劑作為賦形劑，仍然發(fā)生產(chǎn)物所合那布扶林多元酯衍生物的含量僅8.5％、16.8％，距離目標含量必須95％以上尚有一段距離，由于過多之界面活性劑不僅不理想且不合乎制劑學目標。所以運用增加溫度、混用多種界面活性劑方式，雖然含量增高但是不夠理想，有些含量高于95％但是不符合注射劑之要件，如表四制劑中配伍賦形劑種類所示，可選用單一或多種賦形劑，例如羥基苯基甲酯(methylparaben)、羥基苯基丙酯(propylparaben)、苯基乙醇(benzylalcohol)、司盤(span)等商品以消除那布扶林多元酯衍生物與注射用油間的配伍問題，避免制備發(fā)生混濁、沉淀或結(jié)晶析出現(xiàn)象。如表五所示不論選用單一或多種賦彤劑其用量為0.01-46％，所制備那布扶林多元酯衍生物的含量高于95％而符合注射劑的要件。本發(fā)明經(jīng)靜脈、肌肉注射方式給藥于雄性犬、老鼠(Sprague-Dawley)等動物進行實驗，以足掌加壓試驗(PPT,pawpressuretest)測試藥物的止痛效果。而以磷酸鹽緩沖液為對照組，將制作好含藥或緩沖液的透析膜由不同溶媒中釋出藥物，以紫外光偵測器偵測體外溶出速率進行試驗。控釋劑型中注射用油的選擇(1)藥物芝麻油(Sigma,MO，美國)、大豆油(Sigma,MO，美國)、花生油乙酯(中信化學，中國臺北)為實驗組，并取磷酸二氫鉀(KH2PO4)1.9克、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)8.1克及氯化鈉4.11克加入1公升水中配成等張等滲且pH為7.4之磷酸鹽緩沖液為對照組，每組各有6個檢品。(2)方式取那布扶林鹽酸鹽50毫克，0.127毫摩爾或那布扶林自由堿45毫克，0.127毫摩爾置于1毫升上述油或磷酸鹽緩沖液中，并注入最大通道分子量為12,000-14,000(UnionCarbride,IL.美國)透析膜中。再以容量為250毫升的碘瓶盛入150毫升的磷酸緩沖液，內(nèi)置以一磁鐵攪拌子(Fargo，中國臺北)，置于磁力攪拌器(Fargo，中國臺北)上，以500轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速攪拌。然后置入已制作好含藥的透析膜(為溶于不同油或緩沖特中的那布扶林鹽酸鹽或那布扶林自由堿，每種組合各為6個樣品)。于各預(yù)訂時間取碘瓶中的磷酸鹽緩沖液以島津紫外光偵測器(UV-160Shimadzu,Kyoto，日本)偵測含那布扶林的量，以判斷那布扶林自不同溶媒中釋出情形。(3)結(jié)果那布扶林鹽酸鹽(nalbuphineHCl)或那布扶林自由堿溶于不同之注射用油(芝麻油、大豆油、花生油乙酯)或磷酸鹽緩沖液中，那布扶林的釋出情形如圖2-3所示。在圖2那布扶林鹽酸鹽試驗中，于1-11小時中，那布扶林自劑型中釋出之量以芝麻油最慢(p＜0.05)，而其余三組間則無差異。在圖(3)那布扶林自由堿試驗中，17至28小時內(nèi)，那布扶林釋出的量在芝麻油組顯著慢于花生油酯及磷酸鹽緩沖液組(p＜0.05)。若將(A)那布扶林鹽酸鹽溶于芝麻油或(B)那布扶林鹽酸里溶于磷酸鹽緩沖液及(C)那布扶林自由堿溶于芝麻油三組做一比較時如圖3所示，在3小時以前那布扶林釋出量為B＞A＞C，而在3小時至28小時之間則為A＞C。那布扶林單酯之長效劑型藥效試驗(1)動物’取雄性Sprague-Dawley大白鼠(Rat175-225千克)以6只為一組進行試驗，每只大白鼠接受大腿肌肉注射藥物一次。(2)藥物A．止痛藥的劑量反應(yīng)圖(a)那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)，使用劑量為100mg/kg,10mg/kg,1mg/kg,0.5mg/kg,0.1mg/kg,0.05mg/kg,0.01mg/kg。(b)鹽酸嗎啡(MorphineHCl)，使用劑量為10mg/kg,5mg/kg,1mg/kg,0.5mg/kg,0.1mg/kg,0.05mg/kg,0.01mg/kg。(c)丁基原啡因鹽酸鹽(BuprenorphineHCl)，使用劑量為100mg/kg,10mg/kg,5mg/kg,1mg/kg,0.5mg/kg,0.1mg/kg,0.01mg/kg。B．那布扶林單酯的藥效試驗(a)對照組為那布扶林鹽酸鹽(溶于生理鹽水)及那布扶林自由堿(溶于芝麻油)各為25微摩爾/2.8毫升。給藥劑量為每只大白鼠25微摩爾/公斤，肌肉注射。(b)那布扶林單酯(丙酸酯，庚酸酯，三甲基乙酸酯，苯甲酸酯及癸酸酯等)各25微摩爾(25μM)溶于2.8毫升的芝麻油中所制成之油性控釋劑型。給藥劑量為每只大白鼠25微摩爾/公斤，肌肉注射。(3)實驗裝置本裝置為一個冷凍低溫循環(huán)水槽，其內(nèi)裝以酒精再將水槽降溫至-20℃。實驗時，以肌肉注射給藥于大白鼠(SpragueDawleyRat)后，將大白鼠尾部后面1/3浸入冰酒精浴中，從大白鼠尾部閃離冰浴的時問，作為止痛效果的證明，本試驗可以廣泛的使用于各類的鴉片類制劑。止痛作用的計算公式以髖重為175-225g的雄性大白鼠(maleSpragueDawlevrat)進行試驗，給藥前35、25、15分鐘測試基本反應(yīng)時間，為防止實驗動物鼠尾被凍傷我們以40秒為中止試驗之時間，在此時間內(nèi)我們未曾發(fā)現(xiàn)鼠尾有被凍傷之跡象。各種藥物給藥5分鐘后每隔10分鐘或10分鐘以上測試一次。(4)結(jié)果A．劑量反應(yīng)曲線肌肉注射鹽酸嗎啡0.05到10毫克/公斤(mg/kg)時，止痛作用即已達到可測得的最強止病療效。那布扶林鹽酸鹽為0.1到100毫克/公斤(mg/kg)，丁基原啡因鹽酸鹽則為0.1到100微克/公斤(μg/kg)。所繪出止痛藥劑量反應(yīng)圖如圖4所示。B．那布扶林(Nalbuphine)及其單酯止痛藥物的偵測經(jīng)白鼠大腿肌肉注射等摩爾數(shù)(25微摩爾/公斤)的那布扶林鹽酸鹽，那布扶林自由堿及五種那布扶林單量酯單量酯后。以冰酒精(-20℃)閃尾試驗偵測止痛效期，在本實驗中那布扶林鹽酸鹽當制成那布扶林自由堿時由于脂溶性增加，因此藥物釋出時間已有顯著的延長如圖5所示。那布扶林多元酯衍生物的長效劑型藥效試驗(1)動物取雄性Sprague-Dawley大白鼠36只(Rat175-225公克)、雄天竺鼠(guineaPig200-250kg)12只，以6只為一組進行試驗。(2)藥物a)那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)，大白鼠使用劑量為15.625μM/kg、62.5μM/kg、250uM/kg，天竺鼠使用劑量為500μM/kg。(b)那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)的注射劑，將那布扶林鹽酸鹽溶于0.9％生理鹽水。(c)雙那布扶林癸二酸酯(sebacoyldinalbuphineester)使用劑量為7。8125μM/kg、31.25uM/kg、125μM/kg。(d)雙那布扶林癸二酸酯的長效注射劑將雙那布扶林癸二酸酯(SDN)溶于芝麻油成50mg/ml的注射劑。(3)結(jié)果如圖6、7所示肌肉注射15.625、62.5、250uM/kg那布扶林鹽酸鹽(NalbuphineHCl)于大白鼠及500uM/kg、250uM/kg那布扶林鹽酸鹽于天竺鼠均呈現(xiàn)有意義的止痛作用，如圖8所示肌肉注射7.8125、31.25、125μM/kg雙那布扶林癸二酸酯(Sebacoyldinalbuphine,SDN)大白鼠隨劑量之增加呈現(xiàn)有意義的止痛作用，而低于125μM/kg劑量的雙那布扶林己二酸酯(SDN)可延長止痛作用到4-5天。臨床上SchmidtW.K.等人于1985年DrugAlcoholDepend第14卷第2期第338-362頁提出肌肉注射那布扶林鹽酸鹽20mg/65kg(0.308mg/kg)可維持止痛作用4-5小時，而于大白鼠的動物實驗以肌肉注射那布扶林鹽酸鹽的劑量需要1∶20，給予15.625μM/kg(6.16mg/kg)才能可達到相同的止痛作用。如圖9所示肌肉注射125uM/kg雙那布扶林癸二酸酯(SDN)產(chǎn)生50％止痛作用可延長到88小時，該效果為那布扶林鹽酸鹽之8.8倍。因此以125μM/23kg那布扶林癸二酸酯(SDN)之劑量給予人類估算可維持止痛作用4-5天。臨床上單一劑量肌肉注射20mg/65kg(0.308mg/kg)那布扶林鹽酸鹽可維持止痛作用4-5小時，而該單一劑量之溶媒約10ml以下。依此估算即使給予88ml那布扶林鹽酸鹽，經(jīng)由代謝結(jié)果根本無法維持止痛作用4-5天。且如此之大劑量已經(jīng)非隸屬于單一劑量的方式，將雙那布扶林癸二酸酯(SDN)稀釋于7.15ml芝麻油制備而成的劑型，可以該單一劑量維持止痛作用4-5天。換句話說僅需7ml單一劑量的雙那布扶林癸二酸酯(SDN)就能維持止痛作用4-5天，如此的止痛作用足以用于急性疼痛的治療。且由于那布扶林多元酯衍生物的那布扶林系多重式釋出，毫無疑問以單一劑量能維持止痛作用4-5天。雙那布扶林癸二酸酯(SDN)長效劑型于Beagle狗肌肉注射藥物動力學試驗方法5只Beagle，分別肌肉注射30mg/kg及1只Beagle狗，肌肉注射100mg/kg的雙那布扶林癸二酸酯(SDN)油性劑后，1、2、6、24、30、48、54、72、78、96、102、120、168、192小時，由前肢靜脈抽血，并分析其血漿中雙那布扶林癸二酸酯及那布扶林(nalbuphine)的濃度，而此濃度對時間的關(guān)系，經(jīng)由電腦軟體程PCNONLIN，以藥物動力學雙室模式及藥物動力學公式，即可計算出藥物在狗體內(nèi)的吸收、分布、代謝、及排除情形。結(jié)果如圖10及圖11所示，以藥動學角度來看雙那布扶林癸二酸酯(SDN)油性劑型，符合零次吸收，且劑量越大時，其吸收速率越快，吸收時間越長。而雙那布扶林癸二酸酯(SDN)在體內(nèi)分布大致符合兩室模式的分布。由表6來看，雙那布扶林癸二酸酯(SDN)的排除半衰期為30小時左右，較傳統(tǒng)那布扶林鹽酸鹽一小時左右，延長甚多，此點可用以解釋雙那布扶林癸二酸酯(SDN)油性劑的止痛有效期較傳統(tǒng)那布扶林鹽酸鹽延長甚多的原因。另外雙那布扶林癸二酸酯(SDN)的平均生體可用率達到百分之六十三左右。由表7之比較來看，同一只狗，兩次不同劑量的實驗其AUD/D(濃度曲線下面積除以劑量)及CLt(總體清除率)值相當接近，由此可知，雙那布扶林癸二酸酯(SDN)為符合線性動力學的藥物。而劑量增大使K(零次吸收速率)增大及零次吸收期間增長。本發(fā)明的重要優(yōu)點雖已陳述如上，如長效、安全、大幅改善醫(yī)療品質(zhì)，手術(shù)后病人不必3-5小時找醫(yī)師注射止痛劑，癌癥末期病人不需住院即能長期使用此類止痛劑等。更重要之處，其具有所謂軟藥(softdrug)性質(zhì)，亦即于設(shè)計合成那布扶林多元酯衍生物之時，必須考慮到于生物體內(nèi)那布扶林多元酯衍生物會分解形成那布扶林，與不具活性的分解物，在體內(nèi)絕不代謝成具活性的代謝物，如此一來，在開發(fā)新藥上市之過程中，新鹽類，新立體異構(gòu)物，單量酯均為新藥，多元酯則更可被FDA及世界各國(包括我國)的醫(yī)藥主管單位認定為新藥。目前平均每7000個新化合物僅其中一個可成為新藥上市，主要系遭遇到毒、藥理試驗無法通過所限制；那布扶林多元酯衍生物的軟藥設(shè)計足以排除在各種動物的藥理、毒理試驗中，因代謝物的毒、藥理作用而失敗的因素。已實際上大幅增加本新藥上市之可行性，于治療上顯然是一大突破，不但有效地利用醫(yī)療資源，并可大幅改善醫(yī)療品質(zhì)。當然本發(fā)明更提供合那布扶林多元酯衍生物化合物制成各種給藥劑型，包括公知的口服制劑或油性注射劑等其他不同劑型?；诒景l(fā)明那布扶林多元酯衍生物具備軟藥(softdrug)的安全性，且單一劑量就能維持4-5天的長效性止痛作用足以供急慢性疼痛的臨床治療。此外本發(fā)明更提供含那布扶林多元酯衍生物化合物注射液劑型的制備方法，所獲致的澄清注射溶液，與公知的含那布扶林單量酯化合物劑懸浮注射液不同，具有更安定的特性。實施例1丙酸那布扶林酯(NalbunhinePronionat)的制造于250毫升的圓烴燒瓶中加入75毫升的二氯甲烷(methylenechloride)和3.57克(0.01摩爾)的那布扶林(NalbuPhine)，再將燒瓶置于冰浴下攪拌并緩慢加入0.16摩爾的三乙基胺(triethylamine)，20毫升二氯甲烷溶液中再一邊快速攪拌一邊滴加溶有0.01l摩爾丙酐(propionicanhydride)的二氯甲烷20毫升。移除冰浴于室溫中繼續(xù)攪拌1小時，再用10％碳酸鈉20毫升清洗以除去殘余酸液，及除去水溶性雜質(zhì)，經(jīng)過硫酸鈉過濾后以減壓干燥法取得固體產(chǎn)物，此產(chǎn)物利用管柱層析法來純化，即可得到純化的丙酸那布扶林酯。實施例2～8比照實例1的制備方法，如表8所示合成那布扶林酯類化合物。實例9雙那布夫林己二酸酯(adipoyldinalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入5克鹽酸那布扶林，及20毫升無水二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入4.4毫升三乙基胺，攪拌5分鐘；再滴入用5毫升二氯甲烷溶解的丁二氯酰(adipoylchloride)冰浴下反應(yīng)30分鐘。室溫下再攪拌30分鐘，過濾，鹽類、濾液加入10毫升二氯甲烷，用10毫升飽和食鹽水洗3次，再用10毫升5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，然后用無水硫酸鎂除水，濃縮有機層，得白色固體再用乙酸乙酯及異丙醇結(jié)晶，得4.2g雙那布扶林己二酸酯C52H68N2O10，熔點78～79℃。實例10～14比照實例9之制備方法，如表9所示合成那布扶林酯類化合物。實例15雙那布扶林癸二酸酯(sebacoyldinalbuphineester)(方法一)于圓底瓶內(nèi)加入20.2克己二酸，及200毫升二甲基甲酰胺(dimethylamine)，冰浴5分鐘，加入32.4克雙-2-吡啶碳酸酯(2-pyridinecarbonate)攪拌30分鐘，加入78.7克鹽酸那布扶林及N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylaminopyridine)5克，攪拌30分鐘，移至室溫下反應(yīng)18小時，加入醋酸中和使pH值等于7，蒸去二甲基甲酰胺，加入500毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，用硫酸鎂除水，濃縮有機層得微黃色固體，用乙酸乙酯及正己烷結(jié)晶，得50.2g雙那布扶林癸二酸酯。實例16雙那布扶林癸二酸酯(sebacoyldinalbuphineeste)(方法二)于圓底瓶內(nèi)加入1.84克己二酸，及5毫升二氯甲烷，室溫下加入3.93克鹽酸那布扶林及三乙基胺反應(yīng)30分鐘，冰浴5分鐘，過濾鹽類，濃縮二氯甲烷溶液，加入5毫升10％碳酸氫納溶液溶解油狀物。再用5N鹽酸調(diào)pH值至2.0，析出癸二酸那布扶林酯，將上述那布扶林己二酸酯溶于5毫升二甲基甲酰胺，冰浴下加入雙-2-吡啶碳酸2.16克、鹽酸那布扶林3.93克及N,N-二甲基胺吡啶1克攪拌30分鐘，于室溫下反應(yīng)18小時，冰浴5分鐘過濾，濾液抽干加入20毫升二氯甲烷用10毫升飽和食鹽水洗3次，再用10毫升5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，硫酸鎂除水，濃縮有機層，用乙酸乙酯及異丙醇結(jié)晶，得雙癸二酸那布扶林酯。實例17雙那布扶林1,3-環(huán)己烷二甲酸酯(1,3-cyclohexanedicarboxylicaciddinalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入2克鹽酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的1,3-環(huán)己烷二甲酰氯(docosanodicdiacidchloride)反應(yīng)30分鐘，移至室溫下再反應(yīng)30分鐘，冰浴5分鐘，過濾鹽類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升含5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，硫酸鎂除水，濃縮有機層得白色固體，再用層析法分離產(chǎn)物，得分子式為C50H62N2O10的雙那布扶林1,3-環(huán)己烷二甲酸酯(1,3-cyclohexanedicarboxylicaciddinalbuphineester)。實例18雙那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodioicaciddinalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入2克鹽酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的1.03克二十二烷二酰氯(docosanodicdiacidchloride)反應(yīng)30分鐘，移至室溫下再反應(yīng)30分鐘，冰浴下反應(yīng)5分鐘，過濾鹽類，濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升含5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，硫酸鎂除去水份，濃縮有機層得白色固體，再用層析法分離產(chǎn)物，得分子式為C64H92N2O10分子量為1048.92，雙那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodloicaciddlnalbuphlneester)。實例19雙那布扶林3,3-二甲基戊二酸酯(3,3-Dimethylglutaricaciddinalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入2克那布扶林鹽酸鹽，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.5克3,3-雙甲基戊二酰氯(13,3-dimethylglutarylchloride)反應(yīng)30分鐘，移至室溫再反應(yīng)30分鐘，冰浴5分鐘，過濾體類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗30分鐘，冰浴5分鐘，過濾鹽類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升含5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，無水硫酸鎂除水，濃縮有機層得白色固體，再用層析法分離產(chǎn)物，得分子式為C49H62N2O10分子量為MW=839.04的雙那布扶林3,3-二甲基戊二酸酯(3,3-dlmethylglutarlcaciddlnalbuphlneester)。實例20三那布扶林苯三甲酸酯(trinalbuphinetrimesoylester)(方法一)于圓底瓶內(nèi)加入5克鹽酸那布扶林，及20毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入4.4毫升三乙基胺，再滴入用5毫升二氯甲烷溶的1.12克苯三甲酰氯(trimesoylchloride)，冰浴下反應(yīng)30分鐘，室溫下攪拌30分鐘，再冰浴5分鐘，過濾鹽類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用10毫升飽和食鹽水洗3次，再用10毫升5％檸檬酸(Citrlcacid)溶液洗2次，用無水硫酸鎂除水，加入二氯甲烷-正己烷結(jié)晶，獲得4.5g分子式C72H81N3O15的三那布扶林苯三甲酸酯。實例21三那布扶林苯三甲酸酯(trinalbuphinetrimesoylester)(方法二)于四頭圓底瓶內(nèi)加入苯三羧酸18.6克，及150毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，加入20.3克1-氯2,4硝基吡啶及9.9克吡啶，攪拌30分鐘，于冰浴下加入118.05克鹽酸那布扶林，并于30℃下反應(yīng)18小時，加入200毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗4次。再用20毫升5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗3次，用硫酸鎂除水，加入二氯甲烷及正己烷結(jié)晶，獲得9.1g三那布扶林苯三甲酸酯。實例22三那布扶林1,3,5-環(huán)己烷三甲酸酯(1,3,5-Cyclohexanetrlcarboxylicacidtrinalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入2克鹽酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.46克1,3,5-環(huán)己烷三酰氯(1,3,5-cyclohexanetricarboxylicacidchloride)反應(yīng)30分鐘，移至室溫再反應(yīng)30分鐘，冰浴5分鐘，過濾鹽類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升5％檸檬酸(Ctricacid)溶液洗2次，硫酸鎂除去水份，濃縮有機層得白色固體，再用層析法分離產(chǎn)物，得分子式C72H87N3O15分子量為MW=1234.49的三那布扶林1,3,5-環(huán)己烷三甲酸酯(1,3,5,-Cyclohexanetricarboxylicacidtrinalbuphineester)。實例23四那布扶林苯均四酸酯(PyromellitoNtetranalbuphineester)于圓底瓶內(nèi)加入2克鹽酸那布扶林，及10毫升二氯甲烷，冰浴5分鐘，滴入1.76毫升三乙基胺，滴入用5毫升二氯甲烷溶的0.42克苯均四氯酰(Pyromellitoylchloride)反應(yīng)30分鐘，移至室溫再反應(yīng)30分鐘，冰浴5分鐘，過濾鹽類、濾液加入20毫升二氯甲烷，用20毫升飽和食鹽水洗3次，再用20毫升含5％檸檬酸(Citricacid)溶液洗2次，無水硫酸鎂除水，濃縮有機層得白色固體，再用層析法分離產(chǎn)物，得分子式C94H106N4O10分子量為MW=1611.88的四那布扶林苯均四酸酯(Pyromellitoyltetranalbuphineseter)。實施例24注射液劑型的制備取50毫克雙那布扶林癸二酰酯(Sebacoyldinalbuphineester)加入50毫升的芝麻油，添加1.8毫克methylparaben、0.2毫克propylparaben、10毫克PluronicF68經(jīng)由輕微搖湯，可制成飽和注射液劑型。實施例25～36注射液劑型之制備取50毫克雙那布扶林癸二酸酯(sebacolydinalbuphine)比照實施例24的制備方法，如表四選用適合的賦型劑加入2.8毫升的芝麻油中，經(jīng)由輕微搖蕩，可制成飽和注射液劑型。表1雙那布扶林己二酸酯(adipoyldinalbuphineester)FABMS(MH-1):825(Int,30％),1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ6.80(d,J=12Hz,1H),6.62(d,J=12Hz,1H),4.80(s,1H),4.50(d,J=22Hz,1H),4.28(d,J=22Hz,1H),4.00(br,1H),3.0～1.0(m,24H)。13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ171.7149.5132.2131.5130.4122.2118.291.469.9,85.261.9,59.9,46,42.9,40.7,40.3,33.1,32.8,27.9,26.5,26.2,23.7,22.9,18.3IR(KBr):vcm-13600-3100O-Hstretch,2900C-Hstretch,1745C=OStretch.雙那布扶林辛二酸酯(Suseroyldinalbuphineester)Mp:104-105℃FABMS(MH+):853(Int,100％)-1H-NMR(50MHz,CDCl3)δ6.76(d,J=9Hz,1H),6.62(d,J=9Hz,1H),5.05(br,1H),4.64(d,J=9Hz,1H),4.20(br,1H),3.2-3.0(m,3H),2.9-1.0(m,24H)13C-NMR(50MHz,CDCl3。)δ171.5(22),148.4(3),133.0(4),131.3(12),130.7(11),121.5(1),118.7(2),91.5(5),70.0(14),66.5(6),62.9(9),60.5(17),46.1(13),43.6(16),33.7,33.6(23,18),32.0(15),28.4(25),26.7,26.8(19,21),26.2(8),24.6(24),23.09(7),23.3(10),18.6(20)IR(KBr):vcm-13700-3100O-Hstretch,2900C-HStsetch,1760C=Ostertch表1(續(xù))雙那布扶林癸二酸酯(sebacoyldinalbuphineester)MP:130-131℃FABMS(MH+):881(Int,85％),1H-NMR(200MHz,DMSO)δ6.77(d,J=8Hz,1H),6.60(d,J=12Hz,1H),4.78(S,1H),4.49(d,J=16Hz,1H),4.24(d,J=4Hz,1H),4.0(m,1H),3,1～1.0(m,28H).13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ171.7(22),148.5(3),133.0(4),131.1(12),130.8(11),121.5(l),118.8(2),91.6(5),70.0(14),66.6(6),62.9(9),60.6(17),46.1(13),43.7(16),33.9(23),33.6(18),32.0(15),28.8,28.9(25,26),26.9,26.7(19,21),26.2(8),24.8(24),23.9(7),23.3(10),18.7(20).IR(KBr):vcm-13700～3100O-Hstretch,3000-2800C-Hstretch,1760C=OStretch.雙那布扶林月桂二酸酯(dodecanedioyldinalbuphineester)MP:103-104℃FABMS(MH+):909(Int,100％),1H-NMR(200MHz.DMSO-d6)δ6.76(d,J=4Hz,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),4.63(m,1H),4.17(br,1H),3.7～1.0(m,32H),13C-NMR(50MHz,CDCl3:),δ171.7(22),148.5(3),133.0(4),131.4(12),130.7(11),121.5(1),118.(2)；91.6(5),70.0(14),66.6(0),63.0(9),60.6(17),46.1(13),43.7(16),33.9(23),33.6(18),32.0(15),28.8,28.9(25,26),26.9,26.7(19,21),26.3(8),24.9(24),24.0(7),23.4(10),18.7(20),IR(KBr):vcm-13700-3100O-Hstretch,3000-2800C-Hstretch,1760C=Ostretch.雙那布扶林間苯二甲酸酯(isophthalovldinalbuphineester)MP:155-156℃FABMS(MH’):845(Int,100％),1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ8.78(S,1H),8.46(m,1H),7.86(m,1H),7.01(m,1H).6.69(d,J=8Hz,1H),4.81(s,1H),4.52(d,J=4Hz,1H),4.43(d,J=6Hz,1H),3.2-1.0(m,20H)13C-NMR(50MHz,DMSO-d6)δ162.9(22),149.4(3),135～129(23；26,4,12,11),122.2(1),118.3(2),91.7(5),69.3(14),IR(KBr):vcm-13700-3200O-Hstretch,3000-2750C-HStretch,1728C=OStretch.雙那布扶林對苯二甲酸酯(phthaloyldinalbuphineester)MP:137-138℃FABMS(MH+):845(Int,31％),1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ8.3(S,2H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),5,1(s,1H),4.68(d,J=4Hz,1H),13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ163.3(22),148.4(3),138.3(4),131.2(12),130.4(11),121.5(1),118.9(2),91.8(5),70.0(14),66.5(6),62.9(9),60.5(17),46.1(13),43.7(16),33.5(18),32.0(15),26.9,26.7(19,21),26.2(8),23.9(7),23.3(10),18.6(20),IR(KBr):vcm-13700-3200O-Hstretch,3000～2750C-Hstretch,1728C=OStrstch雙那布扶林1,3-環(huán)己烷二甲酸酯(1,3-cyclohexanedicarboxylicaciddinalbuphineester)FABMS(MH+):850(Int,100％),1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.76,(dJ=4Hz,1H),6.64(d,J=8Hz,1H)；5.10(br,1H),4.64(br,1H)；4.17(br,1H),3.15～1.0(m；26H).13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ171.6(22),148.4(3),133.1(4),131.2(12),131.0(11),121.4(1),118.8(2),91.7(5),70.0(14),66.5(6),63.0(9),60.6(17)46.1(13),43.7(16),41.7(2),33.6(18),32.0(15),30.2(4),26.9,26.7,26.3(19,21,25),25.3(8),23.9,23.4(7,10),18.7(20).IR(KBr):vcm-13700～3100O-Hstretch,1750C=OStretch.雙那布扶林二十二烷二酸酯(Docosanodioicaciddinalbuphineester)FABMS(MH+):1049(Int,30％)FABhighresolutionMS=C64H92N2O10雙那布扶林3.3-二甲基戊二酸酯(3.3-Dimethvlglutaricaciddinalbuphineester)FABMs(MH+):839(Int,89％)1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ6.79(d,J=4Hz,2H),6.65(d,J=8Hz,2H),5.10(br,1H),4.62(d,J=4Hz,1H),4.10(br,1H),3.29(d,J=4Hz,1H),3.10(S,1H),3.05(s,1H),3.0-1.0(m,38H)13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ169.7(22),148.7(3),132.9(4),130.9(12,11),121.7(1),118.8(2),91.9(5)；70.0(14),66.6(6),62.9(9),60.6(17,46.2(13),44.5(23),43.6(16)；33.9(18),33.2(15),32.2(24),27.9,26.9,26.7,26.5(19,21,25,8),23.9,23.4(7,10),18.7(20)IR(KBr):vcm-13700～3100O-Hstretch,3000～2800C-Hstretch,1750C=OStretch.三那布扶林苯三甲酸酯(trimesoyltrinalbuphineester)MP:232-233℃FABMS(MH+):1228(Int,50％),1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ9.24(S,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.71(d,J=10Hz,1H),4.66(d,J=1Hz,1H),4.20(br,1H),3.20(m,2H),3.1(m,2H),3.0～1.0(m,18H)13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ162.4(22),148.3(3),136.7-130.5(23,24,4,11,12),121.4(i),119.0(2),91.9(5),70.0(14),66.6(6),62.9(9),60.5(17),46.2(13),43.7(16),33.6(18),32.1(15),26.9,26.7(19,21),26.3(8),23.9(7),23.4(10),18.7(20),IR(KBr):vcm-13700～3200O-Hstretch,3000～2800C-Hstretch,1740C=OStretch.三那布扶林1.3.5-環(huán)己烷三酸酯(1.3.5-Cvclohexanetrioicacidtrinalbuphineester)FABMS(MH+):1234(Int,47％),1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ=6.79(d:J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),5.10(br,1H),4.65(d,J=5Hz,1H).4.20-4.00(m,1H),3.2-1.0(m,24H)13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ171.6(2),148.4(3),133.1(4),131.1,131.0(12,11),121.3(1),118.8(2),91.7(5),70.0(14),66.5(6),62.9(9),60.5(17),46.1(13),43.6(16),41.6(23),33.6(18),32.0(15),30.1(24),26.9,26.7,26.3(19,21,25),25.3(8),23.9(7),23.3(10),18.7(20).IR(KBr):vcm-13700～3100O-Hstretch,3000～2800C-Hstretch,1750C=Ostretch.四那布扶林苯均四酸酯(Pyromellitoyltetranalbuphineester)FABMS(MH+):1611(Int,48％),1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ8.57(S,2H),6.79(d,J=8Hz,4H),6.65(d,J=8Hz,4H),5.10(br,4H),4.65(d,J=5Hz,1H),4.15-4.01(m,4H),3.15-3.06(m,8H),2.91-1.19(m,76H).13C-NMR(50MHz,CDCl3)δ163.0(22),148.5(3),134.1(24),133.2(4),131.4(12),131.0(11),121.7(1),118.8(2),91.8(5),70.0(14),66.5(6),64.4(23),62.9(9),60.6(17),46.2(13),43.6(16),33.6(8),32.2(15),27.0,26.8(19,21),25.3(8),23.8,23.5(7,10),18.7(20).IR(KBY):Vcm-13700～3100O-Hstretch,3000～2800C-HStretch,1750C=Ostretch.表2n=3Date=mean±S.E表3分析樣品半衰期參數(shù)SamplesofanalysisElimination(CorrelationcoefficientofHalfliferegressionline)(min)犬健全的血液30.5±0.8-0.99943±0.0008血漿27.8±0.5-0.995±0.003紅血球細胞33.4±1.4-0.966±0.007人類健全的血液8.8±0.4-0.952±0.003血漿9.0±0.40.93±0.02紅血球細胞7.7±0.40.94±0.03n=3表4*SebacoylDinalbuphineEster.LotNo.A9611501表5表6表7表8表9權(quán)利要求1．一種具有下面化學結(jié)構(gòu)式(1)的那布扶林多元酯衍生物其中n為≥2的整數(shù)；R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的的具有1到40個碳原子的烴基。2．如權(quán)利要求1所述的那布扶林多元酯衍生物，其中該烴基為一種含1到40個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基的脂族基、一種含3到12個碳原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)基、或一種含6到40個碳原子的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳族基，n為2到4的整數(shù)。3．如權(quán)利要求2所述的那布扶林多元酯衍生物，其中該烴基為一種含20到35個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基的脂族基、一種含3到12個碳原子與經(jīng)含1到8個碳原子的烷基或烷烯基取代的脂環(huán)基、或一種經(jīng)含1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷烯基取代的苯基。4．如權(quán)利要求1所述的那布扶林多元酯衍生物，其是借由那布扶林與一種含羧基化合物反應(yīng)而得，該含羧基化合物是擇自由多元羧酸、多元羧酸酐與一種至少含兩個羰基氯化物的多元羧酸衍生物所組成的群組。5．如權(quán)利要求4所述的那布扶林多元酯衍生物，其中該多元羧酸是擇自由下列所組成的群組己二酸、辛二酸、癸二酸、十二雙酸、二十二烷雙酸、3,3-二甲基戊二酸、1,3-環(huán)己烷二酸、對二苯甲酸、間二辛甲酸、苯三酸、1,3,5-環(huán)己烷三酸、與苯均四酸。6．如權(quán)利要求4所述的那布扶林多元酯衍生物，其中該多元羧酸酐是擇自由下列所組成的群組己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、十二雙酸酐、二十二烷雙酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、1,3-環(huán)己烷二酸酐、對二苯甲酸酐、間二苯甲酸酐、苯三酸酐、1,3,5-環(huán)己烷三酸酐、與苯均四酸酐。7．如權(quán)利要求4所述的那布扶林多元酯衍生物，其中該多元羧酸衍生物是擇自由下列所組成的群組己二酰氯、辛二酰氯、癸二酰氯、十二雙酰氯，二十二烷雙酰氯、3,3-二甲基戊二酰氯、1,3-環(huán)己烷二酰氯、對二苯甲酰氯、間二苯甲酰氯、苯三酰氯、1,3,5-環(huán)己烷三酰氯、與苯均四酰氯。8．一種制造一具有下面結(jié)構(gòu)式(1)的化合物的方法，其中n為≥2的整數(shù)R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的的具有1到40個碳原子的烴基，該方法包含那布扶林與一種含羰基化合物的反應(yīng)步驟，該含羰基化合物是擇自由多元羧酸、多元羧酸酐與一種至少含兩個羰基氯化物的多元羰酸衍生物所組成的群組。9．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該多元羰酸是擇自由下列所組成的群組己二酸、辛二酸、癸二酸、十二雙酸、二十二烷雙酸、3,3-二甲基戊二酸、1,3-環(huán)己烷二酸、對二苯甲酸、間二苯甲酸、苯三酸、1,3,5,-環(huán)己烷三酸、與苯均四酸。10．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該多元羧酸酐是擇自由下列所組成的群組己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、十二雙酸酐、二十二烷雙酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、1,3-環(huán)己烷二酸酐、對二苯甲酸酐、間二苯甲酸酐、苯三酸酐、1,3,5，-環(huán)己烷三酸酐、與苯均四酸酐。11．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該多元羰酸衍生物是擇自由下列所組成的群組己二酰氯、辛二酰氯、癸二酰氯、十二雙酰氯、二十二烷雙酰氯、3,3-二甲基戊二酰氯、1,3-環(huán)己烷二酰氯、對二苯甲酰氯、間二苯甲酰氯、苯三酰氯，1,3,5-環(huán)己烷三酰氯、與苯均四酰氯。12．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該反應(yīng)是在一有機溶劑的存在下被完成。13．如權(quán)利要求12所述的方法，其中該有機溶劑是擇自由二氯甲烷及二氯乙烷所組成的群組。14．如如利要求12所述的方法，其中該有機溶劑是二氯甲烷。15．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該那布扶林鹽是那布扶林鹽酸鹽。16．如權(quán)利要求8所述的方法，其中該反應(yīng)是在一中和劑的存在下被完成。17．如權(quán)利要求16所述的方法，其中該中和劑是擇自由二甲基胺、三甲基胺、2-吡啶碳酸酯、N,N-二甲基胺基吡啶、N,N’-雙環(huán)烷雙亞胺、4-二甲基胺吡啶、吡啶、及HB0T。18．如權(quán)利要求17所述的方法，其中該反應(yīng)是在pH值介于8到10之間下被完成。19．如權(quán)利要求18所述的方法，其中該反應(yīng)是在介于-10℃到100℃之間的溫度下被完成。20．如權(quán)利要求19所述的方法，其中該反應(yīng)是在-10℃以上及室溫以下的溫度下被完成。21．如權(quán)利要求8所述的方法，其中當n等于2時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于1∶1。22．如權(quán)利要求8所述的方法，其中當n等于3時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于2∶1。23．如權(quán)利要求8所述的方法，其中當n等于4時，該那布扶林與該含羰基化合物的摩爾比是大于3∶1。24．一種藥學組成物，其包含一那布扶林多元酯衍生物及一藥學載體，該那布扶林多元酯衍生物具有一種下面結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物其中n為≥2的整數(shù)；R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的的具有1到40個碳原子的烴基。25．如權(quán)利要求24所述的藥學組成物，其中該載體是擇自由芝麻油、大豆油、及5％花生油乙酯所組成的群組。26．如權(quán)利要求24所述的藥學組成物，其中該載體是一稀釋劑或一油。27．如權(quán)利要求26所述的藥學組成物，其中該載體是懸浮或溶解在油中。全文摘要一種具有如下化學結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的那布扶林多元酯衍生物:其中n為≥2的整數(shù):R為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的具有1到40個碳原子的烴基。文檔編號A61P25/04GK1321643SQ0010825公開日2001年11月14日申請日期2000年4月28日優(yōu)先權(quán)日2000年4月28日發(fā)明者胡幼圃,熊正輝申請人:胡幼圃