專利名稱：抑制l－氨基酸發(fā)生混消旋作用的藥物組合和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可抑制L-氨基酸發(fā)生混消旋作用的化合物。具體來說，本發(fā)明涉及這些化合物用于治療因L-氨基酸發(fā)生混消旋作用所引起的疾病的用途，包括但并不限于糖尿病。
20世紀的文明是微觀的。
自從1879年著名的英國物理學家J.J湯姆孫發(fā)現(xiàn)了電子，20世紀的物理思想則是大的是由小的組成，小的是由更小的組成，找到最基本粒子就知道最大的構(gòu)造，這個思想影響到物理，因為知道微觀基本粒子，并不知道宏觀的真空、暗物質(zhì)和類星體。也影響到生物，醫(yī)藥的發(fā)展。如認為要知道生命就應研究它的基因，知道基因就會知道生命，但是僅僅是基因并不能解開生命之迷，生命是宏觀的，21世紀的文明應該是微觀與宏觀的結(jié)合體。
長期以來，糖尿病分子遺傳學研究著眼于臨床狀態(tài)與DNA位點或基因的相關情況。但是，單純由遺傳因素引起高血糖狀態(tài)僅占少數(shù)，大部分患者是由遺傳和環(huán)境因素相互引動的結(jié)果。不論是基因，還是環(huán)境因素，每一個特定的因素只是賦予個體某種程度的易感性，而且個體的致病因素與易感性又有質(zhì)和量上的差異。
由于長期以來，我們都是把“成熟”的糖尿病作為研究主體，習慣于從結(jié)構(gòu)變異分析功能障礙，缺乏對其亞臨床狀態(tài)及易感人群的認識。系統(tǒng)科學橫向研究所揭示的結(jié)構(gòu)與功能辯證關系指出物質(zhì)系統(tǒng)不僅是空間結(jié)構(gòu)，而且是時間結(jié)構(gòu)。自然界演化產(chǎn)生的一切結(jié)構(gòu)是時間與空間結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一。一方面結(jié)構(gòu)表現(xiàn)功能；另一方面功能形成結(jié)構(gòu)。人體是一個開放的自組織系統(tǒng)，當自組織系統(tǒng)低下時，它首先表現(xiàn)為功能方面的問題，發(fā)展到一定的程度則表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)的變異，即所謂器質(zhì)性病變，然后病變的器質(zhì)又呈現(xiàn)新的功能異常。胰島素分泌不足或胰島素抵抗應被理解成一個結(jié)果而不是原因。
糖尿病并非單一疾病，而是一組臨床綜合癥，或者說糖尿病可以看作是以相似高血糖表現(xiàn)為特點的多組癥候群。高血糖只是一種現(xiàn)象，而不是本質(zhì)。
從某種意義上講，人類的發(fā)展史就在于克服單純的基因決定比所帶來的局限。糖尿病的基因缺陷表現(xiàn)出相對差異性。糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)病本質(zhì)既不是點的概念，也不是線的概念。其表現(xiàn)為多層次，和多途徑的網(wǎng)絡機制。有專家認為，糖尿病是一種食原性疾病，有專家認為，糖尿病是由于一種慢病毒的攻擊而發(fā)生。
蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎，一切生命都離不開蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)不僅是細胞、組織的結(jié)構(gòu)成分，且?guī)缀鯀⑴c機體一切的生理活動。生命就是蛋白質(zhì)(包括核蛋白)的特殊運動形式。由于α-氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組分，所以在α-氨基酸的各種生理作用中它們的營養(yǎng)作用最為重要?；铙w生物中蛋白質(zhì)的動態(tài)代謝與將α-氨基酸代謝降解或轉(zhuǎn)化成具有生物活性的代謝物密切相關。
大約有20種氨基酸是各種蛋白質(zhì)所共有的組分，構(gòu)成蛋白質(zhì)的20種氨基酸在結(jié)構(gòu)上有一個共同點α-碳原子相鄰為NH3+和COO-基團。(Gly和Pro有所不同)其化學結(jié)構(gòu)用下(Ⅰ)式表示 或?qū)懗?早在1944年Hier等人就發(fā)現(xiàn)，過量添加某種必須氨基酸會降低蛋白質(zhì)或氨基酸混合物的生物學價值。最近Eggum等人研究發(fā)現(xiàn)，以足以維持正常生長量的卵蛋白喂養(yǎng)大鼠時，如在其中添加某種必需氨基酸，而且其數(shù)量為卵蛋白中原來存量的一倍，那么，這種蛋白質(zhì)的生物學價值會大大下降。當他們喂以最低足夠量蛋白質(zhì)時，添加必需氨基酸幾乎沒有什么效果。Elvehjem研究發(fā)現(xiàn)，以含過量必需氨基酸的蛋白質(zhì)食物喂養(yǎng)大鼠會明顯抑制大熟生長，并會使其患脂肪肝疾病。這種現(xiàn)象稱為氨基酸不平衡。Harper等人發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生氨基酸不平衡時只要在試驗蛋白質(zhì)中增加原先受限制的必需氨基酸數(shù)量即可克服。但是，必需氨基酸之間有時也會發(fā)生拮抗現(xiàn)象，例如，賴氨酸和精氨酸之間就存在這種現(xiàn)象。過量添加其中一種(一般是精氨酸)會降低蛋白質(zhì)的生物學價值，而賴氨酸對其不起限制作用，而且只有添加賴氨酸才能克服這種不利影響。亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸之間也存在這種拮抗現(xiàn)象--亮氨酸過量會降低蛋白質(zhì)利用率，添加異亮氨酸或纈氨酸可以克服這種影響。
對稱性破缺是自然界的基本規(guī)律，手性均一為生命起源的必要條件。自然界中組成生命的蛋白質(zhì)有20種氨基酸(除甘氨酸無不對稱碳原子外)全是L型，組成RNA、DNA中的核糖全是D型。過去的看法認為生物體中只含有L-氨基酸，唯細菌細胞壁中含有少量D-氨基酸。
近年研究發(fā)現(xiàn)人體中D型氨基酸廣泛存在，這是由于人體中L-氨基酸在進化過程中由于年齡、病毒、疾病等原因發(fā)生混消旋作用而造成。D-氨基酸對人體有害，維持人體手性均一有賴于D-氨基酸氧化酶、D-天冬氨酸氧化酶的作用，這兩種酶起著解毒劑的作用。
由于組成人體蛋白質(zhì)的氨基酸不論在單晶或在水溶液中，均以偶極離子形式存在，其α碳原子相鄰為NH3+和COO-基團。在外界環(huán)境的微擾下，如發(fā)生抽氫反應，則容易互變雜化，αC原子很易失去一個質(zhì)子而形成平面α碳自由基過渡態(tài)，雜化軌道由sp3轉(zhuǎn)變?yōu)閟p2，構(gòu)型由四面體轉(zhuǎn)化為平面結(jié)構(gòu)，質(zhì)子可從平面結(jié)構(gòu)的兩側(cè)進攻α碳自由基，從而實現(xiàn)D型向低能態(tài)L型轉(zhuǎn)變的可能。這一機制也是人體中存在D氨基酸的原因。
抑制抽氫反應的發(fā)生，能抑制氨基酸的互變雜化，也就能抑制L-氨基酸發(fā)生混消旋作用，從而能抑制因L-氨基酸發(fā)生混消旋作用而引起的疾病，如糖尿病。
從分子結(jié)構(gòu)看，氨基酸是有機酸分子中一個或一個以上的氫原子被氨基取代的酸類，該有機酸及該有機酸結(jié)構(gòu)類似的酸能抑制L-氨基酸發(fā)生混消旋作用。
本發(fā)明涉及可抑制L-氨基酸發(fā)生混消旋作用的化合物，即該有機酸也即氨基酸裂解去氨后所成的酸，及該有機酸結(jié)構(gòu)類似的酸的用途。進一步涉及治療包括但并不限于糖尿病。
本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)R1-CH=CH-COOH(Ⅱ)
其中R1是但并不限于是比氨基酸化學結(jié)構(gòu)式，即(Ⅰ)式中的R少一個亞甲基(CH2)的基團，除此以外，要能增加結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中C=C雙鍵的活性，而化學結(jié)構(gòu)上合理，藥物學、生理上可接受的基團。
一種治療因L-氨基酸發(fā)生混消旋作用所致疾病狀態(tài)的方法，包括向哺乳動物施用有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物。
除上述化合物及其可藥用的鹽外，本發(fā)明還進一步涉及這些化合物的具有抑制L-氨基酸發(fā)生混消旋作用能力的、可應用的溶劑化和非溶劑化的形式。
上述化合物可以通過任何已知的、可用于制備化學上相關的化合物的方法進行制備。所需原料可以通過標準的有機化學方法制得。
藥物制劑和給藥途徑，經(jīng)過鑒定的化合物可以直接的或以藥物組合物的形式(將其與適當?shù)妮d體或賦形劑混合)、以可以治療或改善多種疾病(如老年癡呆癥、動脈粥樣硬化、血小板聚集、糖尿病)，特別指糖尿病。治療有效量進一步指足以改善高血糖癥狀的化合物的量。
本發(fā)明的制劑通常包含至少一種結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，該化合物與載體混合；或被載體稀釋；或以膠囊、微囊、扁囊的形式封入或包入可消化的載體中；或封入或包入紙或其它容器、或一次性的容器(如安瓿)中。載體或稀釋劑可以是固體、半固體、或液體材料，它們用作活性物質(zhì)的媒介物、賦形劑或基質(zhì)。
可用現(xiàn)有公知的給藥途徑；對于口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域所公知的可藥用載體組合將化合物方便地配成制劑。使用這些載體可以將本發(fā)明的化合物配成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、淤漿、懸浮劑等，以便于治療病人的口服吸收。用于口服的藥物制劑中可以加入固體賦形劑，隨意的研磨形成的混合物，處理這些顆?；旌系玫剿幤蛱呛?，如果需要，還可以加入適當?shù)妮o助劑。
適于本發(fā)明的用途的藥物組合物包括，含有可達到預期目的的有效量的活性成分的組合物。更具體的講，治療有效量是指可以有效的阻止被治療個體現(xiàn)存癥狀的發(fā)展或緩解該癥狀的劑量。
有效劑量，治療有效量是指可以緩解癥狀或延長病人存活時間的化合物的量。這些化合物的毒性和治療效果可以通過標準的藥學方法，例如，測定LD50(使總數(shù)的50％致死的量)和ED50(對總數(shù)的50％有療效的劑量)在細胞培養(yǎng)或試驗動物中測定。毒性和治療效果之間的比例就是治療指數(shù)，它可以用LD50和ED50間的比率來表示。具有高的治療指數(shù)的化合物為優(yōu)選。從細胞培養(yǎng)試驗和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用來設計用于人體的劑量范圍。這些化合物的劑量最好位于包含ED50而又沒有或僅有很少毒性的外周血濃度范圍內(nèi)。依據(jù)所用的劑型和給藥途徑，劑量可以在此范圍內(nèi)變化。確切的制劑、給藥途徑和劑量可由醫(yī)生根據(jù)病人的情況選擇。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于治療糖尿病。
先前提交的申請“肉桂酸用于制備治療糖尿病的藥物”(申請?zhí)?9115661.7)，“肉桂酸用于控制1型糖尿病的發(fā)生率”(申請?zhí)?0113323.3)和“延胡素酸用于制備藥物”(申請?zhí)?0113375.6)，其中的肉桂酸(C6H5-CH=CHCOOH)和延胡素酸(COOH-CH=CHCOOH)，化學結(jié)構(gòu)均是結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)就本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中R1不是比氨基酸化學結(jié)構(gòu)式，即(Ⅰ)式中的R少一個亞甲基(CH2)的基團，提供實施例。
山梨酸(以下可稱SA)實施例山梨酸(sorbic acid)學名反，反-2,4-己二烯酸(trans trans-2,4-hexadienoic acid)，為反-反式不飽和脂肪酸。分子式C6H8O2，分子量112.13CH3-CH=CH-CH=CH-COOH40年代不少研究證明，山梨酸在生理上具有很高的安全性，使山梨酸及其鹽類作為食品及其它物質(zhì)的防腐劑在世界范圍內(nèi)推廣。
山梨酸的毒性和安全急性毒性山梨酸的半數(shù)致死量LD50(大白鼠、口服)為10.5±1.96g/kg，也有報道為7.4g/kg及8.7g/kg。山梨酸鈉的LD50為5.49g/kg及7.16g/kg。山梨酸鉀的LD50為5.86g/kg。作為比較，普通食鹽(NaCl)的LD50為5g/kg，由此可見山梨酸及其鹽類的毒性之低。山梨酸能刺激粘膜，僅對少數(shù)有高度敏感的人接觸皮膚時有刺激作用。
亞慢性毒性用10％山梨酸喂大白鼠42天未發(fā)現(xiàn)損害現(xiàn)象。用同樣高濃度的山梨酸喂大白鼠超過120天導致肝臟增大，動物的再生形態(tài)保持正常。在大白鼠及狗的飼料中加入5％山梨酸，喂90天后未發(fā)現(xiàn)損害，即使在飼料中加入8％的山梨酸，相當于5g/kg，僅導致肝臟重量稍有增加，并無生理組織上的變化。大量試驗證實上述結(jié)果，偶然發(fā)現(xiàn)肝臟重量增加是由于山梨酸在生理代謝中會放出熱量，導致營養(yǎng)過多的官能性肥大。
通過致癌性研究，確認山梨酸及其鹽類不會誘發(fā)癌癥。
安全性山梨酸及其鹽類是對人體無害的防腐劑。FAO/WHO聯(lián)合食品添加劑委員會將山梨酸列入A類，即毒理學資料清楚，屬安全性可以使用的食品添加劑。FDA評定山梨酸為公認安全(GRAS)的添加劑。WHO制定山梨酸的人體每日攝入量(ADI)為25mg/kg，最大無作用量(MNL)為2500mg/kg。世界各國已廣泛用作安全、高效的防腐劑。1953年美國正式批準山梨酸作為食品防腐劑，日本在1955年在食品衛(wèi)生法中規(guī)定作為食品添加劑。中國在1975年確認為食品添加劑。
可見山梨酸安全性好，適合作為藥物應用。
山梨酸用于制備藥物，可與普通常規(guī)的藥劑填充劑配合，經(jīng)常規(guī)方法而制是；可根據(jù)需要制成適當?shù)膭┬?，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑或溶液劑等。以山梨酸為活性成份的藥物，通常以口服方式使用，當然也可以采用其它給藥方式；其每天使用劑量一般為約0.1～3500mg，成年人常用量為每天50～2000mg，天每天一次或分數(shù)次服用。
實驗實例山梨酸降血糖藥效學研究一實驗材料1、實驗動物雄性昆明種小鼠，體重20±2g、雄性SD大鼠，體重170±10g，由湖南中醫(yī)學院實驗動物中心提供，湖南省實驗動物管理委員合格證號20-001號。
2、實驗試劑儀器、藥物(1)四氧嘧啶(Alloxan)購自Sigma公司(2)鏈佐脲酶素(STZ)購自Sigma公司(3)血糖儀One TouchⅡ-美國強生公司(4)陽性對照藥鹽酸苯乙雙胍片(降糖靈片)南通制藥總廠批號971015(5)實驗數(shù)據(jù)用Instat軟件分析處理。
(6)山梨酸用醫(yī)用精淀粉配成濃度為2000mg/L的混懸液，低、中、高三個劑量8mg/kg、24mg/kg、72mg/kg；降糖靈按9mg/kg給與；高血糖組用等容量的冷開水。
二、實驗方法與結(jié)果1、口服葡萄糖耐量試驗取小鼠50只隨機分成5組。小鼠從前1d晚上開始禁食18h后測定空腹血糖水平，然后按前法給藥。4h后5組均ig葡萄糖2g/kg溶液。分別于0.5,1和2h測定血糖水平。結(jié)果見表1表1 SA對小鼠口服葡萄糖耐量的影響(x±s,n=10)
注和葡萄糖組比較，*P＜0.012、對四氧嘧啶高血糖模型小鼠血糖的影響用雄性昆明小鼠建立高血糖模型。動物禁食24h(自由飲水)，給與四氧嘧啶50mg/kg。bw尾靜脈注射造型，7天后禁食5h，眼眶靜脈從血測血糖值，取血糖值大于10mmol/L小鼠隨機分為降糖靈組，正常對照組，低劑量組，中劑量組，高劑量組，陽性對照組。于灌胃給藥后7天禁食5h取眼眶靜脈叢血測血糖值，觀察受試藥物對四氧嘧啶所致同血糖小鼠空腹血糖的影響。結(jié)果見表2
表2SA對四氧嘧啶高血糖模型小鼠血溏的作用
(x±s,n=12)_與空白對照組相比**P＜0.013、對鏈佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的影響SD大鼠，雄性，禁食24h(自由飲水)，給予STZ65mg/kg腹腔注射，制備高血糖動物模型。余同上述實驗2。結(jié)果見表3。
表3SA對鏈佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的作用
(x±s,n=10)與空白對照組相比**P＜0.01結(jié)論由上述藥效學實驗可知，_SA有降低血糖的作用。
山梨酸在1型糖尿病預防上的應用SA在1型糖尿病預防上的應用，制備藥物，可與普通常規(guī)的藥劑填充劑配合，經(jīng)常規(guī)方法制得可根據(jù)需要制成適當?shù)膭┬腿缙瑒⒎蹌?、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、或溶液劑等。以SA為活性成分的藥物，通常以口服方式，當然也可用其它給藥方式；并可添加在其它食品里，如食鹽里等。其每天使用劑量一般為0.1～1500mg，成人常用量為1～500mg/d，每天一次或數(shù)次服用。
實驗材料和方法實驗動物NOD鼠，由湖南醫(yī)科大學附二醫(yī)院實驗動物中心提供。所有小鼠在標準飼養(yǎng)環(huán)境下喂養(yǎng)，自由飲食凈化水和全價營養(yǎng)顆粒。本實驗采用的NOD鼠雌鼠群落在210天齡時糖尿病自然發(fā)病率為70％。
動物實驗20只4周齡NOD雌鼠分成實驗組和對照組。SA組共11只，每只鼠于4周齡時每天按25mg/kg灌胃SA，分別于19周齡(6只)和47周齡(5只)處死。GAD組共10只，每只鼠于4周齡腹腔內(nèi)注射GAD2.4mU酶活性單位(100uL)，分別于19周齡(4只)和47周齡(6只)處死。處死小鼠按常規(guī)取下胰腺，10％中性福爾馬林固定后常規(guī)制作石蠟切片，切片厚4um。
主要試劑GAD按文獻方法制備，將新鮮豬腦粗提、HPLC層析分離、收集GAD酶活性峰。制備的GAD含兩種同功酶(GAD65和GAD67)，產(chǎn)品含蛋白質(zhì)10mg/ml，含GAD酶活性單位24U/ml，比活為2.4mU/mg。血糖測定采用血糖測定儀(One TouchⅡ強生)。
胰島炎發(fā)生程度及血糖值的變化19周齡鼠中，6只SA組鼠均發(fā)生胰島周圍炎(胰島炎平均分值＜2)，4只GAD組鼠中1只為胰島周圍炎，3只為胰島內(nèi)炎，(胰島炎平均分值＞2)，SA組鼠胰島周圍炎鼠數(shù)明顯高于GAD組鼠，有顯著性差異(P=0。033)。47周齡鼠中，5只SA組鼠中，3只胰島周圍炎，2只為胰島內(nèi)炎；6只GAD組鼠中1只為胰島周圍炎，5只為胰島內(nèi)炎；SA組鼠中胰島周圍炎鼠數(shù)明顯高于GAD組鼠，但無顯著性差異(P=0.202)表1所示，SA組鼠中胰島炎評分均數(shù)明顯低于GAD組鼠，且有極顯著性差異。
表1 SA和GAD組鼠胰島炎評分情況(x±s)
比較SA組*P＜0.00119周齡鼠中，4只GAD組鼠中1只在18周齡發(fā)生糖尿病，GAD組其它3只鼠和6只SA組鼠血糖均正常(分別在3.7～6.7mmol/L之間)；47周齡鼠中，6只GAD組鼠中2只血糖接近正常(連續(xù)2天在10.7～11.1mmol/L之間)，其余4只GAD組鼠和5只SA組鼠血糖均正常(分別在3.4～6.6mmol/L之間)。表2所示，糖尿病發(fā)生顯著下降。
表2 SA和GAD組鼠血糖值的變化血糖(mmol/L)＜7 ＞7 total19week 6 0SA組 1147week 5 019week 3 1GAD組 1047week 4 2SUM18 321以上的實驗已經(jīng)提示SA用于控制1型糖尿病的發(fā)生率將是樂觀的。
權(quán)利要求
1．一種治療因L-氨基酸發(fā)生混消旋作用所致疾病狀態(tài)的方法，包括向哺乳動物施用有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物 結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)R1-CH=CH-COOH結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)或其可藥用的鹽，其中R1是但并不限于是比氨基酸化學結(jié)構(gòu)式，即(Ⅰ)式中的R少一個亞甲基(CH2)的基團，除此以外，要能增加結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中C=C雙鍵的活性，而化學結(jié)構(gòu)上合理，藥物學、生理上可接受的基團。
2．權(quán)力要求書1的方法，其中所述的疾病狀態(tài)指如下一組疾病，包括動脈粥樣硬化、血小板聚集、老年癡呆癥。
3．權(quán)力要求書1的方法，其中所述的疾病狀態(tài)指糖尿病。
4．權(quán)力要求書1的方法，其中所述的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物指山梨酸或其可藥用的鹽。
5．一種藥物組合物，含有有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物 結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)R1-CH=CH-COOH結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)或其可藥用的鹽，其中R1是但并不限于是比氨基酸化學結(jié)構(gòu)式，即(Ⅰ)式中的R少一個亞甲基(CH2)的基團，除此以外，要能增加結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中C=C雙鍵的活性，而化學結(jié)構(gòu)上合理，藥物學、生理上可接受的基團；和可藥用的載體。
6．權(quán)力要求書5的藥物組合物，其中所述的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物指山梨酸或其可藥用的鹽，可藥用的載體指添加到日常烹飪所用的食鹽中。
全文摘要
蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎,一切生命都離不開蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)不僅是細胞、組織的結(jié)構(gòu)成分,且?guī)缀鯀⑴c機體一切的生理活動。生命就是蛋白質(zhì)(包括核蛋白)的特殊運動形式。由于α－氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組分,所以在α－氨基酸的各種生理作用中它們的營養(yǎng)作用最為重要?；铙w生物中蛋白質(zhì)的動態(tài)代謝與將α－氨基酸代謝降解或轉(zhuǎn)化成具有生物活性的代謝物密切相關。本發(fā)明涉及可抑制L－氨基酸發(fā)生混消旋作用的化合物。具體來說,本發(fā)明涉及這些化合物用于治療因L－氨基酸發(fā)生混消旋作用所引起的疾病的用途,包括但并不限于糖尿病。
文檔編號A61P3/00GK1320423SQ00113379
公開日2001年11月7日 申請日期2000年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月21日
發(fā)明者蕭湘 申請人:蕭湘