專利名稱：：替硝唑胃漂浮緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)用藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療消化性潰瘍等胃腸道疾病的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊及其制備方法。替硝唑是繼甲硝唑之后的新一代抗厭氧菌及抗原蟲藥，較甲硝唑療效更高，耐受性更好，體內(nèi)分布更廣，并且安全性較好，不良反應(yīng)少。臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，療效顯著。臨床上治療消化性潰瘍多采用“三聯(lián)療法”，即抗酸劑、胃黏膜保護(hù)劑和抗生素。替硝唑就是臨床上常用的治療消化性潰瘍病的主要抗生素類藥物之一，其主要?jiǎng)┬蜑槠瑒┖洼斠簞橹?，但大劑量的口服和注射替硝唑常?huì)引起消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，而且口服藥的生物利用率低。本發(fā)明人針對(duì)現(xiàn)有替硝唑口服制劑的不足，利用流體動(dòng)力學(xué)平衡體系(HBS)的制劑原理，研制開(kāi)發(fā)了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊。這種胃漂浮型制劑可以延緩胃排空時(shí)間，從而延長(zhǎng)了藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，使吸收時(shí)間延長(zhǎng)，增大了吸收量，提高了藥物的生物利用率。臨床研究表明采用該劑型可以減少用藥量，降低副作用，提高治療效果。本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在胃內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間滯留，有效增大藥物吸收量，提高了藥物的生物利用率的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊。本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的方法。替硝唑胃漂浮緩釋膠囊由活性成份－－替硝唑與胃漂浮制劑輔料按0．5－1．5∶1．5－0．5(重量比)混合后制成膠囊，胃漂浮制劑輔料包括密度小于1的親水凝膠材料、助漂劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑等，其配合比例為1－2．5∶0．5－2∶1∶1－2(重量比)。單粒膠囊中替硝唑的含量以0．1－0．4g為宜。替硝唑胃漂浮緩釋(TNZ－HBS)膠囊的制備工藝為將替硝唑與親水凝膠材料、助漂劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑按比例混合后裝入0號(hào)膠囊，在40－80℃溫度下固化15分鐘左右，即制成替硝唑胃漂浮緩釋膠囊。替硝唑(Timidazole，TNZ)，化學(xué)名稱1－[2(乙基磺?；?乙基]－2－甲基－5－硝基咪唑。對(duì)脆弱類桿菌、擬桿菌、消化鏈球菌、菱形桿菌等所有厭氧菌以及滴蟲、阿米巴原蟲、蘭泊氏賈弟蟲等病原微生物均有較強(qiáng)的抑制殺滅作用。根據(jù)HBS原理，親水凝膠骨架材料的密度應(yīng)小于1，并能夠保持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，因此在選擇這類材料時(shí)應(yīng)充分考慮材料的理化性質(zhì)和用量，使其有合適的水化速度。太快，骨架被完全濕潤(rùn)或溶解而失去漂浮力；太慢，凝膠屏障形成慢，影響漂浮力及藥物釋放。分子量較大的材料水化速度慢，漂浮性能好；疏水性越強(qiáng)，漂浮性能越好。本發(fā)明選擇了羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等高分子材料作為本膠囊的親水骨架材料。親水骨架材料的水化作用，使得膠囊進(jìn)入胃腸道后在其表面形成凝膠，控制了外圍水分的進(jìn)一步滲入和凝膠內(nèi)藥物的擴(kuò)散，形成流體動(dòng)力學(xué)平衡的“邊界收縮”的凝膠結(jié)構(gòu)，并長(zhǎng)時(shí)間保持一定的形狀。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，水分逐漸向里滲入，又有膠體水合，藥物的溶解與擴(kuò)散持續(xù)進(jìn)行，直至藥物全部釋出。逐步進(jìn)行的溶解與擴(kuò)散作用，達(dá)到了控制藥物釋放的目的。為增加本膠囊的漂浮性能，其中加入具有一定疏水性，且比重較小的物質(zhì)作為助漂劑。本發(fā)明選用硬脂酸作為助漂劑，也可用十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯等替代，同樣可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。同時(shí)添加碳酸氫鈉(NaHCO3)作為發(fā)泡劑；也可用碳酸鎂代替。加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為藥物的緩釋調(diào)節(jié)劑。PVP可用甘露醇、聚乙二醇(PEG)等代替。為了保持干粉的固有孔隙度，制劑時(shí)不宜制粒、研磨，直接灌入膠囊中固化而成，也可直接壓片制成片劑。替硝唑與胃漂浮制劑輔料較好的重量配比為1∶1；親水凝膠材料、助飄劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑的較好配合比例為21∶1∶1．5(重量比)。單粒膠囊中TNZ的含量以0．2－0．3g／粒為宜，最好為0．2g／粒左右。固化的目的在于使膠囊中的脂溶性成分升溫融化，滲透至膠囊各組分中，使之緊密結(jié)合在一起，當(dāng)其進(jìn)入體內(nèi)后具有一定的強(qiáng)度，抵抗胃蠕動(dòng)而不會(huì)過(guò)早破碎。固化溫度在40－80℃之間為宜，一般在70℃固化15分鐘效果較理想。在以下實(shí)施例中將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有任何限制。實(shí)施例130g的替硝唑與2．5g羧甲基纖維素、2．5g硬脂酸、2．5g碳酸氫鈉、2．5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0號(hào)膠囊中，制成每粒含TNZ0．3g的TNZ－HBS膠囊，于70℃溫度下固化15分鐘，自然冷卻后即制成了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊100粒。實(shí)施例222．5g的替硝唑與5g羧甲基纖維素、2．5g硬脂酸、5g碳酸氫鈉、5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0號(hào)膠囊中，制成每粒含TNZ0．225g的TNZ－HBS膠囊，于70℃溫度下固化15分鐘，自然冷卻后即制成了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊100粒。實(shí)施例320g的替硝唑與7．3g羧甲基纖維素、3．6g硬脂酸、3．6g碳酸氫鈉、5．5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0號(hào)膠囊中，制成每粒含TNZ0．2g的TNZ－HBS膠囊，于70℃溫度下固化15分鐘，自然冷卻后即制成了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊100粒。實(shí)施例410g的替硝唑與12．5g羧甲基纖維素、7．5g硬脂酸、5g碳酸氫鈉、5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0號(hào)膠囊中，制成每粒含TNZ0．1g的TNZ－HBS膠囊，于70℃溫度下固化15分鐘，自然冷卻后即制成了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊100粒。實(shí)施例522g的替硝唑與3g羧甲基纖維素、6g硬脂酸、3g碳酸氫鈉、6g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0號(hào)膠囊中，制成每粒含TNZ0．22g的TNZ－HBS膠囊，于70℃溫度下固化15分鐘，自然冷卻后即制成了替硝唑胃漂浮緩釋膠囊100粒。以上實(shí)施例中試驗(yàn)原料替硝唑來(lái)自珠海麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；硬脂酸、羧甲基纖維素鈉來(lái)自上?；瘜W(xué)試劑分裝廠；碳酸氫鈉來(lái)自重慶藥友制藥有限責(zé)任公司；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)來(lái)自廣東省汕頭新寧化工廠。純度為分析純。漂浮性能實(shí)驗(yàn)表明，TNZ－HBS膠囊在37±0．5℃的人工胃液中，表現(xiàn)為5分鐘左右囊殼破裂，囊芯物表面形成一層凝膠屏障并保持膠囊形狀漂浮于液面上，隨著親水膠體物質(zhì)的溶脹，膠囊體積逐漸增加，但仍為一整體，漂浮時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)。在0．5h－5．0h之間的釋放過(guò)程基本上為恒速釋放。本發(fā)明替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的溶出度實(shí)驗(yàn)，按《中國(guó)藥典》95版溶出度測(cè)定中的轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行，結(jié)果表明，替硝唑在胃漂浮緩釋膠囊中的溶出速度較TNZ普通膠囊有明顯提高(表1)。表lTNZ-HBS膠囊與TNZ普通膠囊的溶出速度對(duì)比表由表1可以看出，替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的50％溶出率(T50)出現(xiàn)在1小時(shí)左右的時(shí)間里，而TNZ普通膠囊的T50則在5分鐘的時(shí)間里就已達(dá)到，兩者存在顯著差異(P＜0．01)，前者是后者的12倍。替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的緩釋效果明顯。體外釋放在0．5－5h內(nèi)呈明顯的相關(guān)性(r＝0．9234)。血漿中與唾液中的TNZ濃度有顯著的相關(guān)性，可利用TNZ在體內(nèi)唾液中的濃度，評(píng)價(jià)替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的生物利用率，結(jié)果(見(jiàn)表2)表明TNZ—HBS膠囊較TNZ普通膠囊的緩釋效果明顯，生物利用率高。表2口服TNZ－HBS與TNZ普通膠囊后唾液中TNZ濃度的測(cè)定結(jié)果表3列出了TNZ-HBS膠囊與TNZ普通膠囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。可見(jiàn)TNZ－HBS膠囊的處方組成，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放與吸收，不僅使Ka值減少，而且使消除半衰期延長(zhǎng)(10．12h上升到16h)。表明該制劑在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可減少給藥次數(shù)，每24小時(shí)給藥一次即可達(dá)到較為理想的治療效果。表3TNZ-HBS膠囊與TNZ普通膠囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)比表<tablesid="table1"num="001"><table>藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Ka(Hr-1)Ke(Hr-1)t1／2Ka(h)t1／2Ke(h)tm(h)Cm(μg/ml)V(L)ADCTNZ-HBS膠囊0．75770．04330．91016．004．0010．0833．42276．42TNZ普通膠囊1．40600．06850．49310．122．097．1631．51168．93</table></tables>臨床應(yīng)用情況分別選定胃潰瘍(活檢排除胃癌的可能)、十二指腸潰瘍患者，均在用藥前l(fā)周胃鏡檢查證實(shí)，兩種病例分別觀察、評(píng)價(jià)。排除患有其他疾病、有其他伴發(fā)、并發(fā)癥，孕婦及有藥癮者等其他可能影響觀察療效的情況；排除特殊病因的胃潰瘍或十二指腸潰瘍，如胃泌素瘤等患者，隨機(jī)設(shè)治療組30例，對(duì)照組30例。治療組每天進(jìn)食后給藥TNZ-HBS膠囊2粒(含藥0．2g／粒)，加抗酸劑和胃黏膜保護(hù)劑；對(duì)照組除換用與TNZ普通膠囊等效的替硝唑片劑(含藥0．50g／粒)外，其余同治療組。療程均為7天。經(jīng)檢查臨床相關(guān)癥狀消失，并根據(jù)不同病癥進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)確認(rèn)。胃潰瘍療效對(duì)比結(jié)果(見(jiàn)表4)表明，兩組痊愈率差異顯著(P＜0．05)，而治療組無(wú)不良反應(yīng)。表4TNZ-HBS膠囊與替硝唑片劑治療胃潰瘍的療效對(duì)比表本發(fā)明可用其他的與本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來(lái)概述。本發(fā)明的上述實(shí)施例都只能理解為是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。在與本發(fā)明的權(quán)利要求相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何改變，都應(yīng)認(rèn)為包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是替硝唑與胃漂浮制劑輔料按0．5－1．5∶1．5－0．5(重量比)混合配制后制成膠囊，制劑輔料包括密度小于1的親水凝膠材料、助漂劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑等，其配合比例為1－2．5∶0.5－2∶1∶1－2(重量比)；單粒膠囊中替硝唑的含量以0．1－0．4g／粒為宜。2.如權(quán)利要求1所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是:所述的胃漂浮制劑輔料包括親水凝膠材料羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或羥乙基纖維素；助漂劑硬脂酸、十六醇、十八醇或單硬脂酸甘油酯；發(fā)泡劑碳酸氫鈉或碳酸鎂；緩釋調(diào)節(jié)劑聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇或聚乙二醇。3.如權(quán)利要求2所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是所述的胃漂浮制劑輔料包括親水凝膠材料羧甲基纖維素鈉；助漂劑硬脂酸；發(fā)泡劑碳酸氫鈉和緩釋調(diào)節(jié)劑聚乙烯吡咯烷酮。4.如權(quán)利要求1、2、3所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是替硝唑與胃漂浮制劑輔料的重量配比為1∶1。5.如權(quán)利要求1、2、3所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是所述的胃漂浮制劑輔料－－羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、碳酸氫鈉、聚乙烯吡咯烷酮的重量配比為2∶1∶1∶1．5。6.如權(quán)利要求1所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊，其特征是單粒膠囊中替硝唑的含量以0．2－0．3g／粒為宜，一般為0．2g／粒。7.一種制備權(quán)利要求1所述的替硝唑胃漂浮緩釋膠囊的方法，其特征是按下列工序加工而成A.將替硝唑與親水凝膠材料、助漂劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑按比例混合后裝入0號(hào)膠囊；B．然后在40－80℃固化15分鐘左右，即制成替硝唑胃漂浮緩釋膠囊。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種替硝唑胃漂浮緩釋膠囊。替硝唑與胃漂浮制劑輔料按比例混合配制后制成膠囊,制劑輔料包括密度小于1的親水凝膠材料、助漂劑、發(fā)泡劑及釋放調(diào)節(jié)劑等。該膠囊用于治療胃潰瘍及十二指腸潰瘍等消化性潰瘍疾病較采用替硝唑普通膠囊,其在胃腸道及潰瘍部位停留時(shí)間長(zhǎng),吸收效率高,可以減低每日、每次的給藥量,一般24小時(shí)給藥一次即可達(dá)到較為理想的治療效果。同時(shí)克服了口服替硝唑常規(guī)劑型藥易引起不良反應(yīng)的弊端。文檔編號(hào)A61P33/00GK1279945SQ00113029公開(kāi)日2001年1月17日申請(qǐng)日期2000年6月14日優(yōu)先權(quán)日2000年6月14日發(fā)明者宋滄桑申請(qǐng)人:昆明市延安醫(yī)院