專利名稱：鹽酸尼卡地平粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥技術領域，確切地說它是鹽酸尼卡地平(NC)粉針劑以及制備這種粉針劑的方法。
鹽酸尼卡地平(NC)為新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，其擴張心腦血管作用以及對高血壓、心絞痛等的治療作用在早期研究中已經證實。其降壓作用是擴張小動脈、降低總外周血管阻力；且不影響交感神經活性。因此，對心輸出量、心率、血漿、去甲腎上腺素濃度和腎上腺素活性均無明顯影響。在擴張心腦血管的同時，起到顯著、平穩(wěn)的降壓作用，且副作用少而輕微；由于它的血管選擇性作用，能有效地控制麻醉中及手術期間的高血壓急癥，還可減少腦血管意外的缺血性損害等；且本品對冠心病、心絞痛的治療效果優(yōu)于硝苯碇及地爾硫卓，對腦血管的強力選擇性、擴張作用與尼莫地平相似，比硝苯地平作用顯著。因而受到心臟內外科、麻醉學家及神經內外科的廣泛關注。該藥也是國際心臟研究學會第11屆會議推薦用于治療心、腦血管等疾病的新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，本品在美國、日本及歐洲已普及用于治療高血壓、缺血性腦血管疾病等。
目前，國外對本品的劑型研究較多，普通片劑、緩釋片劑、普通膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑等已在許多國家普遍使用，注射劑在美國、日本等國家也已普及臨床，由于本品有首過效應，相比之下，注射劑比口服劑型起效更快，療效更好。
但是，NC在水中幾乎不溶，且具光敏感性，其溶液型注射劑含藥濃度較低且其光穩(wěn)定性比固體制劑差得多。因此，非常有必要將NC制備成具有良好溶解度和良好穩(wěn)定性的粉針劑。
經對NC溶液及其固體樣品穩(wěn)定性的初步考察可知，NC各固體樣品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于液體樣品；且2-HP-β-CD特性及優(yōu)良溶解性能，使通過將NC制成其2-HP-β-CD包合物的方式，從而得到具良好溶解度和良好穩(wěn)定性的NC粉針劑成為可能。
經文獻檢索，未見國內外文獻對NC粉針劑的處方、制備工藝及穩(wěn)定性等研究的系統(tǒng)報導。
本發(fā)明是提供一種鹽酸尼卡地平粉針劑，并提出一種可行的制備方法，使其具有良好的溶解度和良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的目的是通過如下方案實現(xiàn)的，其特征在于選擇2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HP-β-CD)為包合材料將NC制成其2-HP-β-CD包合物，其處方包含鹽酸尼卡地平、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、溶劑、注射用水，鹽酸尼卡地平與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的比例為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。溶液為乙醇或其它有機溶液或某一pH的水溶液?？稍谄渲屑尤敫事洞?、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物作為輔料。按配比取2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；另按配比量取鹽酸尼卡地平用適量乙醇或其他適宜溶劑溶解后，在攪拌下，加入上述2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，制成均勻溶液，然后可加入作為骨架材料或等滲調節(jié)劑的適宜輔料，攪拌或加熱使成均勻溶液，并補加水至足量，然后用經滅菌的G6垂溶漏過濾，濾液檢查合格后，分裝于安瓶中，經冷凍干燥后無菌熔封即得；或用噴霧干燥法，所得粉末直接無菌分裝或與適量輔料混勻后無菌分裝即得。輔料為甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明的優(yōu)點是具有良好的溶解度和良好的穩(wěn)定性，不但起效快、療效好，而且保質期長，并且工藝路線穩(wěn)定可靠，適合批量生產。
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
本發(fā)明選擇新輔料2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HP-β-CD)為包合材料。
前人制備包合物常用β-環(huán)糊精，但β-環(huán)糊精在水中溶解度較低(1.85g/100ml)。而2-HP-β-CD在水中溶解度為75g/100ml。2-HP-β-CD是β-環(huán)糊精的衍生物，系在堿性催化下，用氧化丙烯與β-環(huán)糊精縮合而得。該輔料水溶性好，是難溶性藥物較理想的增溶劑，局部刺激性和溶血性低，因而可作注射劑良好的載體。
判斷2-HP-β-CD與客分子藥物NC通過包合技術是否已形成包合物確證方法常用X-射線衍射法、薄層色譜法、紫外可見分光光度法等。
如X-射線衍射法檢測條件石墨單色器單色化CuKα輻射；管電40KV；管流20mA。
樣品鹽酸尼卡地平(A)、2-羥丙基-β-環(huán)糊精(B)、鹽酸尼卡地平與輔料的物理混合物或不完全包合物(C)及鹽酸尼卡地平的2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(D)進行X-射線衍射分析。
由X-射線衍射圖譜可知鹽酸尼卡地平有明顯的晶體衍射峰(A)；2-羥丙基-β-環(huán)糊精沒有明顯的晶體衍射峰(B)；鹽酸尼卡地平與輔料的物理混合物或其不完全包合物有較明顯的晶體衍射峰且顯示為幾個單獨組份衍射峰的疊加(C)；鹽酸尼卡地平的2-HP-β-CD包合物衍射圖譜沒有明顯的晶體衍射峰(D)，說明NC晶體已經消失，2-羥丙基-β-環(huán)糊精確實已將NC包合。
在文獻檢索和預實驗的基礎上，選擇投料比例分別為NC原料∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol及1mol∶3mol及包合方法選擇為冷凍干燥法和噴霧干燥法；用上述X-射線衍射法鑒別所制樣品是否形成包合物，以便選擇理想的投料比例和包合方法。實驗結果如下表。
表1 X-射線衍射法檢測結果包合方法 是否形成包合物NC∶2-HP-β-CD NC∶2-HP-β-CD NC∶2-HP-β-CD1mol∶1mol 1mol∶2mol 1mol∶3mol冷凍干燥法 是是 是噴霧干燥法 是是 是由表和實驗得知，投料比可選擇為NC原料∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol；且用兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可制備出NC包合物。
本發(fā)明設計鹽酸尼卡地平的2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉針劑處方如下
鹽酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)2-羥丙基-β-環(huán)糊精133g(9.70×10-2mol)乙醇 適量注射用水 1000ml注1、處方中每1000ml所用NC的量可根據(jù)具體情況進行增減，范圍不限。
2、處方中NC原料∶2-羥丙基-β-環(huán)糊精可選擇為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。
3、處方中乙醇可用其他適宜有機溶劑或某一PH的水溶液代替。
4、處方中可加入適宜輔料(如甘露醇，山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)作為骨架材料或(及)等滲調節(jié)劑。
本發(fā)明建立的NC 2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物粉針劑制備工藝如下(一)基本制備工藝取處方量的2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；另取處方量的鹽酸尼卡地平用適量乙醇(或其他適宜溶劑)溶解后，在攪拌下，加入上述2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，制成均勻溶液，然后可加入作為骨架材料或等滲調節(jié)劑的適宜輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)，攪拌或(及)加熱使成均勻溶液。并補加水至足量。然后用經滅菌的G6垂溶漏過濾。濾液檢查合格后，分裝于10ml安瓶中，經冷凍干燥后無菌熔封即得；或用噴霧干燥法，所得粉末直接無菌分裝或與適量輔料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物)混勻后無菌分裝即得。
(二)冷凍干燥條件的確定本發(fā)明采用電阻法(利用電解質溶液在冷卻過程中，達到其共熔點時，電阻受熱增大的原理)測得包合物共熔點為-18±2℃。并通過多次實驗得到如下較理想的冷凍干燥條件預凍方式速凍法預凍溫度-5～-55℃預凍時間3h
升華干燥法一次性升華法 真空度20×10-3Mpa凍干時間26h 再干燥溫度25℃注本發(fā)明可采用其他方法測得包合物共熔點；冷凍干燥條件可根據(jù)具體情況作適宜調整。
(三)噴霧干燥條件的確定本實驗通過測定高熱對鹽酸尼卡地平2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性的影響了解到，包合物在120℃、150℃、180℃條件下分別加熱2h，含量沒有變化，說明本品在干燥條件下是耐熱的。故生產上可用噴霧干燥法制備包合物。并通過多次實驗得到如下較理想的噴霧干燥條件進口溫度T進＝170℃ 出口溫度T出＝70～80℃空氣壓力0.8kg 甩盤轉速1.2萬轉液體流速3L/h注本發(fā)明所采用噴霧干燥條件可根據(jù)具體情況作適宜調整。
(四)兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)對所制備的NC包合物的影響比較為比較兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)對所制備的NC包合物的影響，按處方配制一批藥液，分別經冷凍干燥法和噴霧干燥法制備NC包合物，并按下述NC粉針劑分析方法測定樣品制備前后的含量及降解產物。結果見表2。
表2比較兩種包合方式所制備的NC包合物包合外觀含量(％)(X±RSD) 降解產物(％)(X±RSD)方式 制備后 制備前 制備后 制備前制備后冷凍 淺黃色 100.3±0.58 100.5±0.76 0.61±0.001 0.62±0.003干燥法 疏松固體噴霧 淺黃色 101.4±0.65 102.0±0.81 0.73＋0.002 0.68±0.002干燥法 疏松粉末結果由表可見，經兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)所制備的NC包合物含量及降解產物在制備前后均無明顯變化。說明兩種包合方式(冷凍干燥法和噴霧干燥法)均可用于制備NC包合物。另外從NC包合物的外觀、性狀及制備過程可知經冷凍干燥法制備的樣品為白色疏松固體且溶解性好，但制備周期較長；經噴霧干燥法制備的樣品為白色疏松粉末，溶解性、流動性均較好，且可連續(xù)化大生產，產率高。
(五)分裝條件的確定由上述方法制備的NC包合物均可采用直接無菌分裝或加適量輔料(如葡萄糖)混勻后無菌分裝，為確定分裝條件，本實驗采用粉末吸濕法測定物料臨界相對濕度，結果如下NC包合物的臨界相對濕度為68％；NC包合物與葡萄糖(1mol∶2mol)的臨界相對濕度為71％。因此生產上分裝室的相對濕度應控制在相應樣品的臨界相對濕度以下，以免藥物吸潮變質。
鹽酸尼卡地平粉針劑分析方法含量測定及雜質檢查法取粉針劑適量，用適量水完全溶解并按標示量稀釋成約含鹽酸尼卡地平0.1mg/ml的溶液，依照如下色譜條件測定色譜條件為高效液相色譜儀LC-9A主機、LC-6A紫外檢測器；ODSC18高效液相色譜柱，4.6mm×200mm；流動相為甲醇-水-三乙胺(280∶720∶0.9)(用磷酸調pH至3.0)，于236nm波長處檢測。所得標準曲線為A＝84099.11x-1894.47 r＝0.9999(x單位μg)NC在0.200～2.00μg范圍內進樣量與峰面積成良好線性關系；精密度實驗和回收實驗結果均良好；分離度符合規(guī)定；最低檢測限約為3ng。
或流動相組成為甲醇0.01mol/L KH2PO4水溶液(18∶7)，檢測波長為254nm，或流動相為乙腈-水-三乙胺(560∶440∶0.9)(用磷酸調pH至3.0)，于236nm波長處檢測。
鹽酸尼卡地平粉針劑穩(wěn)定性考察為考察鹽酸尼卡地平粉針劑穩(wěn)定性，本發(fā)明以冷凍干燥法所制備的NC粉針劑為例，用常規(guī)加速實驗進行考察。
(一)實驗方法及結果1、影響因素實驗及結果本品分別經40℃、60℃、80℃加熱實驗10天；3800Lx光照實驗10天，結果見表3。
2、加速實驗方法及結果本品在包裝條件下，于40℃、RH75％條件下放置3個月，結果見表3。
表3鹽酸尼卡地平粉針劑穩(wěn)定性考察結果條件時間外觀澄明度 含量％ 降解產物％0天 淺黃色疏松固體 合格100.50.6540℃ 5天 淺黃色疏松固體 合格100.80.6410天淺黃色疏松固體 合格100.10.6560℃ 5 淺黃色疏松固體 合格100.50.7010天淺黃色疏松固體 合格100.60.6980℃ 5天 淺黃色疏松固體 合格99.8 0.6810天淺黃色疏松固體 合格100.10.803800Lx 5天 淺黃色疏松固體 合格99.8 0.7210天淺黃色疏松固體 合格99.0 0.7140℃ 1月 淺黃色疏松固體 合格100.70.61RH75％ 2月 淺黃色疏松固體 合格100.40.723月 淺黃色疏松固體 合格100.50.65(二)結果與討論1、本品分別經40℃、60℃、80℃加熱實驗10天，未見明顯質量改變，分解產物沒有明顯增加，說明本品對高熱穩(wěn)定。
2、本品經3800Lx光照實驗10天，分解產物沒有明顯增加，說明本品對光較穩(wěn)定。
3、三批樣品在40℃、RH75％條件下放置3個月，分解量小于1％，其它各項指標均符合質量標準要求，按照規(guī)定可以初步確定本品的有效期為兩年。
實施例1鹽酸尼卡地平粉針劑的制備(冷凍干燥法)處方鹽酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)2-羥丙基-β-環(huán)糊精66.5g(4.84×10-2mol)乙醇 適量甘露醇50g注射用水 1000ml制備工藝取處方量的2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；另取處方量的鹽酸尼卡地平用適量乙醇溶解后，在攪拌下，加入上述2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，制成均勻溶液，然后加入作為骨架材料或等滲調節(jié)劑的輔料甘露醇，攪拌及水浴加熱使成均勻溶液。并補加水至足量。然后用經滅菌的G6垂溶漏過濾。濾液檢查合格后，分裝于10ml安瓶中，經冷凍干燥后無菌熔封即得。
實施例2鹽酸尼卡地平粉針劑的制備(噴霧干燥法)處方鹽酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)2-羥丙基-β-環(huán)糊精133g(9.70×10-2mol)乙醇 適量甘露醇50g注射用水 1000ml制備工藝取處方量的2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；另取處方量的鹽酸尼卡地平用適量乙醇溶解后，在攪拌下，加入上述2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，制成均勻溶液，并補加水至足量。然后用經滅菌的G6垂溶漏過濾。濾液檢查合格后，經噴霧干燥法，所得粉末與處方量葡萄糖混勻后無菌分裝即得。
權利要求
1.鹽酸尼卡地平粉針劑，其特征在于選擇2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HP-β-CD)為包合材料將NC制成其2-HP-β-CD包合物，其處方包含鹽酸尼卡地平、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、溶劑、注射用水，鹽酸尼卡地平與2-羥丙基-β-環(huán)糊精的比例為1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一種比例。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸尼卡地平粉針劑，其特征在于溶液為乙醇或其它有機溶液或某一pH的水溶液。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種鹽酸尼卡地平粉針劑，其特征在于可在其中加入甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物作為輔料。
4.一種如權利要求1所述鹽酸尼卡地平粉針劑的制備方法，其特征在于按配比取2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量水溶解；另按配比量取鹽酸尼卡地平用適量乙醇或其他適宜溶劑溶解后，在攪拌下，加入上述2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，制成均勻溶液，然后可加入作為骨架材料或等滲調節(jié)劑的適宜輔料，攪拌或加熱使成均勻溶液，并補加水至足量，然后用經滅菌的G6垂溶漏過濾，濾液檢查合格后，分裝于安瓶中，經冷凍干燥后無菌熔封即得；或用噴霧干燥法，所得粉末直接無菌分裝或與適量輔料混勻后無菌分裝即得。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種鹽酸尼卡地平粉針劑，其特征在于輔料為甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化鈉等任何一種或任何兩種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是鹽酸尼卡地平(NC)粉針劑以及制備NC粉針劑的方法。本發(fā)明選擇新輔料2－羥丙基－β－環(huán)糊精(2－HP－β－CD)為包合材料,加入適量乙醇,注射用水和輔料,通過冷凍干燥法或噴霧干燥法將NC制成其2－HP－β－CD包合物,從而得到具良好溶解度和良好穩(wěn)定性的NC粉針劑。
文檔編號A61K9/14GK1326731SQ0011048
公開日2001年12月19日 申請日期2000年6月2日 優(yōu)先權日2000年6月2日
發(fā)明者孫長山, 何仲貴, 張汝華 申請人:沈陽藥科大學