專利名稱：結(jié)腸定位釋放的口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)腸定位釋放的口服制劑及其制備方法許多藥物由于各種原因不能通過胃腸道尤其結(jié)腸很好的釋放。舉例講，人體結(jié)腸部位的病變或癥狀通常為結(jié)腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或結(jié)腸癌等，由于上述疾病或癥狀部位背處于胃腸道深部，口服給藥時藥物通常在小腸上端吸收，結(jié)腸處藥物濃度很低甚至沒有，灌腸或栓劑給藥只能作用到直腸或乙狀結(jié)腸，不能到達升結(jié)腸和橫結(jié)腸且用藥不方便。E.Itzbak lerner等人在美國專利5,840,332中披露了包括結(jié)腸的腸胃道給藥系統(tǒng)，其中使用了水不溶性材料果膠鈣，其中鈣在果膠中的含量為2-4％(w/w)。該文獻僅給出使用果膠鈣制備水楊酸鈉片劑實施方案及所制備的片劑的體外釋放結(jié)果，并沒有給出含果膠鈣的膠囊制劑的具體實施方案。
因此，尋找并開發(fā)于結(jié)腸定位釋放的口服制劑是非常重要的。
本發(fā)明的目的在于尋找并開發(fā)于結(jié)腸定位釋放的口服制劑。
本發(fā)明人經(jīng)廣泛深入的研究，現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)含有金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽的口服制劑在結(jié)腸中有很好的定位釋放效果，本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中的口服制劑是指片劑或膠囊。
本發(fā)明第一方面涉及結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑，其包括藥物，金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽及其它藥用添加劑或賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及結(jié)腸定位釋放的片劑，其包括含有藥物的片芯和金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽顆粒。
本發(fā)明再一方面涉及制備本發(fā)明膠囊制劑的方法，其包括a)將藥物與藥用賦形劑或添加劑混合，并制成微丸；
b)將a)中形成的微丸用就地生成的金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽包衣；c)將b)中包衣用丙烯酸聚合物的乙醇熔液噴霧包衣，然后裝入明膠膠囊，或a′)首先制備金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽的膠囊殼，b′)將藥物粉末或藥物顆粒或含藥小片裝入a′)制備的膠囊殼中。
本發(fā)明再一方面涉及制備結(jié)腸定位釋放的片劑的方法，其包括將含有藥物的片芯與金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽顆粒通過干壓法壓制成包芯片劑；或?qū)⑺幬锱c金屬含量5-10wt％的果膠金屬鹽及適量其它賦形劑壓成片芯后，再以包衣劑如丙烯酸聚合物的乙醇溶液噴霧包衣成片劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明膠囊制劑中的藥物選自抗炎藥，抗菌劑，抗癌劑，免疫抑制劑，心血管藥、抗結(jié)腸炎劑，各種中藥等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“抗炎藥”包括甾類或非甾類抗炎藥，例如消炎痛，氫化可的松等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“免疫抑制劑”包括例如環(huán)孢菌素等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“心血管藥”包括例如硝苯地平等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“抗癌藥”包括例如5-氟尿嘧啶等。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“抗結(jié)腸炎劑”包括例如5-氨基水楊酸等。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“中藥”包括治療或預(yù)防各種疾病或癥狀的中藥，例如調(diào)節(jié)免疫功能和抗菌消炎的中藥，治療糖尿病的中藥和治療高血壓的中藥等。
本發(fā)明涉及結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑，其包括藥物，金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽，藥用載體或賦形劑及普通膠囊殼。
本發(fā)明還涉及結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑，其包括藥物，藥用載體或賦形劑及含有金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽且水含量6-10％(w/w)的膠囊殼。
更具體講，本發(fā)明的結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑包括含藥物和藥用賦形劑或添加劑的微丸，金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽包衣及丙烯酸聚合物包衣，和普通膠囊殼。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選結(jié)腸定位釋放的膠囊劑包括含5-氨基水楊酸的微丸，鈣含量5-12％(w/w)的果膠鈣包衣，丙烯酸聚合物包衣及普通膠囊殼。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選結(jié)腸定位釋放膠囊制劑含5-氨基水楊酸，藥用載體或賦形劑，及鈣含量5-12％(w/w)的果膠鈣且水含量6-10％(w/w)膠囊殼。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明還涉及結(jié)腸定位的口服片劑，其包括含有藥物的片芯及金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽顆粒。
更具體講，本發(fā)明的結(jié)腸定位釋放的口服片劑，其包括含5-氨基水楊酸的片芯及鈣含量5-12％(w/w)的果膠鈣顆粒。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的口服片劑包括含金屬含量如鈣含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽(果膠鈣)的藥物(如5-氨基水楊酸)片芯及包衣劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明還涉及制備結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑的方法，其包括a)將藥物與藥用載體或賦形劑混合并制成微丸；b)將a)中的微丸用就地生成的果膠金屬鹽包衣，包衣后的果膠金屬鹽中的金屬含量為5-12％(w/w)；c)將b)中的包衣用丙烯酸聚合物的乙醇溶液噴霧包衣，然后裝入普通明膠膠囊，或a′)制備含有金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽且水含量為6-10％(w/w)的膠囊殼，b′)將藥物粉末或藥物顆?；蚝幮∑b入a′)中制備的膠囊殼中。
本發(fā)明還涉及制備結(jié)胞定位釋放的口服片劑的方法，其包括含藥物的片芯與金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽顆粒通過干壓法壓制成包芯片劑；或?qū)⑺幬锱c金屬含量5-10wt％的果膠金屬鹽及適量其它賦形劑壓成片芯后，再以包衣劑如丙烯酸聚合物的乙醇溶液噴霧包衣成片劑。
本發(fā)明還涉及由上述方法制備的結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明膠囊制劑或片劑中的藥物優(yōu)選是5-氨基水楊酸。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用的果膠金屬鹽選自果膠鈣，果膠鐵或果膠鋅，優(yōu)選果膠鈣。
根據(jù)本發(fā)明的方法，其中步驟a)中的藥用載體或賦形劑可選自下面至少一種例如淀粉，微晶纖維素，蔗糖，乳糖、甘露醇，水，乙醇-水，聚乙烯吡咯烷酮乙醇液，羥丙甲基纖維素漿液，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉等，其中的微丸可通過離心造粒法或擠壓法或高速攪拌制粒法制得。在步驟b)中，果膠金屬鹽對微丸的包衣是如下進行的，微丸在滾動下，往上噴金屬鹽如CaCl2乙醇液(濃度1-8％(w/w))，然后將帶有CaCl2的微丸浸入果膠水溶液15-60分鐘，然后再浸入溫?zé)岬慕饘冫}如CaCl2乙醇液中。在步驟C中，所用的丙烯酸聚合物選自Eudragit L或Eudragit S。
根據(jù)本發(fā)明方法，步驟a′)中含有金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽且含水量為6-10％(w/w)的膠囊殼是如下制備的ⅰ)將低甲氧基果膠與選自至少一種甲醛、戊二醛，海藻酸鈉，明膠，阿拉伯膠，桃膠，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲基纖維素，殼聚糖或丙烯酸樹酯的交聯(lián)劑，選自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑劑及水混合，50℃保溫脫氣，形成膠液；ⅱ)往潔凈模棒上涂作為潤滑劑的液體石蠟，然后浸入i)膠液15秒至1分鐘后從膠液提出ⅲ)將ⅱ)中模棒浸入0.1-10％(w/w)金屬鹽如CaCl2乙醇溶液中固化，于40-80℃保溫10分鐘至5小時；ⅳ)將ⅲ)中固化模棒于溫度40-60℃，相對溫度30-40％條件下吹風(fēng)干燥，控制含水量在6-10％(w/w)；
ⅴ)如需要，將ⅳ)所得模棒浸入1-10％(重量/體積)聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出熱風(fēng)吹干，再浸入1-10％(重量/體積)丙烯酸樹脂片刻后，取出熱風(fēng)吹干，脫模、按所需大小分割為所要膠囊殼。
根據(jù)本發(fā)明制備口服片劑的方法，其中片芯如下制備將藥物如5-氨基水楊酸與一種或多種選自微晶纖維素，淀粉，乳糖等藥物載體混合，往其中加入淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮乙醇液或50％乙醇制成軟材，過篩制粒，干燥，整粒，加1％崩解劑如硬脂酸鎂混勻壓片得所要片芯。果膠鈣顆粒的制備如下首先通過離子酸換法或酸化醇法處理市售果膠，從而純化果膠，然后通過用酸和堿處理純化果膠，得脫酯化的果膠，即低甲氧基果膠，將低甲氧果膠鈣配成水溶液，并滴加到一定濃度鈣離子乙醇溶液中，得果膠鈣沉淀，將所得沉淀洗滌，干燥和粉碎后，用選自淀粉漿、明膠漿、桃膠液、HPMC漿、MC漿或EC漿劑粒得所要果膠鈣顆粒。
下面的實施例用以進一步說明本發(fā)明，但應(yīng)明白本發(fā)明并不僅限于此。
實施例15-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋放膠囊成分 量5-氨基水楊酸 125g淀粉 25g糊精 3.6g3％氯化鈣乙醇液適量將上述成分按本發(fā)明前述方法的步驟a)-c)處理制得5-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋放膠囊。
實施例2含果膠鈣膠囊殼的制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶 100ml液5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP 乙醇液100ml8％丙烯酸II號樹脂醇液 100ml往潔凈模棒上涂液狀石蠟，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，鈣化(60℃)1小時，置于35％、RH35％條件下吹干，再浸入5％PVP 乙醇液2分鐘，提出置35℃、RH35％條件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸II號樹脂醇液1分鐘，提出吹干即成果膠鈣膠囊殼。
實施例3含果膠鈣的膠囊殼制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液， 100ml阿拉伯膠或桃膠 2g丙二醇2ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸II號樹脂醇液 100ml將阿拉拍膠或桃膠溶于LMP液，或分別將LMP與阿拉伯膠或桃膠溶于適量水中后混勻，加丙二醇混勻作膠液，其余操作與實施例2相同。
實施例4含果膠鈣的膠囊殼制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液， 100ml明膠或甲基纖維素或羥丙甲纖維素或海藻酸鈉 2g甘油 2g5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸II號樹脂醇液 100ml制法同實施例3實施例5含果膠鈣的膠囊殼制備成分 量15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液， 100ml5％乙基纖維素乙醇液 100ml苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯 1.25g5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml5％PVP乙醇液100ml往潔凈模榛上涂液狀石蠟，然后浸入15％LMP液1分鐘后取出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，60℃鈣化1小時，置于30℃、RH75％條件下吹干，浸入5％PVP乙醇液2分鐘，提出置35℃RH35％條件下吹至近干，再浸入加有苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯的乙基纖維素乙醇液30秒，提出吹干即成果膠鈣膠囊殼。
實施例6果膠鈣的制備成分果膠15g氨水250ml乙醇400ml
CaCl280g蒸餾水 適量果膠均勻混懸于乙醇氨水混合液中攪拌6小時，抽濾，濾渣以乙醇洗滌，60℃干燥，過100目篩，置60℃水浴溶于2000ml蒸餾水中，將5％CaCl2溶液1000ml加入攪勻1小時，抽濾后，濾渣用蒸餾水洗至無Cl止，80℃干燥，粉碎成100目細(xì)粉，用原子吸收光譜法測得鈣含量9.43wt％。
實施例75-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋放膠囊成分量5-氨基水楊酸125gL-HPC 5g滑石粉 3.9g/1000粒制備上述各組份混勻后裝入實施例2-5制備的膠囊即可。
實施例85-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋放片劑成分 量5-氨基水楊酸 125g果膠鈣 200g5％乙基纖維素乙醇液 適量HPMC 50g滑石粉 3％/1000片制備將5-氨基水楊酸、果膠鈣、HPMC混勻加5％ 乙基纖維醇液制軟材，過篩制粒，50℃干燥、整粒加滑石粉混勻壓片，以 8％丙烯酸樹脂III號醇液包衣。
實施例9結(jié)腸定位釋放片劑的制備成分量 成分 量5-氨基水楊酸125g果酸鈣375g乳糖25g HPMC 100g10％淀粉漿 適量10％乙基纖維素醇液 100g滑石粉 30％硬脂酸鎂 適量將5-氨基水楊酸與乳糖混勻加10％淀粉漿制軟材，過篩、制粒、50℃干燥、整粒，加滑石粉混勻壓片(7mm沖)即為片芯；另將果膠鈣與HPMC混勻后，加10％乙基纖維素醇液制軟材，過篩制粒，60℃干燥后，整粒，加滑石粉混勻后，在φ11mm沖模中將上述片芯壓制成干壓包衣片。
實施例105-氨基水楊酸(5-ASA)的結(jié)腸定位釋放片(1000片)成分 量5-氨基水楊酸 125g羥丙甲纖維素(HPMC) 25g卡波姆(Carbopol) 10g乙基纖維素(EC) 10g果膠鈣(Cap)200g95％乙醇 適量包衣液為6％丙烯酸樹脂腸包衣液按所述量稱取5-ASA、HPMC、Carbopol、EC、Cap細(xì)粉混勻后，以 80％乙醇制軟材，過22目篩制后，50℃烘干，整粒，加適量滑石粉混勻后以φ9mm淺凹沖壓片，用上述包衣液包衣。
實施例115-氨基水楊酸的結(jié)腸定位釋放干壓包芯片(1000片)成分量5-氨基水楊酸125g羧甲基淀粉鈉10g4％HPMC液 適量滑石粉 4.0g5-ASA與CMS-Na混勻以％HPMC液制軟材，過20目篩制粒，50℃烘干，整粒，加滑石粉混勻后以φ7mm淺凹沖壓片，作片芯用。
成分 量果膠鈣200gHPMC 30g阿拉伯膠 20g10％乙基纖維素醇液適量滑石粉 7.5g果膠鈣、HPMC、阿拉伯膠混勻，以10％乙基纖維素醇液制軟材，過18目篩制粒，50℃烘干，整粒，加滑石粉混勻，(每個片芯用約0.3g-Cap顆粒)以φ11mm淺凹沖壓片。
實施例12實施例8的片劑中5-氨基水楊酸的體外釋放度采用中國藥典95版溶出度二法測定。0-2小時介質(zhì)為pH1.2水溶液，3-7小時更換pH6.8的磷酸緩沖液，8-24小時采用果膠酶溶液或大鼠盲腸內(nèi)容物溶液。轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37±0.5℃，結(jié)果見

圖1與圖2。
由圖1、2可知實施例8片劑在pH1.2的介質(zhì)中2小時內(nèi)釋藥為1％±，在pH6.8介質(zhì)中5小時內(nèi)釋藥10％±，即在0-7小時內(nèi)釋藥量未超過15％，而在8-23小時間，無論以果膠酶還是以大鼠盲腸內(nèi)容物，釋藥量均＞85％，表明已達結(jié)腸定位釋藥之要求。
實施例1399mTcO4片在人體內(nèi)靶向驗證類似于實施例8片劑的制備方法，用濃縮后的99mTcO4水溶液代替5-氨基水楊酸制成了99mTcO4-cap片，讓兩名健康志愿者空腹口服99mTcO4-cap片，分別于2、5、23小時用γ-閃爍照相進行人體靜位顯像。結(jié)果表明，99mTcO4-果膠鈣片在人體胃和小腸中能基本保持片劑原形，防止99mTcO4的泄漏，能安全通過胃和小腸，而在結(jié)腸中完全釋放，從23小時99mTcO4-果膠鈣片從體閃爍照相圖中看出99mTcO4已幾乎彌散地分布于整個結(jié)腸，故可認(rèn)為所制備的果膠鈣具有結(jié)腸靶向釋藥性能，制備的99mTcO4-果膠鈣片符合人體靶向給藥的要求，99mTcO4果膠鈣片劑在2、5、23小時的γ-閃爍照相圖見圖3、4、5。
注2小時人體γ-閃爍照相圖未作定位標(biāo)記、5小時、23小時上方小亮點即為定位標(biāo)記物。服后2小時在胃內(nèi)片形完整，無任何變化；5小時已進入小腸，片形略有脹大，但基本保持了片形；23小時片劑完全崩散，而且放射性同位素99mTcO4已彌散分布在整個升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸。
權(quán)利要求
1.結(jié)腸定位釋放的膠囊制劑，其包括藥物，金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽，及藥用載體或賦形劑。
2.權(quán)利要求1的膠囊制劑，其中果膠金屬鹽選自果膠鈣，果膠鐵或果膠鋅。
3.權(quán)利要求1或2的制劑，其包括含選自5-氨基水楊的藥物的微丸，鈣含量5-12％(w/w)的果膠鈣包衣，丙烯酸聚合物包衣及普通膠囊殼。
4.權(quán)利要求1或2的制劑，其包括選自5-氨基水楊酸的藥物，藥用載體或賦形劑，及鈣含量5-12％(w/w)果膠鈣且水含量6-10％(w/w)的膠囊殼。
5.結(jié)腸定位釋放的口服片劑，其包括含有藥物的片芯，金屬含量5-10％的果膠金屬顆粒。
6.權(quán)利要求5的片劑，其中藥物選自5-氨基水楊酸，果膠金屬鹽選自果膠鈣。
7.結(jié)腸定位釋放的口服片劑，其包括由藥物、金屬含量5-12％(w/w)果膠金屬鹽、藥用載體或賦形劑組成的片芯，和包衣劑。
8.權(quán)利要求1-4任一要求的膠囊制劑的制備方法，其包括a)將藥物與藥用賦形劑或添加劑混合，并制成微丸；b)將a)中形成的微丸用就地生成的金屬含量5-12％(w/w)的果膠金屬鹽包衣；c)將b)中包衣用丙烯酸聚合物的乙醇熔液噴霧包衣，然后裝入明膠酸囊，或a′)首先制備含有金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽且水含量為6-10％(w/w)的膠囊殼，b′)將藥物裝入a′)制備的膠囊殼中。
9.適用于結(jié)腸定位釋放膠囊制劑的膠囊殼，其特征在于該膠囊殼含有金屬含量為5-12％(w/w)的果膠金屬鹽且含水量為6-10％。
10.權(quán)利要求9的膠囊殼的制備方法，其包括i)將低甲氧基果膠與選自甲醛、戊二醛，海藻酸鈉，明膠，阿拉伯膠，桃膠，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙甲基纖維素，殼聚糖或丙烯酸樹酯的交聯(lián)劑，選自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑劑及水混合，50℃保溫脫氣，形成膠液；ii)往潔凈模棒上涂作為潤滑劑的液體石蠟，然后浸入i)膠液15秒至1分鐘后從膠液提出iii)將ii)中模棒浸入0.1-10％金屬鹽乙醇溶液中固化，于40-80℃保溫10分鐘-5小時；iv)將iii)中固化模棒于溫度30-60℃，相對濕度30-40％條件下吹風(fēng)干燥，控制含水量在6-10％(w/w)；v)如需要，將iv)所得模棒浸入1-10％(重量/體積)聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出熱風(fēng)吹干，再浸入1-10％(重量/體積)丙烯酸樹脂片刻后，取出熱風(fēng)吹干，脫模、按所需大小分割為所要膠囊殼。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)腸定位釋放的口服制劑及其制備方法。
文檔編號A61K47/36GK1326733SQ00117989
公開日2001年12月19日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月7日
發(fā)明者張鈞壽 申請人:張昊