專利名稱：口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑的制作方法
本

發(fā)明內容
屬于藥品的制備技術領域，涉及一種新型的具有鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜藥效的口服制劑。
依托咪酯(etomidate)是一種人工合成的藥物，其化學名為(+)-1-乙基-(1-苯乙基)-1氫-羧基乙酯[(+)-ethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-midazole-5-carboxylate]，僅右旋異構體具有藥理活性，它的化學式為C14H16O2·H2SO4，分子量為342.34。依托咪酯目前在臨床上的主要用途是作為催眠和麻醉誘導劑，屬于非戊巴比妥類靜脈麻醉劑，作為麻醉誘導劑它較其它同類藥品如硫賁妥鈉、戊炔巴比妥鈉、普爾胺等安全系數高、起效快且對心臟功能無明顯抑制作用，是一種更適合于老年人和兒童的藥物；此外，依托咪酯還是目前臨床所用的唯一一種不引起組胺釋放的靜脈麻醉劑，它不會引起由于組胺釋放而致的過敏反應和其它并發(fā)癥。由于以往的研究認為依托咪酯只具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，因而迄今公知的依托咪酯的商業(yè)劑型只有靜脈注射針劑，通常用丙二醇、甲丙基-β環(huán)糊精或脂肪乳作溶劑配制。受原有使用途徑和藥理作用的限制，該藥的其它劑型目前在本技術領域內尚未發(fā)現(xiàn)。
最近，由本發(fā)明設計人所在的中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學K.K.Leung腦研究中心在篩選新型有效鎮(zhèn)痛藥物的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，依托咪酯對病理性痛具有很強的預防和緩解作用，但對正常痛閾無顯著影響。經對其作用機制的研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯的鎮(zhèn)痛作用不經阿片受體介導，而與內源性下行痛抑制系統(tǒng)的激活和脊髓內抑制性氨基酸(γ-氨基丁酸和甘氨酸)受體的激活有關，因此提出這可能是一類非阿片受體介導的新型中樞神經鎮(zhèn)痛劑。鑒于依托咪酯經近30年的臨床應用未發(fā)現(xiàn)有藥物濫用史，重復用藥也無明顯耐受性，臨床使用安全性高，所以這一新發(fā)現(xiàn)為臨床鎮(zhèn)痛提供了一類新的具有廣泛用途的有效鎮(zhèn)痛藥。隨著這一新發(fā)現(xiàn)的產生，對目前公知的依托醚酯藥物制劑的劑型加以改進即變得尤為必要，而這種改進首先必須解決以下四個問題①克服目前公知的靜脈注射制劑劑型所存在的溶劑的刺激性造成患者注射局部部位疼痛和瞬間不自主肌震顫而不愿意接受給藥的缺陷；②擴大和方便用藥途徑(如原有靜脈注射液只有在醫(yī)護人員操作下才能完成給藥任務)；③在不損失和影響鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及催眠藥效的基礎上簡化制造工藝和流程；④克服現(xiàn)有制劑劑型所存在的攜帶不便及不易于貯存的缺陷。
本發(fā)明的任務是在依托咪酯原有藥理作用(鎮(zhèn)靜、催眠)的基礎上，為實現(xiàn)依托咪酯臨床鎮(zhèn)痛的應用目的，而提供一種口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑。
本發(fā)明所述的口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑為一種以硫酸依托咪酯為主要原料按藥典制備工藝制備而成的包括含食片劑、膠囊劑和顆粒劑在內的固體口服制劑。在本發(fā)明所包含的固體口服制劑的種類中，片劑應為首選劑型，因為其具有以下幾個方面的優(yōu)點①制作工藝相對穩(wěn)定、可靠且易于大規(guī)模生產；②添加輔料不易與原料藥物起化學反應；③攜帶方便、易于貯存、穩(wěn)定性好；④患者自己服用簡單方便。
用于制備該口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑片劑的各物質成分的重量百分比為硫酸依托咪酯 10～75％；淀粉(中典)20～70％；糊精(中典)5～30％。
在研制片劑劑型的制造工藝之前，本發(fā)明設計者已對依托咪酯口服給藥的急性毒性試驗和藥效學試驗進行了研究，結果證明口服灌胃給藥途徑的鎮(zhèn)痛作用與其它途徑如靜脈和腹腔給藥途徑的藥效基本一致。應用每kg體重1～50mg的七個計量組的研究結果表明，在持續(xù)病理性痛模型上的鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性且可持續(xù)1～2小時以上，其抑制作用的ED50＝8.12mg/kg；同時，口服灌胃和腹腔兩個給藥途徑的急性毒性試驗結果表明口服灌胃途徑的LD50＝271.46mg/kg，腹腔注射途徑的LD50＝83.18mg/kg，口服灌胃的安全指數LD50/ED50＝33.43。
本發(fā)明所述的依托咪酯口服制劑的研制克服了原有靜脈注射液制劑的缺陷和副作用，改變了使用途徑，其制作工藝簡單、穩(wěn)定、可靠、易于攜帶和貯存；另外，通過口服制劑的研制也擴大了該藥物的治療適應癥，為預防和緩解臨床創(chuàng)傷、風濕、腫瘤、術后痛和各種慢性痛癥提供了一類有效的無依賴性和無耐受性的鎮(zhèn)痛劑，同時也可在內窺鏡、病檢和小手術前用藥使患者鎮(zhèn)靜和無痛刺激。
本發(fā)明所述制劑已經過動物體實驗并在臨床癌性痛病人身上進行I期試用，初步結果證實鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠作用肯定且無不良反應。
權利要求
1.口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑，其特征在于該制劑為一種以硫酸依托咪酯為主原料按藥典制備工藝制備而成的包括含食片劑、膠囊劑和顆粒劑在內的固體口服制劑。
2.如權利要求1所述的口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜制劑，其特征在于用于制備口服依托咪酯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜片劑的各物質成分的重量百分比為硫酸依托咪酯 10～75％；淀粉 20～70％；糊精 5～30％。
全文摘要
本發(fā)明是在發(fā)現(xiàn)依托醚酯新的鎮(zhèn)痛藥理作用基礎上而研制出的一種具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠藥效的固體口服制劑,以硫酸依托咪酯為主要原料通過科學加工而成。該口服制劑的制作工藝簡單、穩(wěn)定、可靠、易于攜帶和貯存,它克服了原有靜脈注射制劑的缺點和副作用,改變了使用途徑并擴大了藥物治療的適應癥,具有很高的醫(yī)學價值和社會效益。
文檔編號A61P25/20GK1308938SQ00113738
公開日2001年8月22日 申請日期2000年2月18日 優(yōu)先權日2000年2月18日
發(fā)明者陳軍 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學