專利名稱：新的取代的吡啶或哌啶化合物,它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的吡啶或哌啶化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物并涉及它們作為記憶和認(rèn)知促進劑(facilitators for memory andcognition)和作為止痛劑的應(yīng)用。
因預(yù)期壽命增加而使人口老齡化，由此導(dǎo)致與大腦正常老化和在神經(jīng)變性疾病(如阿耳茨海默氏病)過程中發(fā)生的病理學(xué)大腦老化相關(guān)的認(rèn)知疾病(cognitive disorders)的大量增加。
在治療與老齡化相關(guān)的認(rèn)知疾病中，目前使用的大部分物質(zhì)是通過促進中樞膽堿能系統(tǒng)起作用-或者直接作用，如乙酰膽堿酯酶抑制劑(他克林、donepezil)和膽堿能激動劑(奈非西坦)，或者間接作用，如向精神藥物(nootropic agengts)(吡拉西坦、普拉西坦)和大腦血管擴張劑(長春西汀)。
直接作用于中樞膽堿能系統(tǒng)的物質(zhì)，除了其提高認(rèn)知特性外，通常亦具有止痛的特性，還具有所不希望的低體溫特性。
因此合成能夠阻抗與老齡化有關(guān)的認(rèn)知疾病和/或改善認(rèn)知過程并且具有止痛性能而沒有低體溫特性的新的化合物特別有價值。
在文獻中公開了被描述為合成的和/或生物堿的產(chǎn)物的取代的哌啶化合物(《化學(xué)會志，柏爾金匯刊》(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.)1，1991，(3)，.611-616頁；《雜環(huán)》(Heterocycles)，1985，23(4)，.831-834頁；Can.J.Chem.，1996，74(12)，.2444-2453頁)。
還描述了取代的吡啶化合物的合成方法(《化學(xué)會志，道爾頓匯刊》(J.Chem.Soc.，Dolton Trans.)1998，(6)，.917-922頁)或其在金屬配位化合物中的反應(yīng)(《化學(xué)會志，合成通信》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1987，(19)，.1457-1459頁；《美國化學(xué)會志》(J.Am.Chem.Soc.)，1985，107(4)，.917-925頁)。
本發(fā)明的化合物是新的并且從藥物學(xué)的觀點看具有特另有價值的性能。
更具體的說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽
式中◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基，◆R2代表氫原子而R3代表羥基，或R2和R3一起構(gòu)成氧代基，◆R4代表未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基或未取代的或取代的雜基，◆R1代表氫原子，或R1和R4與連接它們的兩個碳原子一起形成含有6個碳原子的環(huán)，或R1和R2形成另一個鍵，在這種情況下，R3代表含有氮原子的5-或6-元雜環(huán)，通過這個氮原子進行連接并且可以含有選自硫、氧和氮的其它雜原子，◆R5代表含有氮原子的5-或6-元雜環(huán)，并通過該氮原子與環(huán)A連接并且可以含有選自硫、氧和氮的其它雜原子，式(II)的基團
式中R’1、R’2、R’3和R’4分別與R1、R2、R3和R4具有相同的意義，或氫原子，在這種情況下，R4不能代表未取代的苯基、未取代的萘基或雜芳基，◆R6代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，基團R6的存在或不存在取決于環(huán)A的性質(zhì)，雜芳基應(yīng)理解為是指任何芳族、單-或雙-環(huán)、5-至10-元的含有1～3個選自于氧、氮和硫的雜原子的基團，在“苯基”、“萘基”或“雜芳基”中分別使用的術(shù)語“取代的”意指所述基團可以被一個或多個基團取代。取狀基可以是相同的或不同的，選自于直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基、其中各烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基以及羥基和鹵素原子，應(yīng)理解的是-當(dāng)R2和R3一起形成氧代基而同時R5代表氫原子和R6代表氫原子或不存在時，則R4不代表由選自于羥基、烷氧基、CF3和鹵素(當(dāng)A代表哌啶基團時溴例外)的一個基團，或由若干個選自于羥基和烷氧基的基團取代的苯基，-當(dāng)R2代表氫原子和R3代表羥基并同時R5代表氫原子和R6代表氫原子或不存在時，則R4不代表由選自于羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和氯的一個基團，或由若干個選自于羥基和烷氧基的基團取代的苯基，-式(I)的化合物既不代表1-(1，3-苯并噁茂-5-基)-2-(2-吡啶基)乙醇也不代表2-(2-吡啶基)環(huán)己烷酮。
在這些藥物學(xué)可接受的酸中可以指出的有(不具有任何限制性)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在這些藥物學(xué)可接受的堿中可以指出的有(不具有任何限制性)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的式(I)化合物，其中基團
代表吡啶基、N-甲基吡啶鎓基、哌啶基或N-甲基哌啶基。
優(yōu)選的取代基R4是苯基或取代的苯基，尤其是被鹵素原子、優(yōu)選溴原子取代的苯基。
本發(fā)明涉及的式(I)化合物，其中R5代表氫原子或式(II)的基團比較有利。
優(yōu)選的基團R2和R3是其中R2和R3一起形成氧代基或R2代表氫原子和R3代表羥基的那些。
更有利的是本發(fā)明涉及以下的式(I)化合物- 1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- (R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- (S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，- 1-(4-溴苯基)--2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- (S，S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- (R，R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，- 溴化1-甲基-2-[2-氧代2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及與藥學(xué)可接受的酸或堿加成的鹽構(gòu)成本發(fā)明的必要部分。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物的制備方法，該方法的特征在于使用式(III)化合物作為原料
式中X代表氫或氟原子，這種化合物借助于例如對-甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯的試劑進行烷基化以生成式(IV)的化合物
式中X的定義如上，R’6代表諸如直鏈或支鏈(C1-C6)烷基而Y-代表如對-甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，該化合物與一種或二種可以是相同或不同的式(V)化合物進行反應(yīng)
式中Ra和Rb與連接它們的氮原子一起形成除了氮原子之外還可以含有選自硫、氧和氮的其它雜原子的5-或6-元雜環(huán)，而Rc代表氫原子或式(VI)的基團 式中R4和R1定義如前，應(yīng)理解的是，至少一個式(V)化合物含有式(VI)基團，從而得到式(I/a)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式 式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和Y-定義如前而X’代表氫原子、-NR’aR’b基團(其中R’a和R’b可以分別具Ra和Rb代表的任何意義)或式(VII)基團 式中R’a、R’b、R’1和R’4可以分別具有Ra、Rb、R1和R4所代表的任何意義，這種式(I/a)化合物可以用如HCI、HBr或HI的氫鹵酸或用如NH4+PF6-的銨鹽進行處理以生成式(I/a’)化合物 式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和X’定義如前而Y’-代表鹵素陰離子或PF6-，這種化合物(I/a’)可以使用濃鹽酸溶液水解以生成式(I/b)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R4、R’6和Y’-定義如前而X”代表鹵素原子、定義如前的-NR’aR’b基團或式(VIII)基團
式中R’1和R’4可以分別具有R1和R4所代表的任何意義，式(I/a)、(I/a’)和(I/b)的化合物構(gòu)成式(I/c)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R4和R’6定義如前，Y”-代表如前定義的Y-或Y’-基團，R2a和R3a一起形成氧代基，或R2a與R1形成另外的鍵，在這種情況下，R3a代表如前定義的NR’aR’b基團，而X”’代表氫原子、NR’aR’b團或式(IX)基團
式中R’1、R’2a、R’3a和R’4分別具有R1、R2a、R3a和R4所代表的任何意義，這種化合物通過NaI的作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘化物鹽以生成式(I/d)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、R’6和X”’定義如前，將這種化合物●或者進行催化氫化反應(yīng)(例如用氧化鉑)，以生成式(I/e)化合物，這是式(I)的化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、X”’和R’6定義如前，●或者用吡啶鎓鹽處理以生成式(I/f)化合物，這是式(I)的化合物的一種特定形式
式中，R1、R2a、R3a、R4和X”’定義如前，這種化合物可以通過催化氫化反應(yīng)進行氫化以生成式(I/g)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4和X”’定義如前，式(I/b)和(I/c)到(I/g)的化合物(其中R2a和R3a一起形成氧代基)可用諸如NaBH4的還原劑處理以生成式(I/h)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中A、R1、R4和R6定義如前而X”’代表氫原子、如前定義的NR’aR’b團或式(X)的基團
式中R’1、R’2、R’3和R’4定義如前，這種式(I/h)化合物可以使用諸如(R，R)-(-)或(S，S)-(+)-N，N’-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基-1，2環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)之類的對映選擇性還原催化劑由式(I/b)和(I/c)-(I/g)的化合物(其中R2a和R3a-起形成氧代基)得到純對映異構(gòu)體，構(gòu)成本發(fā)明化合物全體的式(I/a)至(I/h)化合物可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化，如果需要，用藥學(xué)可接受的酸或堿將它們轉(zhuǎn)變成它們的加成鹽，并且，合適的話，按照常規(guī)的分離技術(shù)將它們分離為其異構(gòu)體。
除了本發(fā)明的化合物是新的之外，它們還表現(xiàn)出止痛性能和促進認(rèn)知過程的性能，使得它們可用于疼痛治療以及與大腦老化和神經(jīng)變性疾病(如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、腦葉萎縮病、科爾薩科夫氏精神病、額葉和皮層下癡呆癥)相關(guān)的認(rèn)知缺乏癥的治療。
本發(fā)明也涉及含有作為有效成分的至少一種式(I)化合物和一種或多種合適的惰性的無毒的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，更特別要指出的是適合口服、非胃腸道(靜脈內(nèi)的或皮下)和鼻內(nèi)給藥的劑型、片劑或糖衣藥丸、舌下片、膠囊、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、注射制劑、飲用懸浮液等。
所使用的劑量取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和病人的年齡和體重。劑量為每天0.01毫克至1克，分一次或多次給藥。
以下的實施例具體說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
以下的制備可得到本發(fā)明化合物或可用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
制備例14-甲基苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓將10毫摩爾2-氟吡啶和10毫摩爾4-甲基苯磺酸甲酯在50毫升圓底燒瓶中混合并在氮氣氛中于70℃下攪拌6小時。得到的白色固體鹽不用另外純化即可用于以后的步驟中。制劑21-(1-苯基乙烯基)吡咯烷將100克分子篩在500℃加熱8小時，然后加到在200毫升無水乙醚中的20毫摩爾苯乙酮和22毫摩爾吡咯烷的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，直到上層清液用紅外吸收光譜分析探測不到游離酮(C＝O 1689cm-1)并且烯胺(C＝C-N1600cm-1)的吸收呈最大時為止。然后將混合物過濾并用乙醚洗滌分子篩。在減壓下蒸發(fā)溶劑并用減壓蒸餾法純化粗殘余物。
沸點110℃/2mmHg采用與制備例2相同的方法獲得化合物3～11。制備例34-(1-苯基乙烯基)嗎啉沸點125℃/2mmHg制備例41-[1-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷沸點135℃/10mmHg制備例51-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]吡咯烷沸點160℃/0.4mmHg制備例61-[1-(4-氯苯基)乙烯基]吡咯烷沸點125℃/10mmHg制備例71-[1-(4-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸點160℃/0.3mmHg制備例81-[1-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷沸點140℃/0.3mmHg制備例91-[1-(2-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸點130℃/0.3mmHg制備例101-[1-(3-溴苯基)乙烯基]吡咯烷沸點165℃/0.3mmHg制備例111-(1-環(huán)己烯-1-基)吡咯烷將1克對-甲苯磺酸加到在200毫升無水苯中的20毫摩爾環(huán)己酮和22毫摩爾吡咯烷的混合物中。反應(yīng)混合物在回流下攪拌，直到酮消失同時生成烯胺時為止(用紅外光譜法確定)。然后將溶劑蒸發(fā)并用真空蒸餾法純化粗剩余物。
沸點110℃/15mmHg制備例121-(1-環(huán)己烯-1-基)嗎啉方法與制備例11相同，只是用甲苯代替苯并用嗎啉代替吡咯烷。
沸點140℃/15mmHg制備例13三氟甲磺酸2，6-二氟-1-甲基吡啶鎓將10毫摩爾2，6-二氟吡啶和10毫摩爾3-氟甲磺酸在50毫升圓底燒瓶中混合并在氮氣氛中于室溫下攪拌1小時。得到的白色固體不用另外純化直接用于以下的反應(yīng)中。制備例141-{1-[4-(二甲氨基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法與制備例2相同。制備例151-[1-(2-氟苯基乙烯基]吡咯烷方法與制備例2相同。制備例161-{1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法與制備例2相同。制備例171-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷方法與制備例2相同。制備例184-甲基苯磺酸2-氟-1-乙基吡啶鎓標(biāo)題的產(chǎn)物使用與制備例1相同的方法獲得，但用4-甲基苯磺酸乙酯代替4-甲基苯磺酸甲酯。實施例1六氟磷酸1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓將20毫摩爾制備例1中獲得的化合物在氮氣氛下溶于15毫升無水乙腈中，并在室溫下滴加在10毫升乙腈中的22毫摩爾制備例4中得到的化合物。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，溶液變?yōu)榧t色。真空蒸發(fā)溶劑，將粘稠的紅色剩余物溶解于30毫升濃鹽酸中并回流加熱3小時。得到的深棕色溶液冷卻到室溫然后加入22毫摩爾六氟磷酸銨。將得到的沉淀過濾、用冷水和乙酸乙酯洗滌，然后用乙醇重結(jié)晶。
熔點163℃-165℃元素微量分析C H N％計算值47.05 3.95 3.92％實測值47.18 3.88 3.81實施例2碘化1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)2-氧代乙基]吡啶鎓將10毫摩爾在實施例1中獲得的化合物溶于35毫升丙酮中，并將15毫摩爾NaI按每份100毫克加入。馬上得到白色的沉淀并將混合物于室溫下在一個密封管中攪拌14小時。過濾并用丙酮洗滌得到的白色固體。
沸點191-193℃元素微量分析C H N％計算值49.564.16 4.13％實測值49.824.12 4.40實施例3～14中的方法與實施例1和2中的相同。實施例3六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例1和5熔點168℃-170℃元素微量分析C HN％計算值46.50 4.17 3.62％實測值46.82 4.10 3.78實施例4碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物實施例3熔點214℃-216℃元素微量分析CHN％計算值47.78 4.37 3.79％實測值48.67 4.68 4.02實施例5六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例1和6熔點152℃-154℃元素微量分析C H N％計算值42.963.35 3.58％實測值42.803.20 3.18實施例6碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-氯苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物實施例5熔點212℃-214℃元素微量分析C H N％計算值45.04 3.513.75％實測值45.50 3.653.88實施例7六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例1和7熔點185℃-187℃元素微量分析C H N％計算值38.62 3.013.22％實測值38.43 3.103.54實施例8碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物實施例7熔點222℃-224℃元素微量分析C H N％計算值40.30 3.143.36％實測值40.46 3.303.26實施例9六氟磷酸1-甲基-2-(2-氧代環(huán)己基)吡啶鎓原料化合物制備例1和11或12元素微量分析
C H N％計算值42.974.814.18％實測值43.214.764.01實施例10碘化1-甲基-2-(2-氧代環(huán)己基)吡啶鎓原料化合物實施例9熔點151℃-153℃元素微量分析C H N％計算值45.425.094.42％實測值45.764.964.66實施例11氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(3-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例1和10實施例12碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(3-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例11熔點217℃-218℃元素微量分析C H N％計算值40.303.143.36％實測值40.203.252.90實施例13六氟磷酸1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物制備例1和9實施例14碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-溴苯基)乙基]吡啶鎓原料化合物實施例13熔點204℃-205℃元素微量分析C H N％計算值40.303.143.36％實測值40.263.323.04實施例15a碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(2-氟苯基)乙基]吡啶鎓本方法與實施例1和2相同，以制備例15中得到的化合物為原料。實施例15b1-(2-氟苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)乙酮氫碘酸鹽將3毫摩爾在實施例15a中得到的化合物溶于150毫升乙醇中，并將50毫克氧化鉑全部一次加入進去。在24℃下以初始壓力5大氣壓進行氫化反應(yīng)。當(dāng)消耗了理論計算量的氫氣時(約3小時后)，過濾催化劑并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶劑并將得到的剩余物重結(jié)晶。
熔點118℃-119℃實施例16至21通過與實施例15b相同方法制備。實施例162-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例4熔點201℃-203℃元素微量分析C H N％計算值47.995.913.73％實測值48.106.013.45實施例172-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-氯苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例6熔點158℃-160℃元素微量分析C H N％計算值44.325.053.69％實測值44.465.323.68實施例182-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例8熔點182℃-184℃元素微量分析C H N％計算值39.724.533.31％實測值39.814.603.54實施例18a(R)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮鹽酸鹽將草酰氯(5毫摩爾)的無水CH2Cl2(10毫升)溶液放置在烘箱干燥過的被抽氣并通入了氮氣的25毫升燒瓶中。通過注射器在-50℃～-60℃滴加DMSO(10毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后在5分鐘內(nèi)滴加實施例60(2)化合物(0.5毫摩爾)的CH2Cl2(5毫升)溶液并繼續(xù)攪拌另外30分鐘。加入三乙胺(30毫摩爾)，將溶液攪拌10分鐘然后讓它升溫至室溫。然后將水加到反應(yīng)混合物中并用CH2Cl2萃取水溶液。將合并的有機相干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物用快速柱色譜(硅膠，AcOEt-MeOH-NH4OH)純化，得到一種不穩(wěn)定的淺黃色油狀物，將這種油狀物馬上溶于HCl-乙醚溶液中形成白色固體。將該固體用MeOH-乙醚重結(jié)晶生成純的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點191℃-194℃[α]＝+10(c＝0.1；MeOH)實施例18b(S)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮鹽酸鹽使用與實施例(18a)相同的方法、原料用實施例60(1)的化合物，得到標(biāo)題化合物。
熔點192℃-194℃[α]＝-9(c＝0.1；MeOH)實施例192-(1-甲基-2-哌啶基)環(huán)己酮氫碘酸鹽原料化合物實施例10熔點160℃-162℃實施例202-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(3-溴苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例12熔點134℃-136℃元素微量分析C H N％計算值39.724.533.31％實測值39.884.453.26實施例212-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(2-溴苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例14熔點163.5℃-164℃元素微量分析C H N
％計算值39.724.533.31％實測值39.664.473.26實施例22六氟磷酸1-甲基-2-[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙烯基]吡啶鎓將20毫摩爾在制備例1中得到的化合物在氮氣氛下溶于15毫升無水乙腈中。在室溫下伴隨攪拌滴加在10毫升乙腈中的22毫摩爾在制備例2中得到的化合物溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時然后在80℃攪拌2小時。溶液變?yōu)榧t色。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，往得到的粘稠的紅色殘余物中依次加入30毫升冷水和在20毫升乙酸乙酯/乙醚(1∶1)中的22毫摩爾六氟磷酸銨。過濾并用水和AcOEt/Et2O(1∶1)依次洗滌后，得到純的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點143℃-145℃元素微量分析C H N計算值 52.67 5.16 7.83％實測值 52.97 5.26 7.81實施例23碘化1-甲基-2-[2-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙烯基]吡啶鎓使用與實施例2相同的方法。
熔點200℃-202℃實施例24六氟磷酸1-甲基-2-[2-(4-嗎啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓使用與實施例22相同的方法。
原料化合物制備例1和3熔點168℃-170℃元素微量分析C H N％計算值50.714.966.57％實測值50.684.886.44實施例25碘化1-甲基-2-[2-(4-嗎啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓方法與實施例2相同。實施例26六氟磷酸1-甲基-2-(4-嗎啉基)-6-[2-(4-嗎啉基)-2-苯基乙烯基]吡啶鎓將20毫摩爾在制備例13中得到的化合物在氮氣氛下溶于15毫升無水乙腈中。加入22毫摩爾嗎啉和22毫摩爾在制備例3中得到的化合物并將混合物在室溫下攪拌14小時，然后在80℃攪拌2小時。后面的方法則與實施例22相同。實施例27碘化1-甲基-2-(4-嗎啉基)6-[2-(4-嗎啉基)2-苯基乙烯基]吡啶鎓方法與實施例2相同。
熔點214℃-216℃實施例28三氟甲磺酸1-甲基-2，6-雙-(2-氧代-2-苯基乙基)吡啶鎓將20毫摩爾在制備例13中得到的化合物溶于15毫升無水乙腈中。在氮氣氛及0℃下，伴隨攪拌滴加44毫摩爾在制備例2中得到的化合物于15毫升乙腈中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時。溶液變?yōu)榧t色；然后將溶劑蒸發(fā)并將得到的粘稠的紅色殘余物溶于50毫升濃鹽酸中并回流加熱3小時。冷卻到環(huán)境溫度后，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，呈白色針狀，過濾并用冷水和乙酸乙酯洗滌。
熔點175℃元素微量分析C H N％計算值57.614.612.92％實測值57.824.402.99實施例29碘化1-甲基-2，6-雙(2-氧代-2-苯基乙基)吡啶鎓方法與實施例2相同。
熔點197℃-199℃元素微量分析C H N％計算值57.764.413.06％實測值57.884.523.35實施例30三氟甲磺酸2，6-雙[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓方法與實施例28相同。
原料化合物制備例13和7實施例31碘化2，6-雙[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓方法與實施例2相同。實施例32六氟磷酸1-甲基-2，6-雙-(2-氧代環(huán)己基)吡啶鎓將20毫摩爾在制備例13中得到的化合物溶于15毫升乙腈中，在氮氣氛及0℃下滴加溶于15毫升乙腈中的44毫摩爾在制備例11中得到的化合物。將反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并在80℃攪拌3小時。溶液變成紅色，在減壓下蒸發(fā)溶劑后將剩余物溶于50毫升濃鹽酸中并回流加熱3小時。冷卻后將溶液過濾以除去所有的固體雜質(zhì)并加入22毫摩爾NH4PF6。在用乙酸乙酯萃取和MgSO4干燥后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑并用乙醇/乙酸乙酯混合物將所得固體重結(jié)晶。
元素微量分析C H N％計算值50.105.613.25％實測值50.285.313.66實施例33碘化1-甲基-2，6-雙-(2-氧代環(huán)己基)吡啶鎓方法與實施例2相同。實施例34三氟甲磺酸1-甲基-2-[2-(4-甲苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓將20毫摩爾在制備例13中得到的化合物溶于15毫升無水乙腈中，然后在氮氣氛及0℃下滴加在10毫升乙腈中的22毫摩爾制備例2中得到的化合物。然后將反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并在該溫度下攪拌3小時。然后加入在10毫升乙腈中的22毫摩爾制備例4中得到的化合物并將反應(yīng)混合物再攪拌14小時。然后蒸發(fā)溶劑，將得到的粘稠的紅色剩余物溶于50毫升濃鹽酸中并回流加熱3小時。冷卻后標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，呈白色針狀，過濾并用水和乙酸乙酯依次洗滌。
熔點188℃-190℃元素微量分析C H N％計算值58.404.502.84％實測值58.544.762.78實施例35碘化1-甲基-2-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓方法與實施例2相同。
熔點205℃-206℃元素微量分析CH N
％計算值58.594.712.91％實測值58.654.652.76實施例36至49的化合物采用實施例34和35中的方法獲得。實施例36三氟甲磺酸2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制備例13、2和6熔點199℃-201℃實施例37碘化2-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物實施例36熔點213℃-215℃實施例38三氟甲磺酸2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制備例13、2和8實施例39碘化2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物實施例38熔點220℃-222℃實施例40三氟甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物制備例13、2和7實施例41碘化2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-吡啶鎓原料化合物實施例40熔點218℃-220℃實施例42三氟甲磺酸2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物制備例13、6和7熔點226℃-228℃實施例43碘化2-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物實施例42熔點226℃-227℃實施例44三氟甲磺酸2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基]-吡啶鎓原料化合物制備例13、2和5熔點193℃-195℃實施例45碘化2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基]吡啶鎓原料化合物實施例44熔點203℃-205℃實施例46三氟甲磺酸2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物制備例13、5和8熔點208℃-210℃實施例47碘化2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-6-[2-(4甲氧基乙基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡啶鎓原料化合物實施例46熔點219℃-220℃實施例48三氟甲磺酸2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓原料化合物制備例13、4和5實施例49碘化2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]吡啶鎓原料化合物實施例48實施例501-(4-甲氧基苯基)-2-{1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-哌啶基}-1-乙酮氫碘酸鹽將3毫摩爾在實施例49中得到的化合物溶于150毫升乙醇中，然后將70毫克氧化鉑一次全部加入。在24℃下，使用3大氣壓的初始壓力進行氫化反應(yīng)。當(dāng)消耗了理論計算量的氫氣時(約3小時后)，過濾催化劑并用乙醇洗滌。然后蒸發(fā)掉溶劑從而得到呈白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例51至56的化合物采用與實施例50相同的方法獲得。實施例512-{1-甲基-6-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-哌啶基}-1-苯基-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例35熔點192℃-193℃實施例521-(4-氯苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例37熔點152℃-154℃實施例531-(4-氟苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例39熔點152℃-154℃實施例541-(4-溴苯基)-2-{6-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-哌啶基}-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例43熔點200℃-202℃實施例551-(4-溴苯基)-2-[1-甲基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-哌啶基]-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例41實施例561-(4-溴苯基)-2-{6-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-哌啶基}-1-乙酮氫碘酸鹽原料化合物實施例31實施例57a碘化2-{2-[4-(二甲氨基)苯基]-2-氧代乙基}-1-甲基吡啶鎓方法與實施例1和2的相同，原料用制備例14中得到的化合物。實施例57b1-[4-(二甲氨基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙酮將B毫摩爾在實施例57a中得到的化合物加到15克沸騰的鹽酸吡啶中并將得到的深色溶液回流加熱10分鐘。將熱的反應(yīng)混合物倒在30克冰和20毫升37％的氫氧化銨中。在冰浴中冷卻約2小時后，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，將它過濾并用冷水洗滌。實施例581-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇步驟A1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙酮將8毫摩爾在實施例8中得到的化合物加到15克沸騰的鹽酸吡啶中并將得到的深色溶液回流加熱10分鐘。將熱的反應(yīng)混合物倒在30克冰和20毫升37％的氫氧化銨中。在冰浴中冷卻約2小時后，呈黃-綠色結(jié)晶的標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，將它過濾并用冷水洗滌。
步驟B1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇將1毫摩爾在步驟A中得到的化合物溶于15毫升乙醇中，將1.5毫摩爾NaBH4分成二份加入。將反應(yīng)混合物攪拌3小時；使用0.5毫升乙酸終止反應(yīng)；用10％NaOH使反應(yīng)混合物呈堿性，用二氯甲烷萃取(3×15毫升)。將有機相用MgSO4干燥、蒸發(fā)并將得到的固體用乙醇重結(jié)晶。實施例58aS-(-)-1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇將用乙醇(2.34毫升)和四氫糠醇(20毫升)改性的NaBH4(1.51克，40毫摩爾)的CHCl3(40毫升)溶液，在氮氣氛及-20℃下，滴加到實施例58步驟A中得到的化合物(8.28克，30毫摩爾)和(R，R)-(-)-Jacobsen MnCl催化劑(420毫克)的CHCl3(30毫升)溶液中。反應(yīng)用TLC監(jiān)視并通過加入飽和NH4Cl溶液(15毫升)終止并完成。水溶液用CH2Cl2萃取并將萃取物干燥和蒸發(fā)。剩余物用柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯-石油醚)純化從而得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點161℃-162℃[α]＝-34(c＝1，CHCl3)元素微量分析C H N％計算值56.144.355.04％實測值56.254.064.99實施例58bR-(+)-1-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-乙醇使用與實施例58a相同的方法獲得標(biāo)題產(chǎn)物，但用(S，S)-(+)-Jacobsen MnCl催化劑。
熔點161℃-162.5℃[α]＝+34(c＝1，CHCl3)元素微量分析C H N％計算值56.144.355.04％實測值56.254.064.99實施例591-(4-溴苯基)-2-(2-哌啶基)-1-乙醇將1毫摩爾在實施例58中得到的化合物溶于20毫升乙酸中并加入8毫克氧化鉑。在24℃下，以初始壓力3大氣壓進行氫化反應(yīng)。反應(yīng)3小時后，將催化劑過濾掉并用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)掉溶劑并將得到的剩余物溶于10％氫氧化鈉水溶液中并用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌、MgSO4干燥、然后蒸發(fā)，從而得到白色固體的標(biāo)題化合物。實施例601-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇方法與實施例58步驟B中的相同，原料用實施例18中得到的化合物。實施例60(1)(S，S)-(-)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇將氧化鉑(20毫克)加入到在乙酸(20毫升)中的實施例58a得到的化合物(1毫摩爾)里并將溶液在5大氣壓和在20℃下進行氫化反應(yīng)。除去催化劑，然后除去溶劑，隨后加入二氯甲烷和碳酸鈉水溶液，洗滌和干燥有機層，隨后通過蒸發(fā)得到(S，S)-(-)-4’-溴-norsedamine和(R，S)-(-)-4’-溴-norallosedamine的二種非對映異構(gòu)體混合物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶得到純的1-(4-溴苯基)-2-(2-哌啶基)乙醇的S，S-異構(gòu)體，將其溶于乙腈(25毫升)和甲醛水溶液(37％，25毫升)中。然后加入氰基氫硼化鈉(0.312克，5毫摩爾)。將混合物室溫攪拌1小時并加入乙酸。20分鐘后將該溶液用氫氧化鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取，干燥和蒸發(fā)萃取液并用硅膠色譜純化剩余物以得到標(biāo)題產(chǎn)物(用乙酸乙酯-石油醚1∶1重結(jié)晶)。
熔點102℃-104℃[α]＝-28(c＝1，EtOH)元素微量分析C H N％計算值56.386.764.70％實測值56.726.665.01
實施例60(2)(R，R)-(+)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇使用與實施例60(1)相同的方法獲得標(biāo)題化合物，原料用實施例58b中得到的化合物。
熔點102℃-104℃[α]＝+28(c＝1，EtOH)元素微量分析C H N％計算值56.386.764.70％實測值56.816.824.76實施例61a2-{2-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代乙基}-1-甲基碘化吡啶鎓方法與實施例1和2中的相同，原料用制備例16中得到的化合物。實施例61b1-[4-(甲硫基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙酮方法與實施例57b相同，原料用實施例61a中得到的化合物。
熔點118℃-119.5℃實施例62碘化1-甲基-2-[2-(4-氯苯基)-2-羥乙基]吡啶鎓方法與實施例58步驟B中的相同，原料用實施例6中得到的化合物。
熔點172℃-173.5℃實施例63碘化1-甲基-2-{2-羥基-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}吡啶鎓方法與實施例58步驟B中的相同，原料用實施例61a中得到的化合物。
熔點145℃-148℃實施例64碘化2-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-羥乙基}吡啶鎓方法與實施例58步驟B中的相同，原料用實施例57a中得到的化合物。實施例651-[4-(甲硫基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙醇方法與實施例58步驟B中的相同，原料用實施例61b中得到的化合物。實施例66a碘化1-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶鎓方法與實施例1和2中的相同，原料用制備例17中得到的化合物。實施例66b2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇步驟A2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮方法與實施例57b中的相同，原料用實施例66a中得到的化合物。
步驟B2-(2-吡啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇從步驟A中得到的化合物出發(fā)，方法與實施例58步驟B中的相同。
熔點156℃-158℃實施例671-(2-氟苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法與實施例66b中的相同，以實施例15a中得到的化合物作為原料。
熔點71℃-73℃實施例681-(3-溴苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法與實施例66b中的相同，從實施例12中得到的化合物出發(fā)。
熔點82℃-84℃實施例691-(2-溴苯基)-2-(2-吡啶基)乙醇方法與實施例66b中的相同，從實施例14中得到的化合物出發(fā)。實施例702-(2-哌啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇方法與實施例59中的相同，從實施例66b中得到的化合物出發(fā)。
熔點95℃-98℃實施例711-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)乙醇方法與實施例58步驟B中的相同，從實施例17中得到的化合物出發(fā)。
熔點84℃-87℃實施例722-(1-甲基-2-哌啶基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇方法與實施例58步驟B中的相同，從實施例66b步驟A中得到的化合物出發(fā)。實施例732-[(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1-乙基吡啶鎓氯化物使用與實施例1相同的方法獲得標(biāo)題產(chǎn)物，從制備例1和7出發(fā)，但不加入六氟磷酸銨。
熔點112℃-114℃實施例74氯化2-[2-(4-溴苯基)-2-羥乙基]-1-甲基吡啶鎓使用與實施例58步驟B中相同的方法，從實施例8的化合物出發(fā)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點64℃-65℃本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究每組有8個小鼠(26±2克)，在口服藥物后評價急性毒性。在第一天和服藥后二周中的每一天定時觀察這些動物。對LD50(導(dǎo)致50％動物死亡的劑量)進行評價并證明本發(fā)明化合物的毒性是低的。實施例B由苯基-對-苯醌(PBQ)誘導(dǎo)的NMRI鼠腹部攣縮經(jīng)小鼠的腹膜內(nèi)給予PBQ的乙醇溶液導(dǎo)致腹部痙攣(SIEGMUND等人，Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。這種痙攣的特征是，伴隨后肢的伸展腹部肌肉系統(tǒng)重復(fù)性攣縮。大多數(shù)止痛藥能對抗這些腹部痙攣(COLLIER等人，Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分鐘時，給動物稱重并將所研究的化合物通過腹膜內(nèi)途徑給藥。給對照組的動物使用這種化合物所用的溶劑給藥。在t＝30分鐘時，通過腹膜內(nèi)途徑以0.25毫升/每只鼠的劑量施用PBQ的乙醇溶液(0.2％)。施用PBQ后馬上將動物放置在有機玻璃圓筒(長19.5厘米；內(nèi)徑5厘米)中。從t＝35分鐘至t＝45分鐘，觀察動物的反應(yīng)，實驗員紀(jì)錄每個動物的腹部痙攣的總次數(shù)。結(jié)果用在研究的化合物的有效劑量下測量到的對照動物腹部痙攣次數(shù)的抑制百分比表示。
得到的結(jié)果表明，對于低有效劑量，抑止百分比的范圍為30％至90％，這個結(jié)果證實本發(fā)明化合物的止痛性能。實施例C在Wistar大鼠中的社會認(rèn)知性社會認(rèn)知實驗起初由THOR和HOLLOWAY(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)在1982年描述過，其后又有不同的學(xué)者建議將其用于研究新化合物記憶認(rèn)知作用(DANTZER等人，Psychopharmacology，1987，91，363-368；PERIO等人，Psychopharmacology，1989，97，262-268)。這種實驗是通過成年大鼠認(rèn)知幼小同種類動物，以鼠類嗅覺記憶的自然表達和忘記的自然傾向為基礎(chǔ)并可評價記憶力。隨機地取一只幼小大鼠(21天)，放進關(guān)著一只成年鼠的籠子里5分鐘。借助攝像裝置，實驗員觀察成年大鼠的社會認(rèn)知行為并測量其總的延續(xù)時間。然后將幼鼠從成年鼠籠中移走關(guān)在自己的籠里直到第二次再相遇。給成年鼠施用實驗化合物，2小時后，再與幼鼠相處5分鐘。然后再觀察其社會認(rèn)知行為并測量其延續(xù)時間。評估標(biāo)準(zhǔn)是所述2次相遇的“認(rèn)知”時間之間的差(T2-T1)，以秒表示。
得到的結(jié)果表明，對于在范圍0.3至3毫克/千克之間的劑量，時間差值(T2-T1)的范圍為-20秒至-45秒，這表明本發(fā)明的化合物，即使在低劑量，仍極大地提高了記憶力。實施例D在Wistar大鼠中的物體認(rèn)知性在Wistar大鼠中物體認(rèn)知實驗起初由ENNACEUR和DELACOUR設(shè)計的(Behav.Brain.Res.，1988，31，47-59)。這個實驗是以動物的自發(fā)探察行為(spontaneous exploratory activity)為基礎(chǔ)并且具有人類的片斷記憶力的特征。這個記憶實驗對于老化(SCALL等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和膽堿能機能障礙的(BARTOLINI等人，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)動物是靈敏的，是以形狀十分相似的2個物體—一個熟悉，另一個是新接觸的—的探察的差別為基礎(chǔ)的。在實驗之前，使動物習(xí)慣環(huán)境(沒有目標(biāo)物體的圍欄區(qū))。在第一期間的過程中，將大鼠放置在圍欄區(qū)內(nèi)(3分鐘)，在圍欄區(qū)有2個一模一樣的物體。測量對每一個物體探察的持續(xù)時間。24小時后，在第二期間的過程中(3分鐘)，該2個物體中的一個用一個新的物體代替。測量對每一個物體探察的持續(xù)時間。評估標(biāo)準(zhǔn)是，在第二期間的過程中，用于新的物體與用于熟悉物體的探察時間之間的差值，Delta，以秒表示。在每一期間之前30分鐘，經(jīng)IP途徑用載體先給對照動物施藥，對照動物以相同的方式探察熟悉的物體和新的物體，表明早先放入的物體已經(jīng)被忘記。用促進認(rèn)識記憶的化合物處理的動物傾向于先探察出新的物體，表明早先放入的物體已經(jīng)被記住了。
得到的結(jié)果表明，對于在范圍0.03至3毫克/千克之間的劑量，差值Delta的范圍為5秒至10秒，這表明本發(fā)明的化合物，即使在低劑量，仍極大地提高了記憶力。實施例E藥物組合物每片含有10毫克活性成分的1000片制劑的配方2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮氫碘酸鹽(實施例18)——10克羥丙基纖維素—————————————————————————2克小麥淀粉———————————————————————————10克乳糖—————————————————————————————100克硬脂酸鎂———————————————————————————3克滑石—————————————————————————————3克
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽
◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基團，◆R2代表氫原子而R3代表羥基，或R2和R3一起形成氧代基，◆R4代表未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基或未取代的或取代的雜芳基，◆R1代表氫原子，或R1和R4與連接它們的兩個碳原子一起形成含有6個碳原子的環(huán)，或R1和R2形成另一個鍵，在這種情況下，R3代表含有氮原子的5-或6-元雜環(huán)，通過這個氮原子進行連接并且可以含有選自于硫、氧和氮的其它雜原子，◆R5代表含有氮原子的5-或6-元雜環(huán)，通過這個氮原子與環(huán)A連接并且可以含有選自于硫、氧和氮的其它雜原子，式(II)的基團
式中R’1、R’2、R’3和R’4分別與R1、R2、R3和R4具有相同的意義，或氫原子，并且在這種情況下，R4不能代表未取代的苯基、未取代的萘基或雜芳基，◆R6代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，基團R6的存在或不存在取決于環(huán)A的性質(zhì)，雜芳基是指任何芳族、單-或雙-環(huán)、5-至10-元的含有1～3個選自于氧、氮和硫的雜原子的基團，“苯基”、“萘基”或“雜芳基”中分別使用的術(shù)語“取代的”意指所述基團可以被一個或多個基團取代，取代基可以是相同的或不同的，選自于直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、巰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基、其中各烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基和羥基以及鹵素原子，應(yīng)理解的是-當(dāng)R2和R3一起形成氧代基而同時R5代表氫原子和R6代表氫原子或不存在時，則R4不是由選自于羥基、烷氧基、 CF3和鹵素(當(dāng)A代表哌啶基團時溴例外)的一個基團，或由若干個選自于羥基和烷氧基的基團取代的苯基，-當(dāng)R2代表氫原子和R3代表羥基而同時R5代表氫原子和R6代表氫原子或不存在時，則R4不是由選自于羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和氯的一個基團，或由若干個選自于羥基和烷氧基的基團取代的苯基，-式(I)的化合物既不代表1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(2-吡啶基)乙醇也不代表2-(2-吡啶基)環(huán)己酮。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中基團
代表哌啶基、N-甲基哌啶基，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及它們與藥物學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中基團
代表吡啶基、N-甲基吡啶鎓基，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及它們與藥物學(xué)可接受的酸或堿形成的加成鹽。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R4代表取代的苯基，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R5代表氫原子，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R5代表式(II)的基團，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2和R3一起形成氧代基，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2代表氫原子和R3代表羥基，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙酮，其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(R)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮和其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(S)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-(4-溴苯基)-1-乙酮和其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，它的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(S，S)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，及其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(R，R)-1-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-2-哌啶基)-1-乙醇，及其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
15.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是碘化1-甲基-2-[2-氧代-2-(4-溴苯基)乙基]吡啶鎓及其與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
16.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，使用式(III)化合物作為原料
式中X代表氫或氟原子，所述化合物借助于例如對-甲苯磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯的試劑進行烷基化從而生成式(IV)化合物
式中X的定義如上，R’6代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基而Y-代表如對-甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，使該化合物與一種或二種相同或不同的式(V)化合物反應(yīng)
式中Ra和Rb與連接它們的氮原子一起形成除了該氮原子之外還可以含有選自硫、氧和氮的其它雜原子的5-或6-元雜環(huán)，而Rc代表氫原子或式(VI)基團
式中R4和R1定義如前，應(yīng)理解的是，至少一個式(V)化合物含有式(VI)基團，從而得到式(I/a)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和Y-定義如前而X’代表氫原子、-NR’aR’b基團(其中R’a和R’b可以分別具有Ra和Rb所代表的任何意義)或式(VII)基團
式中R’a、R’b、R’1和R’4可以分別具有Ra、Rb、R1和R4所代表的任何意義，這種式(I/a)化合物可以用如HCI、HBr或HI的氫鹵酸或諸如NH4+PF6-之類的銨鹽的作用以生成式(I/a’)的化合物
式中R1、R4、Ra、Rb、R’6和X’定義如前而Y’-代表鹵素陰離子或PF6-，化合物(I/a’)可以使用濃鹽酸溶液水解從而得到式(I/b)的化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R4、R’6和Y’-定義如前而X”代表鹵素原子、定義如前的-NR’aR’b基團或式(VIII)基團
其中R’1和R’4可以分別具有R1和R4所代表的任何意義，式(I/a)、(I/a’)和(I/b)的化合物構(gòu)成式(I/c)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R4和R’6定義如前，Y”-代表如前定義的Y-或Y’-基團，R2a和R3a一起形成氧代基，或R2a與R1形成另一個鍵，并且在這種情況下，R3a代表如前定義的NR’aR’b基團，而X”’代表氫原子、NR’aR’b基團或式(IX)基團
式中R’1、R’2a、R’3a和R’4可以分別具有R1、R2a、R3a和R4所代表的任何意義，這種化合物通過NaI的作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的碘化物鹽從而得到式(I/d)的化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、R’6和X”’定義如前，將這種化合物●或者進行催化氫化反應(yīng)(例如用氧化鉑)，從而得到式(I/e)化合物，這是式(I)的化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4、X”’和R’6定義如前，●或者用吡啶鎓鹽處理以生成式(I/f)的化合物，這是式(I)的化合物的一種特定形式
式中，R1、R2a、R3a、R4、和X”’定義如前，這種化合物可以通過催化氫化反應(yīng)進行氫化以生成式(I/g)的化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中R1、R2a、R3a、R4和X”’定義如前，式(I/b)和(I/c)-(I/g)的化合物，其中R2a和R3a一起形成氧代基，可用例如NaBH4還原劑作用從而得到式(I/h)化合物，這是式(I)化合物的一種特定形式
式中A、R1、R4和R6定義如前而X”’代表氫原子、如前定義的NR’aR’b基團或式(X)的基團
式中R’1、R’2、R’3和R’4定義如前，這種式(I/h)化合物可以通過使用諸如(R，R)-(-)或(S，S)-(+)-N，N’-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)的對映選擇性還原催化劑從式(I/b)和(I/c)至(I/g)的化合物，其中R2a和R3a一起形成氧代基，得到純的對映異構(gòu)體，構(gòu)成本發(fā)明化合物全體的式(I/a)至(I/h)化合物可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化，如果需要，可將它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿作用從而轉(zhuǎn)變成它們的加成鹽，并且，如果合適的話，按照常規(guī)的分離技術(shù)將它們分離為其異構(gòu)體。
17.一種藥物組合物，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的式(I)化合物或它們與藥物學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽，以及一種或多種可藥用的賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物在制備具有以下治療用途的藥物中的應(yīng)用疼痛以及與腦老化和神經(jīng)變性疾病相關(guān)的認(rèn)知缺乏癥，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦葉萎縮病、科爾薩科夫氏精神病、額葉和皮層下癡呆癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物。其中:◆A代表吡啶、吡啶鎓或哌啶基團;◆R
文檔編號A61P25/04GK1277192SQ0011815
公開日2000年12月20日 申請日期2000年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月5日
發(fā)明者O·枚茨-科恩, 俞初一, P·萊斯塔格, M-C·勒布倫, D-H·凱納德, P·雷拿德 申請人:阿迪爾公司