專利名稱：制備核黃素的噴霧顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒的新方法。
例如，可以用壓制法制備核黃素顆粒，因而歐洲公開的申請EP 0414 115 B1記載了一種壓制法，其中將平均顆粒直徑小于25μm的核黃素粉壓制成芯。壓制后經(jīng)粉碎得到平均顆粒直徑為50-1000μm的核黃素顆粒。
歐洲公開的申請EP 0 457 075 B1描述了一種從細微核黃素顆粒制備顆粒直徑為50μm至450μm的可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒的方法。該方法包括在20-100℃，將含有至少5-30％重量的純核黃素的水混懸液或至少含有10％重量水的混懸液，用流化床噴霧干燥、單流體噴口噴霧干燥或盤式噴霧干燥過程處理，而不向混懸液中添加粘合劑。此處所用的核黃素是將核黃素的水混懸液簡單噴霧干燥或在50℃溫度以下將酸化的核黃素水溶液快速沉淀，或?qū)H在0.8-6.5之間的核黃素的熱水溶液快速沉淀并冷卻制得。未公開所使用的核黃素的結(jié)晶型。然而，通常已知EP 0 457 075 B1記載的核黃素的制備產(chǎn)生A型結(jié)晶的核黃素。
歐洲專利申請98119686.8記載了制備枝狀核黃素晶體的方法。此方法包括預(yù)純化、結(jié)晶和干燥過程，還包括將針狀的穩(wěn)定的A型核黃素溶解在30℃無機酸水溶液中，并在所得的溶液中加入活性炭以吸附溶液中的雜質(zhì)。隨后將含有活性炭的介質(zhì)在孔徑為20nm至200nm的陶瓷膜上經(jīng)橫向流過濾。在約30℃溫度下向所產(chǎn)生的沉淀中加入5-10倍(v/v)的水。離心或過濾分離沉淀出的球形核黃素晶體。
如果需要，可用水洗核黃素晶體，然后用已知方法干燥。
在制備食品時，所用的初始原料是A型針狀核黃素。此核黃素含有約85％至98％重量的純核黃素。根據(jù)不同的制備途徑，會有不同量的化學(xué)副產(chǎn)品和/或發(fā)酵殘余物及水。
在制備的第一階段，干的或過濾過程中濕潤的A型的針狀核黃素溶解在無機酸的水溶液中。由質(zhì)子化反應(yīng)產(chǎn)生溶解。在溶解過程中，釋放發(fā)酵殘余物，如蛋白質(zhì)、肽和氨基酸，和/或化學(xué)副產(chǎn)品，這些物質(zhì)部分存在溶液中，部分以固體形式存在。最適合的無機酸是鹽酸和硝酸，重量百分濃度為10-65％，尤其優(yōu)選重量百分濃度為18-24％的鹽酸。將至多約19％重量的干核黃素溶解在此鹽酸水溶液中。此溶液幾乎飽和。在最高為30℃的溫度下進行溶解過程，通常溶解溫度約為5-25℃，優(yōu)選約為10-20℃，通常加以強烈的混合，如劇烈地攪拌。可以提高溫度和/或加強攪拌以降低溶解時間。根據(jù)溫度和混合方式的不同，整個溶解過程通常需要至多30分鐘。
在制備的第二階段，在核黃素的無機酸水溶液中加入活性炭，從而使溶液中的雜質(zhì)被吸附在活性炭上。這種活性炭可被粉碎或顆?；Ｍǔ?，加入核黃素含量0.5-9％重量的活性炭，優(yōu)選3％重量的活性炭。根據(jù)雜質(zhì)的不同，可將活性炭留在溶液中達12小時，優(yōu)選0.5-3小時。適合的活性炭為密度為250-400kg/m3，優(yōu)選300kg/m3，比表面積為1200至1600m2/g，優(yōu)選1400m2/g，平均顆粒尺寸為20-70μm的經(jīng)酸洗的活性炭。例如，適合的活性炭為特別適于吸附生物雜質(zhì)的Norit CA1和Bentonorit和特別適于分離化學(xué)雜質(zhì)的NoritSX 2。
除活性炭外，還可以在無機酸水溶液中加入助濾劑，其濃度通常為所用核黃素含量的2-9％。適宜的助濾劑為Rettenmaier &Shne GmbH+Co公司生產(chǎn)的Arbocel BWW 40和B 800。
隨后用橫向流過濾分離活性炭、可能使用的助濾劑和不溶解的發(fā)酵殘余物?；钚蕴砍哂形阶饔猛?，還對形成膜的覆蓋層有研磨作用。通過此作用，可以在一個較長的周期內(nèi)按穩(wěn)定方式使用膜，這樣會比不用活性炭有幾乎兩倍的生產(chǎn)率。因此活性炭不僅有研磨性質(zhì)，而且有吸附性質(zhì)。在孔徑為20-200nm，優(yōu)選50nm的陶瓷膜上進行橫向流過濾。通過研磨清洗在膜上形成的炭覆蓋層和發(fā)酵殘余物，使活性炭注入循環(huán)中。通常，通過膜的速率較高，一般為5-6m/s。為不過度壓迫覆蓋膜，交換膜的壓力通常為1-2bar(0.1-0.2MPa)。
橫向流過濾后，通過加入5-10倍的水，將幾乎不含雜質(zhì)、活性炭和可能使用的助濾劑的核黃素溶液進行結(jié)晶。隨后發(fā)生在無機酸水溶液中的核黃素的去質(zhì)子化導(dǎo)致發(fā)生核黃素的沉淀。
根據(jù)核黃素的制備方法和其純度級別，發(fā)生結(jié)晶的介質(zhì)的溫度應(yīng)在0-30℃。尤其是在使用合成制備的原料時，溫度可以增加到30℃，使用發(fā)酵或相對純凈的原料時，一般優(yōu)選低于10℃的溫度。最優(yōu)選的溫度是4-10℃。可以分批結(jié)晶或連續(xù)結(jié)晶，優(yōu)選連續(xù)結(jié)晶?？梢允褂梅旨壌?lián)或單獨的反應(yīng)釜作為結(jié)晶器。尤其是使用單獨的反應(yīng)釜時，在反應(yīng)釜的不同位置加料是合理的。在結(jié)晶器中，在各種情況下都要有很好的大范圍的混合。這可以通過例如使用兩級攪拌裝置實現(xiàn)，使供料液分開180度，加到上和下攪拌層。通常，這樣做時，水加到上層，核黃素的無機酸溶液被加到下層。應(yīng)小心攪拌以免破壞結(jié)晶。停留時間范圍為5-20分鐘，優(yōu)選10-13分鐘。隨后用過濾器或離心器進行過濾；優(yōu)選使用一在其上可以進行洗滌的帶狀過濾器(band filter)將是高效的。可以用已知的方法進行干燥。
可以通過回收母液和流入結(jié)晶器中的水來調(diào)節(jié)結(jié)晶器的初始的相對過飽和(加入水之前)。母液與水的比例通常約為1∶1至1∶8?？梢酝ㄟ^結(jié)晶器中的電導(dǎo)率判斷相對過飽和狀態(tài)。理想的情況下電導(dǎo)率約為170-200mS/cm?？梢愿鶕?jù)電導(dǎo)率終止母液回收。在回收母液的情況下，優(yōu)選通過結(jié)晶器中的電導(dǎo)率調(diào)節(jié)這種回收。
通過選擇合適的混合率、溫度和停留時間，能使不穩(wěn)定型的核黃素晶體，此類型為有尖銳表面的球形顆粒，表面積明顯大于已知的A型針狀結(jié)晶。球形結(jié)晶不是通過現(xiàn)今通常記載于文獻中的球形結(jié)晶的團聚過程(例如，見歐洲專利0 307 767 B1和加拿大化學(xué)工程雜志，47,166-170(1969))而產(chǎn)生的；相反在新方法的情況下，從初始結(jié)晶出的、小的非晶態(tài)的晶種生長出針狀結(jié)晶。所得的對應(yīng)于更易溶解的B型和C型的枝狀結(jié)晶，有充足的儲存穩(wěn)定性，并且由于它的不穩(wěn)定形態(tài)和大的表面積，因而具有突出的溶解性質(zhì)。
如上所述，用過濾或離心法分離晶體。用水清洗濾餅。隨后，將濕濾餅干燥。
由此產(chǎn)生的枝狀結(jié)晶是B與C型的結(jié)晶的混合物，與A型相比更不穩(wěn)定。
意外地發(fā)現(xiàn)，可以從按以上所述方法制備的B和C型核黃素的混合物，制備可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒。從而B型和C型結(jié)晶都不能轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的A型針狀結(jié)晶。
本發(fā)明的目的是提供一種制備可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒，包括將B型/C型結(jié)晶態(tài)的核黃素晶體的水的混懸液經(jīng)過流化床干燥、單流體噴口噴霧干燥或盤式噴霧干燥法處理。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“流化床干燥法”、“單流體噴口噴霧干燥法”或“盤式噴霧干燥法”分別代表歐洲專利EP 0 457 075 B1和US 5 300 303所述的方法。優(yōu)選的干燥方法是單流體噴口噴霧干燥法。
使用以水的混懸液狀態(tài)存在的核黃素?；鞈乙褐泻它S素的重量百分含量約為5-25％，優(yōu)選約為9-12％。
為實施單流體噴口噴霧干燥法，使用如Schlick公司或Spraying系統(tǒng)公司提供的離心壓力噴口。然而，其他離心壓力噴口也是適用的。
核黃素的水混懸液通過離心壓力噴口噴霧進入干燥塔。噴霧壓力不超過150bar，但優(yōu)選15-40bar。
干燥氣體的溫度，在干燥塔的入口處約為150-240℃，優(yōu)選170-200℃，在干燥塔的出口處約為70-150℃，優(yōu)選80-110℃。
按本發(fā)明的方法得到的核黃素顆粒含有粒度為20-400μm的顆粒。
噴霧干燥的顆粒的表面結(jié)構(gòu)是有皺褶的球形，明顯不同于用A型核黃素晶體得到的噴霧干燥顆粒的表面結(jié)構(gòu)，后者具有平滑的表面。
意外地，用本發(fā)明的方法得到的噴霧干燥顆粒有如下區(qū)別于已知的A型結(jié)晶的核黃素顆粒的優(yōu)點核黃素顆粒有很好的壓制性能。結(jié)果示于表4和6。
將顆粒溶解在水中，B型結(jié)晶的核黃素與A型結(jié)晶的核黃素相比顯示高的溶解度。得到核黃素濃度高于15mg核黃素/100ml水-優(yōu)選約16mg核黃素/100ml水-的溶液。當(dāng)顆粒溶解在0.1NHCl時，得到約18mg核黃素/100ml 0.1HCl至20mg核黃素/100ml 0.1HCl的溶液。結(jié)果示于表2。
如果根據(jù)本發(fā)明方法得到的核黃素顆粒壓制的片劑溶解，則觀察到B型核黃素晶體的高溶解度。45分鐘后約98％重量的核黃素進入溶液中，而相對地，使用A型核黃素晶體的顆粒時，約47％重量的核黃素進入溶液中。
即使不加入粘合劑，核黃素的顆粒仍有好的機械穩(wěn)定性。
核黃素顆粒有好的化學(xué)穩(wěn)定性。即使在高溫儲存，仍保留好的穩(wěn)定性。
在以下實施例的基礎(chǔ)上說明本發(fā)明。
例1-3涉及制備B型和C型核黃素晶體的混合物。
例4-6描述了本發(fā)明的核黃素顆粒。
例7是一對比實施例。
例8和9描述了片劑的制備。
實施例1下述制備過程所用的初始原料為發(fā)酵所得的核黃素，其核黃素的含量為97.02％(根據(jù)HPLC)，殘余水分(H2O)為0.8％，氨基酸含量為1.11％，其為穩(wěn)定的A型針狀核黃素晶體。
將350.0g此初始原料在攪拌條件下溶解在22℃的1708.6g 24％鹽酸中。在15-20分鐘的溶解過程后，得到一含有17％核黃素的棕黑色溶液。
隨后將16g(核黃素量的3％)活性炭(Norit CA1)加入溶液中，進一步攪拌混合物4小時。將混合物加入實驗用膜裝置的雙套進料罐中。將罐冷卻以保持最高溫度為35℃。使用離心泵將溶液泵到一有效表面積為0.0055m2的陶瓷膜上。將通過膜的壓力調(diào)整到1.5bar(0.15MPa)，將通過膜的橫向流的流速調(diào)整為6m/s。此時產(chǎn)生的滲透率約為1001/m2/h，幾乎可以保持到過濾結(jié)束。
然后在連續(xù)運行的沉淀結(jié)晶器中將鹽酸核黃素溶液結(jié)晶。
首先將2l水注入3l沉淀結(jié)晶器中，用兩級傾斜槳片攪拌器以100rpm的轉(zhuǎn)速攪拌液體，隨后冷卻到10℃。此后，在約10℃，同時連續(xù)地，將鹽酸核黃素溶液按1590g/h投入上攪拌器，將水按9000g/h投入下攪拌器。開始2-4分鐘后，核黃素開始結(jié)晶出橙黃色的晶體。初始分離出的晶體為絮凝狀，但20-30分鐘后變成顆粒狀。然后連續(xù)排出結(jié)晶混懸液，直至達到3l(在雙層的底部)的標(biāo)記(7分鐘后)。調(diào)整體積使液面控制在3l的標(biāo)記處。將排出的混懸液直接加入一P3真空過濾器，分離其中的固體。
每15分鐘約收集2500ml混懸液，得到約1cm厚的濾餅。然后用1300ml水分次洗滌濾餅，直至洗液的pH達到5。
隨后將濕的黃色晶體(65-75％殘留水分)干燥。干燥后的結(jié)晶為B型結(jié)晶。
實施例2按實施例1的方法制備核黃素溶液并用活性炭處理。與例1不同的是，用孔徑為50nm的膜純化溶液。交換膜的壓力為1.5-1.7bar(0.15-0.17MPa)，橫向流的流速為5-6m/s。此時得到的滲透率為70l/m/h。按類似于例1的方式進行結(jié)晶、過濾、洗滌。將結(jié)晶溫度設(shè)定在9-10℃，在100℃的實驗用干燥箱內(nèi)干燥。
實施例3采用含量為98％的化學(xué)制備的核黃素作為初始原料。按實施例1的方式將其溶解。按例2所述的方式進行橫向流過濾。在20℃下結(jié)晶，鹽酸核黃素溶液的投入速度為1030g/h，水的投入速度為15060g/h。按類似于例2的方式過濾/洗滌和干燥。
以上3個實施例的結(jié)果匯于以下的表1。干燥后的結(jié)晶呈B型。
表1
>各實施例所差的百分數(shù)包含水和其他雜質(zhì)。
實施例4用水稀釋實施例1的濾餅得到核黃素重量百分含量為9.3％的混懸液。
實施例5用水稀釋實施例1的濾餅得到核黃素重量百分含量為11.4％的混懸液。
實施例6用水稀釋實施例1的濾餅得到核黃素重量百分含量為11.1％的混懸液。
實施例7將合成的市售A型核黃素用水稀釋得到核黃素重量百分含量為32.0％的混懸液。得到在低的機械壓力下即崩解成粉末的非常不穩(wěn)定的顆粒，因而不具有理想的產(chǎn)品性質(zhì)。
用離心壓力噴口將例4-7的混懸液噴入干燥塔。表2顯示了工作參數(shù)，和按本發(fā)明的方法制備的核黃素顆粒及用A型核黃素晶體制備的核黃素顆粒相比，核黃素在溶解性方面的改善。
表2
實施例8按已知的直接壓片法制備含有約100mg核黃素的片劑。使用實施例4-7的混懸液。各片劑的組分示于表3。
表3
以下的表4顯示了用B型核黃素晶體制備的核黃素顆粒與已知的用A型核黃素晶體制備的核黃素顆粒相比，在壓制性能方面的改善。表4
實施例9按已知的直接壓片法制備含150mg核黃素的片劑。使用實施例4-7所述的混懸液。以下的表5顯示了片劑的組分。
表5
以下的表6顯示了用B型核黃素晶體制備的核黃素顆粒與已知的用A型核黃素晶體制備的核黃素顆粒相比，在壓制性能方面的改善。表6
可以用“USP溶解實驗”測定用B型核黃素晶體制備的核黃素顆粒與已知的用A型核黃素晶體制備的核黃素顆粒相比，在水溶解度方面的改善。45分鐘后，按本發(fā)明制備的片劑中98-100％的核黃素溶解，而用A型結(jié)晶核黃素制備的片劑，僅47％的核黃素溶解。
權(quán)利要求
1.一種制備可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒的方法，該方法包括將B型/C型結(jié)晶態(tài)的核黃素晶體的水混懸液經(jīng)過流化床噴霧干燥、單流體噴口噴霧干燥或盤式噴霧干燥法處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于其中的水混懸液中核黃素的重量百分含量約為5-25％，優(yōu)選約為9-12％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于其中的干燥法采用單流體噴口噴霧干燥法。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于用離心壓力噴口將其中的水混懸液噴入噴霧干燥塔，噴霧壓力不超過約150bar，優(yōu)選約15-40bar。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于在干燥塔的入口處干燥氣的溫度約為150-240℃，優(yōu)選約為170-200℃，在干燥塔的出口處干燥氣的溫度約為70-150℃，優(yōu)選約80-110℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法制備的核黃素顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的核黃素顆粒，其中含有粒度為20-400μm的顆粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的顆粒在制備核黃素的含量大于16mg/100ml水的核黃素水混懸液中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的核黃素顆粒在制備片劑中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7的核黃素顆粒制成片劑的方法，包括以約500-1000KP的壓力壓制核黃素顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備可流動的無粉末無粘合劑的核黃素顆粒的新方法,該方法包括將B型/C型結(jié)晶態(tài)的核黃素晶體的水混懸液經(jīng)過流化床噴霧干燥、單流體噴口噴霧干燥或盤式噴霧干燥法處理。
文檔編號A61K9/19GK1275375SQ0011805
公開日2000年12月6日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月30日
發(fā)明者M·諾沃特尼, J－C·特里茨 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司