專利名稱：米諾環(huán)素陰道栓劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米諾環(huán)素陰道用新劑型，更具體地說是涉及米諾環(huán)素陰道栓劑。
米諾環(huán)素(Minocycline)，又名二甲胺四環(huán)素，臨床使用常為鹽酸鹽，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 米諾環(huán)素是一種高效、長效的半合成四環(huán)素類抗菌素，其抗菌譜和四環(huán)素相似，但它的抗菌作用在四環(huán)素類為最強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥的金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌對(duì)其仍敏感，因此它常被用于細(xì)菌感染性疾病，例如尿路感染、胃腸道感染、呼吸道感染、婦科感染、膿皮癥、骨髓炎、眼、耳、鼻、喉部感染等。
口服后吸收迅速，通常劑量一次口服200mg，2-3小時(shí)后血藥濃度可達(dá)高峰，平均7μg/ml。主要經(jīng)腎及肝臟中排出，尿中濃度約為血清中濃度的10～30倍。給藥后十天內(nèi)尿中仍可檢測到，排泄較慢。
米諾環(huán)素的副反應(yīng)與四環(huán)素相同，但反應(yīng)較輕，偶見過敏反應(yīng)甚至過敏性休克發(fā)生，光敏亦有發(fā)現(xiàn)。使用該藥治療病人，大約有30％～90％的病人有下列一種或多種癥狀出現(xiàn)，例如惡心、嘔吐、厭食、腹攣縮痛、無力、共濟(jì)失調(diào)、眩暈。此藥也可引起良性顱壓升高，另有報(bào)告認(rèn)為該藥可有皮膚色素沉著產(chǎn)生。
根據(jù)全國性病監(jiān)測點(diǎn)1993年報(bào)告淋病占全部性病混合感染的70％，而45％的淋病患者合并衣原體感染；非淋球菌尿道炎(NGU)中，衣原體、支原體占80％以上。米諾環(huán)素為目前性病混合感染的首選藥物，目前該藥臨床使用的劑型主要為片劑、膠囊和口服懸浮液，給藥途徑均為口服給藥。上述的劑型為全身給藥常常給病人帶來副反應(yīng)，直接影響了該藥的廣泛使用。
本發(fā)明目的提供一種能減少全身給藥引起的藥物毒副作用、增加藥物局部濃度，更佳地發(fā)揮藥物的療效，提高病人的順應(yīng)性的陰道給藥的米諾環(huán)素陰道栓劑。
本發(fā)明陰道栓劑為藥物與適宜基質(zhì)制成供腔道給藥的固體制劑，其放入陰道后能迅速熔融，軟化和溶解，而且易與陰道分泌物混合，逐漸釋放藥物產(chǎn)生局部或全身作用，基質(zhì)引入陰道的首先使藥物從基質(zhì)釋放出來，而且分散或溶解于體液中，方能在使用部位產(chǎn)生療效或吸收，藥物從基質(zhì)釋放得快，其局部濃度大而作用強(qiáng)，反之，其作用持久而緩慢，但由于基質(zhì)的性質(zhì)不同釋放藥物的速度亦不同。
通常栓劑的基質(zhì)種類大致有1、脂肪性基質(zhì)；2、水溶性及親水性基質(zhì)兩大類，脂肪性基質(zhì)有可可豆油，香果脂、烏桕脂、氫化油與脂肪熔合物，半合成椰子油等，半合成椰子油為國產(chǎn)栓劑新基質(zhì)，椰子油加硬脂酸與甘油相互作用酯化而成。
水溶性基質(zhì)和親水性基質(zhì)包括有甘油明膠，聚乙二醇、聚氧乙烯(40)單硬脂酸脂、吐溫61、普流羅尼類等，甘油明膠系用甘油與明膠等重制成，制備時(shí)適量蒸餾水先將明膠浸漬約一小時(shí)，瀝去過剩的水，置已知重量的容器加甘油，于水溶上加熱攪拌至明膠溶解(要注意攪拌時(shí)勿使氣泡混入，以保證基質(zhì)透明)。
甘油明膠由于其韌性較強(qiáng)，制品有彈性，不易折斷，在陰道內(nèi)緩緩溶于體液而釋放出藥物，故其作用緩和而持久，因此多用作用陰道栓劑基質(zhì)。
本發(fā)明米諾環(huán)素陰道栓劑含有米諾環(huán)素，水溶性基質(zhì)和親水性基質(zhì)為甘油明膠，淀粉甘油，聚乙二醇，聚氧乙烯(40)單硬指酸酯、吐溫61及普流羅尼類。
主藥劑量大小必須適合栓劑的大小或重量。多數(shù)國家的藥典均有規(guī)定，投料時(shí)的用量應(yīng)考慮到置換價(jià)的因素。所謂置換價(jià)，即藥物的重量與同體積栓劑基質(zhì)重量的比值，或指主藥的重量與同體積可可豆脂重量的比值，一般均以可可豆脂為標(biāo)準(zhǔn)。
置換價(jià)的計(jì)算方法(1)如藥物和基質(zhì)的密度均已知，可按下式求得，以f代表置換價(jià)，則 (2)如果主藥和基質(zhì)的密度均末知，可用下法測定。
取基質(zhì)用熔融法制成純基質(zhì)的空白栓若干枚，稱重，求出每枚空白栓的平均重量(G)，再將藥物和基質(zhì)混合均勻，制成含藥栓，含藥栓的平均栓重為M，含藥栓中每個(gè)栓的平均含藥量為W，則M-W即為含藥栓中基質(zhì)的重量，而G-(M-W)即純基質(zhì)栓劑與含藥栓劑中基質(zhì)重量之差，即為與藥物同容積的基質(zhì)重量，則置換價(jià)為f=WG-(M-W)]]>其中W-含藥栓中每個(gè)栓的平均含藥量M-含藥栓的平均栓重G-空白栓的平均重量如置換價(jià)f已知，則制備每枚栓劑所需基質(zhì)的理論用量(x)為X=G-Sf]]>其中X-每枚栓劑需基質(zhì)的理論用量；f-置換價(jià)S-每枚主藥的重量栓劑因使用腔道的不同而重量大小各異。成人肛門栓重約2克，常呈魚雷狀，兒童用重約1克。陰道栓重約3～5克，常呈球形、卵形、或壓制成圓錐狀。
栓模所用的潤滑劑通常有兩類脂肪性基質(zhì)的栓劑常用軟皂、甘油基質(zhì)與90％乙醇5份所配制的溶液；水溶性或親水性基質(zhì)的栓劑用液體石蠟、植物油等油類作潤滑劑。
本發(fā)明米諾環(huán)素陰道栓劑配方為米諾環(huán)素 0.1-10％水溶性基質(zhì)90-99.9％制備方法先按所用栓模的量計(jì)算出所需主藥及基質(zhì)的量、將計(jì)算量的水溶性基質(zhì)在水溶上加熱溶化(溫度控制在50℃左右，根據(jù)基質(zhì)熔點(diǎn)而定)然后將米諾環(huán)素加入熔化的基質(zhì)中并混和均勻，使藥物均勻分散在基質(zhì)中，然后趁熱傾入冷卻并涂有潤滑劑的栓模中至稍有溢出?？跒槎龋鋮s，待完全凝固后，用刀削去溢出部分，并啟模型，推出栓劑，涼干，包裝即得。
上述方法制得的米諾環(huán)素栓劑陰道深部給藥每周一個(gè)栓劑，3-4次為一個(gè)療程，對(duì)婦女細(xì)菌感染疾病，例如尿路感染、婦科疾病、性病混合感染引起的疾病有明顯療效，同時(shí)對(duì)全身性用藥會(huì)引起的副反應(yīng)減少很多，在臨床表現(xiàn)未見明顯毒副反應(yīng)。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1，將甘油明膠基質(zhì)4克，在水浴上加熱熔化(溫度控制在50℃以下)然后將米諾環(huán)素0.5克加入熔化的甘油明膠中，并混和均勻，使藥物均勻分散在基質(zhì)中，然后趁熱傾入冷卻并涂有潤滑劑的栓模中至稍有溢出?？跒槎?，冷卻待完全疑固后用刀削去溢出部分，開啟模型，推出栓劑，凍干，包裝即得。
實(shí)施例2選用甘油明膠作為水溶性基質(zhì)。制成空白栓10枚，稱取重量，算出平均栓重3g，而后取米諾環(huán)素0.5g，與甘油明膠30g混合均勻，制成含藥栓，制備方法同實(shí)施例1，共得10枚，根據(jù)甘油明膠的比重，求出平均栓重為2.9g。則置換價(jià)f=0.053-(2.9-0.05)=0.050.15=0.33]]>若制每枚含主藥0.1的栓劑，則每枚栓劑需基質(zhì)的理論用量為X=3-0.10.33=2.7]]>則制備10枚栓劑的處方為米諾環(huán)素1g甘油明膠27g采用熔融法共制 10枚實(shí)施例3，上述方法制得的米諾環(huán)素栓劑陰道深部給藥每周一個(gè)栓劑，3-4次為一個(gè)療程，對(duì)婦女細(xì)菌感染疾病，例如尿路感染、婦科疾病、性病混合感染引起的疾病有明顯療效，同時(shí)對(duì)全身性用藥會(huì)引起的副反應(yīng)減少很多，在臨床表現(xiàn)未見明確毒副反應(yīng)。臨床10例，有效率為89％，治愈率為78％。
權(quán)利要求
1.一種米諾環(huán)素栓劑，其特征在于該栓劑由如下成分組成米諾環(huán)素 0.1-10％水溶性基質(zhì)90-99.9％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米諾環(huán)素栓劑，其特征在于水溶性基質(zhì)為甘油明膠，淀粉甘油，聚乙二醇，聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、吐溫61、普流羅尼類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米諾環(huán)素栓劑，其特征在于陰道局部用藥制劑中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種米諾環(huán)素的陰道栓劑,利用米諾環(huán)素的高效、長效的抗菌作用,采用陰道局部給藥大大提高了抗菌效果,而且明顯降低了口服用藥所引起的毒副作用。
文檔編號(hào)A61P31/02GK1327794SQ0011640
公開日2001年12月26日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月9日
發(fā)明者余琛, 郝欽, 張慧, 劉罡一, 孫家華, 周菊珍 申請(qǐng)人:上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院