專利名稱：新型二環(huán)氨基吡嗪酮化合物,其制備方法和包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型二環(huán)氨基吡嗪酮化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物并涉及它們作為與胰蛋白酶相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的抑制劑的應用。
那些絲氨酸蛋白酶之一的凝血酶是凝血的關(guān)鍵酶，并且在靜脈和動脈血栓形成中起主要作用，尤其考慮到它引起凝固級聯(lián)自動擴增的顯著能力(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux[血液，血栓形成，脈管]1992，4，483～494和T.M.Reilly等，血液凝固和血纖維蛋白溶解作用(Blood Coagulation and Fibrinolysis)1992，3，513～517)。
凝血酶的直接的和特異性的抑制比用肝素處理更有效并且具有更小的出血危險性。凝血酶的直接抑制劑目前存在，但那些肽物質(zhì)的缺點在于，當通過經(jīng)口途徑施藥時它們無活性。
文獻中已描述了具有經(jīng)口抗凝活性的肽模擬化合物。它們例如包括描述于專利說明書EP293881、EP471651、EP615978和EP792883中的硼酸化合物以及描述于專利說明書WO9429336和WO9523609中的化合物。
因此，人們一直對合成新型絲氨酸蛋白酶抑制劑以便增大文獻中已描述的化合物的效用和選擇性特別感興趣。
那些新化合物的活性是通過各種凝固時間的增長證實的。
此外，當通過經(jīng)口途徑施藥時，該化合物有活性。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中*R1表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧羰基和甲氨酰基)，羥基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或者式(G)的基
其中，A1表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-N(CH3)-基或者氧或硫原子，并且X1和X2可以相同或不同，各自表示碳或氮原子；*R表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基；*
表示一個具有4～7個環(huán)原子的飽和環(huán)，該飽和環(huán)除了氮原子外還可含一個或兩個選自O和S的雜原子，或者-N(R2)基，·R2表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基；*n表示整數(shù)，其中1≤n≤6；*Ar表示芳基或雜芳基；它們的異構(gòu)體，它們的N-氧化物及其與藥物上可接受的酸或堿的加合鹽。
在所述藥物上可接受的酸中，可通過非限制性實例提及的酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸等。
在所述藥物上可接受的堿中，可通過非限制性實例提及的堿有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
“芳基”被理解為表示苯基、聯(lián)苯基或萘基，這些基各自任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，三鹵代烷氧基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)，直鏈或支鏈烷基碳酰氧基，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基N-取代)。
“雜芳基”被理解為表示具有5～12個環(huán)原子并且含一、二或三個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，應懂得，該雜芳基可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，羥基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，苯基，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基N-取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)。
在雜芳基中，可通過非限制性實例提及的基有噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。
“環(huán)烷基”應被理解為表示具有3～12個環(huán)原子的飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)烴基，應懂得，該環(huán)體系可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)和芳基。
在環(huán)烷基中，可通過非限制性實例提及的基有環(huán)戊基、環(huán)己基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基。
“雜環(huán)烷基”應被理解為表示具有4～12個環(huán)原子并且含有一、二或三個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)基或二環(huán)基，應懂得，該雜環(huán)可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)，芳基和二芳基甲基。
在雜環(huán)烷基中，可通過非限制性實例提及的基有氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基和二氫環(huán)戊二烯并[b]吡啶基。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中n為1的那些。式(I)定義的環(huán)
優(yōu)選是吡咯烷基。
式(I)定義的Ar基優(yōu)選是苯基或吡啶基，這些基各自任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基N-取代)。
本發(fā)明還涉及制備式(I)的化合物的方法，其特征在于，應用合適的還原劑還原式(II)的化合物
其中，A同式(I)的定義，P1表示氨基官能保護基，并且Bn表示芐基，生成式(III)的化合物
其中，A、P1和Bn同上文的定義，通過常規(guī)有機化學反應將式(III)化合物的羥基官能基轉(zhuǎn)化成甲氧基官能基后再轉(zhuǎn)化成氰基官能基，在氨基官能基的去保護后，生成式(IV)的化合物
其中，A和Bn同上文的定義，將式(IV)的化合物與草酰氯反應而生成式(V)的化合物
其中，A和Bn同上文的定義，將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應R1-NH2(VI)其中，R1同式(I)的定義，生成式(VII)的化合物
其中，A、Bn和R1同上文的定義，然后通過催化氫化將式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的化合物
其中，A和R1同上文的定義，再通過在堿性介質(zhì)中的催化氫化將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(IX)的化合物
其中，A和R1同上文的定義，將式(IX)的化合物與式(X)的化合物反應
其中，n和Ar同式(I)的定義，在適當時去保護后，生成式(I)的化合物，如果需要的話，按常規(guī)純化技術(shù)純化式(I)的化合物，如果需要的話，按常規(guī)分離技術(shù)分離成它的異構(gòu)體，并且如果需要的話，再用藥物上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成它的加合鹽。
式(II)的化合物是通過相應的酸的芐基化作用獲得的。
除了本發(fā)明的化合物是新型化合物這一事實外，它們還尤其具有有價值的藥理特性。
它們是與胰蛋白酶相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的有效抑制劑，與其它凝固和血纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶相比，關(guān)于凝血酶表現(xiàn)出顯著的選擇性。
那些特性使它們適用于治療穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛，血栓形成源的障礙和/或引起血栓形成并發(fā)癥的障礙，適用于治療或預防心肌梗死和靜脈或動脈血栓形成，并且適用于治療血管的并發(fā)癥和心血管疾病，例如動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈障礙，以及適用于治療涉及凝血酶形成和/或活性的任何障礙。
它們還可被用于與血栓溶解劑一起聯(lián)合治療。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包含作為活性組分的式(I)化合物以及一種或多種合適的惰性、無毒的賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，尤其值得提及的是那些適合經(jīng)口、腸胃外(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻施藥的片劑或糖衣丸、舌下含片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射的制劑、可飲用的懸浮劑等。
適用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重性、施藥途徑以及患者的年齡和體重采用。該劑量在每天1～500mg范圍內(nèi)變動，分一次或多次施藥。
如下實施例闡述了本發(fā)明，但不以任何方式限制它。
構(gòu)型(2α)或(2β)的化合物應被理解為表示選自(2R)和(2S)立體異構(gòu)體的化合物，應懂得，當(2α)化合物代表(2R)或(2S)立體異構(gòu)體之一時，則(2β)化合物代表另一個立體異構(gòu)體，位置2上碳原子的絕對構(gòu)型未被明確規(guī)定。
應用的原料都是已知的或者可按已知方法制備。
制備A～G生成的合成中間體被用于制備本發(fā)明的化合物。
實施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)常規(guī)分光光度法(紅外、NMR、質(zhì)譜)測定的。制備A3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-甲基吡啶步驟A6-氨基-3-氰基-2-甲基吡啶將氰化銅(I)(12mmol)加到10mmol溶于二甲基甲酰胺的6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶中。將該混合物回流10小時，然后冷卻到80℃，傾入氰化鈉(40mmol)的水溶液中。在室溫下攪拌1小時后，用乙酸乙酯萃取該混合物。洗滌有機相，然后干燥并蒸發(fā)而得呈黃褐色固體形式的預期產(chǎn)品。
步驟B6-叔丁氧基碳酰氨基-3-氰基-2-甲基吡啶將1N氫氧化鈉(11mmol)和二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(11mmol)的溶液加到10mmol溶于叔丁醇的前面步驟中所述的化合物中。攪拌1小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)而得預期產(chǎn)品。
步驟C6-叔丁氧基碳酰氨基-3-氨甲基-2-甲基吡啶在阮內(nèi)鎳的存在下，將前面步驟中所述化合物(10mmol)的乙醇溶液置于氫氣氛中一夜。通過過濾除去催化劑后，蒸發(fā)除去溶劑而得預期產(chǎn)品。制備B3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2，5-二甲基吡啶該預期產(chǎn)品是按制備A中描述的方法從6-氨基-3-溴-2，5-二甲基吡啶開始而獲得的。制備C3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2，4-二甲基吡啶該預期產(chǎn)品是按制備A中描述的方法從6-氨基-3-溴-2，4-二甲基吡啶開始而獲得的。制備D3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-乙基吡啶該預期產(chǎn)品是按制備A中描述的方法從6-氨基-3-溴-2-乙基吡啶開始而獲得的。制備E2-[2-(氨甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺步驟A2-(2-氰基苯氧基)乙酸乙酯先后將碳酸鉀(30mmol)和乙酸乙酯(11mmol)加到2-羥基芐腈(10mmol)的乙腈溶液中。攪拌一夜后，將該溶液過濾并蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯，洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)而得預期的產(chǎn)品。
步驟B2-[2-氰基苯氧基]乙酸在0℃下將氫氧化鈉1N(11mmol)加到前面步驟中獲得化合物(10mmol)的四氫呋喃溶液中。攪拌一夜后，蒸發(fā)該混合物，將殘余物溶于水中。用乙酸乙酯洗滌有機相，用4N鹽酸酸化。將形成的沉淀過濾后干燥。
步驟C2-[2-氰基苯氧基]-N-乙基乙酰胺將N-羥基琥珀酰亞胺(11mmol)和N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(11mmol)加到前面步驟中描述的化合物(10mmol)的二甲基甲酰胺溶液中。在室溫下攪拌2小時后，添加乙胺(11mmol)。攪拌一夜后，將該混合物蒸發(fā)、過濾并溶于乙酸乙酯中。用水洗滌有機相，干燥。蒸發(fā)后得所預期的產(chǎn)品。
步驟D2-[2-(氨甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺該預期產(chǎn)品是按制備A的步驟C中描述的方法從前面步驟中獲得的化合物開始而獲得的。制備F2-[2-(氨甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺該預期產(chǎn)品是按制備E中描述的方法，用5-氯-2-羥基芐腈代替2-羥基芐腈而獲得的。制備G3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-羥甲基吡啶該預期產(chǎn)品是按制備A中描述的方法從6-氨基-3-溴-2-羥甲基吡啶開始而獲得的。實施例1(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(2S)-N-叔丁氧羰基-5-氧代脯氨酸芐酯在0℃下將11mmol二甲氨基吡啶和11mmol二叔丁基二碳酸酯加到10mmol溶于二氯甲烷的(2S)-5-氧代脯氨酸芐酯(它的制備方法由E.Campaigne 等描述了(雜環(huán)化學雜志(J.Heterocycl.Chem.)1975，12，391))中。在室溫下攪拌24小時后，洗滌該反應混合物，然后干燥，蒸發(fā)而得呈粘稠油狀形式的預期產(chǎn)品。
步驟B(2S)-N-叔丁氧羰基-5-羥基脯氨酸芐酯在-78℃的氬氣氛中將18mmol 1M二異丁基氫化鋁的己烷溶液加到10mmol溶于四氫呋喃的前面步驟中獲得的化合物中。在-78℃下攪拌20分鐘后，先后添加飽和氯化銨水溶液和10％碳酸鈉水溶液。在室溫下攪拌一夜后，過濾該反應混合物，蒸發(fā)濾液，溶于二氯甲烷中。洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)。通過色譜法應用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作為洗脫劑在硅膠上純化殘余物。得到呈黃色油狀形式的預期產(chǎn)品。
步驟C(2S)-N-叔丁氧羰基-5-甲氧基脯氨酸芐酯將0.1％對-甲苯磺酸的無水甲醇(88ml)溶液加到10mmol在前面步驟中獲得的化合物中。攪拌1/2小時后，添加10％碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。獲得呈淡黃色油狀形式的預期產(chǎn)品。
步驟D(2S)-5-氰基脯氨酸芐酯鹽酸化物在-40℃的氬氣氛中，先后將四氯化錫的5％v/v無水二氯甲烷(7.1ml)溶液和氰化三甲基甲硅烷(20.6mmol)加到10mmol在前面步驟獲得的化合物中。在-40℃下攪拌2小時后，添加10％碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷萃取水相，洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)。通過色譜法應用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作為洗脫劑在硅膠上純化形成的殘余物。將形成的黃色油溶于乙酸乙酯，再在0℃下通入氯化氫氣流達30分鐘。在室溫下攪拌一夜后，過濾形成的沉淀，用乙酸乙酯漂洗，應用干燥器在真空下干燥。
步驟E(6S)-1，3-二氯-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸芐酯將草酰氯(40mmol)加到10mmol溶于鄰-二氯苯的在前面步驟中獲得的化合物中。在100℃下攪拌15小時后，使混合物返回到室溫，通過蒸發(fā)除去溶劑。通過色譜法應用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作為洗脫劑在硅膠上純化形成的殘余物。得呈米色固體形式的預期產(chǎn)品。
步驟F(6S)-1-氯-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6羧酸芐酯將30mmol的2-苯乙胺加到10mmol溶于乙酸乙酯的在前面步驟中獲得的化合物中。在回流下攪拌2小時后，使反應混合物返回到室溫并添加乙酸乙酯。洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)。通過色譜法應用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑在硅膠上純化形成的殘余物。得呈白色固體形式的形成產(chǎn)品。
步驟G(6S)-1-氯-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸將42mg 10％Pd/C加到10mmol溶于二噁烷的在前面步驟中獲得的化合物中。在常溫常壓下的氫氣氛中將該混合物放置5小時。通過過濾除去催化劑后，蒸發(fā)除去溶劑而得呈白色固體形式的預期產(chǎn)品。
步驟H(6S)-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸將1N氫氧化鈉溶液(20mmol)加到10mmol溶于二噁烷的在前面步驟中獲得的化合物中。在常溫常壓下，在10％Pd/C(42mg)存在下的氫氣氛中將該混合物放置一夜。通過過濾除去催化劑后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于水，再用KHSO4使它呈酸性。過濾出沉淀，然后應用干燥器在P2O5存在下真空干燥。得呈白色固體形式的預期產(chǎn)品。
步驟I(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物將11mmol O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸 鈾 (O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate))和11mmol二異丙基乙胺加到溶于二甲基甲酰胺的、10mmol前面步驟中獲得的化合物和11mol制備A中描述的化合物中。在室溫下攪拌一夜后，蒸發(fā)除去溶劑。將形成的殘余物溶于乙酸乙酯。洗滌有機相，干燥后蒸發(fā)。將形成的殘余物溶于乙酸乙酯，然后在0℃下通入氯化氫氣流達30分鐘。在室溫下攪拌一夜后，過濾出形成的沉淀，用乙酸乙酯漂洗，應用干燥器在真空下干燥。元素微量分析
％C ％H ％N％Cl計算值56.22 5.7417.1014.43實測值56.93 5.7317.3414.60實施例2(6R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法從(2R)-5-氧代脯氨酸芐酯開始而獲得的。實施例3N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法從(±)-5-氧代脯氨酸芐酯開始而獲得的。實施例4(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法從(2S)-6-氧代-2-哌啶羧酸芐酯開始而獲得的。實施例5(3S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-5-氧代-6-(2-苯乙氨基)-2，3-二氫-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法從(4R)-2-氧代-1，3-噻唑烷-4-羧酸芐酯開始而獲得的。實施例6(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值61.38 5.68 14.81 12.49實測值61.97 5.76 15.10 12.41實施例7一水合(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、3，4-二甲氧基苯乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值52.73 6.02 14.76 12.45實測值53.39 6.26 14.70 13.00實施例8(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2-(4-吡啶基)乙基)氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、4-(2-氨乙基)吡啶和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例9(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-環(huán)己基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例10(2R)-N-[(6S)-6-{5-[((6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基]羰基}-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯丙氨酸鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-苯丙氨酸叔丁酯和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例11(3S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-5-氧代-6-(2-苯乙氨基)-2，3-二氫-5H-[1，3]噁唑并[3，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法從(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-羧酸芐酯(它的制備被描述于四面體通訊(Tet.Lett.)1995，36(37)，6595～6598中)開始而獲得的。實施例12(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-芐氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、芐胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值55.35 5.49 17.60 14.85實測值55.97 5.33 17.62 14.47實施例13(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(3-苯基丙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、3-苯基丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值57.03 5.98 16.63 14.03實測值57.23 5.94 16.45 14.32實施例14(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-二苯甲氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、二苯基甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值60.76 5.46 15.18 12.81實測值60.59 5.53 15.11 13.62實施例15(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值49.96 5.34 18.54 20.11實測值50.27 5.23 18.46 20.08
實施例16(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(3-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(3-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值49.96 5.34 18.54 20.11實測值49.13 5.32 18.08 20.00實施例17(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，3-二氫化茚-2-基甲氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，3-二氫化茚-2-基甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值58.03 5.84 16.24 13.70實測值57.90 5.69 16.20 13.05實施例18(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(1，1’-聯(lián)苯)-4-基甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(1，1’-聯(lián)苯)-4-基甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例19(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲基-2-苯基丙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-甲基-2-苯基丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值57.80 6.21 16.18 13.65實測值57.29 6.49 15.93 14.22實施例20(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基)-4， 6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物步驟A(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺該預期產(chǎn)品是通過應用D-二苯甲酰酒石酸拆分(±)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺(描述于美國化學學會會志(J.Am.Chem.Soc.)1971，93，5542中)而獲得的。
步驟B(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、前面步驟中得到的化合物和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值55.59 5.33 16.21 17.58實測值54.83 5.46 15.83 18.41實施例21(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2β)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2β)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例22(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值50.48 5.02 17.44 22.07實測值50.73 5.18 17.28 22.56實施例23(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例24(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-羥基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(4-羥基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例25(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氯苯基)乙氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(4-氯苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例26(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(對-甲苯基)乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(對-甲苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例27(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(4-氟苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例28(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二環(huán)己基乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二環(huán)己基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值60.10 7.65 14.39 12.23實測值60.27 7.67 14.50 12.29實施例29(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2，4-二氟苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例30(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二(2，6-二甲基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2，6-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例31(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(6-乙基-2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(6-乙基-2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例32(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例33(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例34(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例35(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例36(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例37(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例38(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9H-芴-9-基)-甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(9H-芴-9-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例39(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9，10-二氫-9-蒽基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(9，10-二氫-9-蒽基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例40(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(10、11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值62.73 5.77 14.16 11.95實測值63.02 5.83 14.09 11.49實施例41(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(9H-呫噸-9-基)甲氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(9H-呫噸-9-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例42(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(9H-噻噸-9-基)甲氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(9H-噻噸-9-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例43(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10-甲基-9，10-二氫-9-吖啶基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(10-甲基-9，10-二氫-9-吖啶基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例44(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9H-茚并[2，1-b]吡啶-9-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(9H-茚并[2，1-b]吡啶-9-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例45(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(5，10-二氫苯并[g]喹啉-10基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(5，10-二氫苯并[g]喹啉-10-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例46(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(6，11-二氫-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例47(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10，11-二氫-4，6-二氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(10，11-二氫-4，6-二氮雜-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)甲胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例48(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(5-苯基-2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例49(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-丁基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(5-丁基-2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例50(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(1-萘基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(1-萘基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值59.89 5.58 15.52 13.09實測值60.47 5.84 15.57 12.76實施例51(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-萘基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-萘基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值59.89 5.58 15.52 13.09實測值60.66 5.71 15.65 12.58實施例52(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-乙氧基-6-甲基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(5-乙氧基-6-甲基-2-吡啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值54.55 6.04 17.81 12.88實測值55.70 6.13 17.71 13.18實施例53(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例54(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[1，3-二(2-吡啶基)-2-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、1，3-二(2-吡啶基)-2-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例55(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[1，3-二苯基-2-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、1，3-二苯基-2-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例56(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2α)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2α)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例57(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2β)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2β)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例58(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2R)-3，3，3-三氟-2-環(huán)己基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-3，3，3-三氟-2-環(huán)己基-1-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例59(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2S)-3，3，3-三氟-2-環(huán)己基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-3，3，3-三氟-2-環(huán)己基-1-丙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例60(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-茚滿氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-茚滿胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值57.26 5.61 16.69 14.08實測值57.75 5.54 16.72 14.07實施例61(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-苯基-3-氮雜環(huán)丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、1-苯基-3-氮雜環(huán)丁胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例62(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例63(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-(2-萘基)-3-氮雜環(huán)丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、1-(2-萘基)-3-氮雜環(huán)丁胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例64(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二苯基環(huán)己氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、4，4-二苯基環(huán)己胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例65(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備B中描述的化合物開始而獲得的。實施例66(6S)-N-[(6-氨基-2，4-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備C中描述的化合物開始而獲得的。實施例67(6S)-N-[(6-氨基-2-乙基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備D中描述的化合物開始而獲得的。實施例68(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備B中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值49.88 5.53 17.7l 21.12實測值50.07 5.65 17.68 20.99實施例69(6S)-N-[(6-氨基-2，4-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備C中描述的化合物開始而獲得的。實施例70(6S)-N-[(6-氨基-2-乙基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備D中描述的化合物開始而獲得的。實施例71(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-苯乙胺和制備E中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析
％C ％H ％N計算值66.24 6.38 14.30實測值65.52 6.33 14.18實施例72(6S)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-4-氧代-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和3-(1H-咪唑-4-基)丙胺(描述于李必?；瘜W紀事(Liebigs Ann.Chem.)1992，317～323中)開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值61.34 5.86 15.33 11.64實測值61.43 5.83 14.91 11.97實施例73(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1， 2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例74(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氟-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(4-氟-2-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例75(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-對-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-對-甲苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例76(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例77(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]--4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例78(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例79(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例80(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例81(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例82(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例83(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例84(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-4-羥基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-4-羥基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例85(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二(2，4-二甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例86(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備E中描述的化合物開始而獲得的。實施例87(6S)-N-[(5-氯-2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制備F中描述的化合物開始而獲得的。實施例88(6S)-N-[(2，5-二氯芐基)-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和2，5-二氯芐胺開始而獲得的。實施例89(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羥基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(2S，4R)-4-羥基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸芐酯該預期的產(chǎn)品按有機化學雜志(J.Org.Chem.)1996，61(14)，4838～41中描述的方法而獲得的。
步驟B(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羥基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1描述的方法，從前面步驟中獲得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例90(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羥基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(2S，4S)-4-羥基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸芐酯該預期產(chǎn)品是按有機化學雜志1996，61(14)，4838～41中描述的方法獲得的。
步驟B(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羥基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從前面步驟中獲得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例91(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(2S，4R)-4-甲氧基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸芐酯該預期產(chǎn)品是按印度化學雜志(Indian.J.Chem.)(B)1996，35(11)，1221～24中描述的方法，從實施例89的步驟A中描述的化合物開始而獲得的。
步驟B(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從前面步驟中獲得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例92(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(2S，4S)-4-甲氧基-5-氧代-吡咯烷羧酸芐酯該預期產(chǎn)品是按印度化學雜志(B)1996，35(11)，1221～24中描述的方法，從實施例90的步驟A中描述的化合物開始而獲得的。
步驟B(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從前面步驟中獲得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例93(6S)-N-[(6-氨基-2-羥甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備G中描述的化合物開始而獲得的。實施例94(3R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二鹽酸化物步驟A(4R)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷羧酸芐酯該預期產(chǎn)品是按合成通訊(Synth.Commun.)1996，26(11)，2165～75中描述的方法獲得的。
步驟B(3R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從前面步驟中獲得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例95(8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-2-氧代-3-(2-苯乙氨基)-1，4-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-3，5-二烯-8-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從(2S)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷羧酸芐酯、2-苯乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例96(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8，9，10-六氫吡嗪并[1，2-a]氮雜-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從(2S)-7-氧代-2-氮雜(azepane)羧酸芐酯、2-苯乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例97(6R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從(2R)-5-氧代脯氨酸芐酯、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例98N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從(±)-5-氧代脯氨酸芐酯、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值59.33 5.78 13.39 11.30實測值60.19 5.70 13.50 11.61實施例99(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例100(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例101(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-氨基-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、二叔丁基亞氨二碳酸酯(di-(tert-butyl)imidodicarbonate)和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例102(4S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-6-氧代-7-(2-苯乙氨基)-1，3，4，6-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1中描述的方法，從(4S)-1-甲基-2-氧代-六氫-4-嘧啶羧酸芐酯2-苯乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例103(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、2-二苯基乙胺和制備E中描述的化合物開始而獲得的。元素微量分析％C ％H ％N ％Cl計算值65.83 6.03 11.63 5.89實測值65.82 6.00 11.57 5.64實施例104(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2-苯基環(huán)丙基)氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2-苯基環(huán)丙基)胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例105(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2，2-二苯基-環(huán)丙基)氨基]-4， 6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2，2-二苯基環(huán)丙基)胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例106(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例107(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F-I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例108(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例109(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)-乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例110(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例111(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例112(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。實施例113(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物該預期產(chǎn)品是按實施例1的步驟F～I中描述的方法，從實施例1的步驟E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制備A中描述的化合物開始而獲得的。
如下實施例是應用相應的原料按實施例1中描述的方法制備的。實施例114N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基-乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物元素微量分析％C ％H ％N ％C計算值61.38 5.68 14.81 12.49實測值61.97 5.76 15.10 12.41實施例115(6R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例116(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例117(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例118(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例119(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例120(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例121(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例122(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例123(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例124(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例125(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例126(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-二甲氨基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四鹽酸化物實施例127(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例128(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例129(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氯苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例130(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-羥基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例131(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例132(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例133(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-氯苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例134(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-羥基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例135(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-苯并[c]吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例136(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-苯并[c]吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例137(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-噻吩基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例138(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二鹽酸化物實施例139(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二鹽酸化物實施例140(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-羥基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二鹽酸化物實施例141(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-羥基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二鹽酸化物實施例142(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[N-甲基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例143(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[N-甲基-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例144(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基氧基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例145(6S)-N-[(4，6-二甲基-2-乙氨基羰基甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例146(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例147(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)芐基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二鹽酸化物實施例148(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例149(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(對-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例150(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例151(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例152(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物實施例153(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三鹽酸化物對本發(fā)明化合物的藥理研究實施例154抗凝血活性，在人體內(nèi)凝血酶時間和活化腦磷脂時間的測定為了估測本發(fā)明化合物的抗凝血活性，從人血漿樣本測定了凝血酶時間(TT)和活化腦磷脂時間(ACT)。應用了ST4血凝度計(DiagnosticaStago，F(xiàn)rance)。將缺乏血小板的、凍干的血漿(Stago)溶于蒸餾水。應用試劑“Prest Thrombin”測得TT， 并且應用試劑“PTT AutomateCephalin”測得ACT。
將抑制劑或溶劑(10μl)加到該血漿(90μl)中，在37℃下保溫2分鐘。添加100μl Prest Thrombin(TT)或PTT Automate Cephalin(ACT)，同時按動秒表。
在那些條件下，TT約為18秒，ACT約為12秒。拮抗劑的活性是通過與對比樣相比其延長TT和ACT的能力評估的。抑制劑的效果以使凝固時間增長一倍的濃度(Ctt2，以“μM”為單位)表達。
本發(fā)明的化合物很明顯延長了凝固時間，通過實例在下表中給出了Ctt2
表1<
>實施例155對凝血酶和對血纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶的抑制為了體外估測本發(fā)明的產(chǎn)品對人凝血酶(Sigma，比活為3230UNIH/mg)的抑制活性，將純化過的人血纖蛋白原(4mM，Stago)(Fg)加到給定量的、已預先在加有或未加待測抑制劑時保溫(20℃，10分鐘)了的凝血酶(0.7nM)中。
為了體外估測所述產(chǎn)品相對于纖溶酶的選擇性，應用含對硝基N-酰苯胺的肽＜Glu-Phe-Lys-pNA(0.50mM，S2403，Kabi)作為底物，對純化過的人纖溶酶(2nM，Stago)實施了相同的方案。
用相同的緩沖液(0.01mM磷酸鹽緩沖液，pH7.4，含0.12M氯化鈉和0.05％牛血清白蛋白)稀釋抑制劑、酶和底物，然后分配在容積為50μl的聚苯乙烯微量滴定板上。
在20℃下反應15～30分鐘后，應用分光光度計在405nm處測定通過凝血酶或者通過對硝基N-酰苯胺(由于絲氨酸蛋白酶的作用而釋放的)形成的血纖蛋白。
下表2給出了與不含該產(chǎn)品的對比樣相比，抑制凝血酶酶活性的50％時該化合物的濃度(IC50)(以nM為單位)。獲得的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是人凝血酶的有效抑制劑(相對于人血纖蛋白原)。
表
下表3給出了抑制血纖維蛋白溶解蛋白酶酶活性的50％時該化合物的濃度(IC50)(以nM為單位)。獲得的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物對血纖維蛋白溶解絲氨酸蛋白酶具有很顯著的選擇性。
表3<
>實施例156給狗經(jīng)口施藥后的抗凝活性用本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)口處理重量為11～28kg的雄性或雌性狗(5或10mg/kg)。在施用該產(chǎn)品前10分鐘和施用之后30分鐘、1小時、2小時、4小時和6小時測定狗血漿樣本的凝固時間(TT，ACT)。如實施例114中所述那樣進行凝固時間的測定。
在我們的實驗條件下，TT約為19秒，ACT約為18秒。本發(fā)明的物質(zhì)顯著增大了動物中的TT和ACT。表4歸納了測得的結(jié)果。
該結(jié)果示出在對狗經(jīng)口處理后獲得的TT和ACT增大的極大值。這些值闡明了初始時間增大了的倍數(shù)。
表4TT和ACT增大的極大值(比初始時間增大的倍數(shù))
實施例157藥物組合物1000片制劑(每片含10mg劑量)的配方實施例1的化合物……………10g羥丙基纖維素…………………2g小麥淀粉……………………10g乳糖…………………………100g硬脂酸鎂………………………3g滑石粉…………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中*R1表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被一個或多個相同的或不同的選自下列的基取代芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羧基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧羰基和甲氨?；?，羥基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或者式(G)的基
其中，A1表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-N(CH3)-基或者氧或硫原子，并且X1和X2可以相同或不同，各自表示碳或氮原子；*R表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基；*
表示一個具有4～7個環(huán)原子的飽和環(huán)，該飽和環(huán)除了氮原子外還可含一個或兩個選自O和S的雜原子，或者-N(R2)基，·R2表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1～C6)烷基；*n表示整數(shù)，其中1≤n≤6；*Ar表示芳基或雜芳基；它們的異構(gòu)體，它們的N-氧化物及其與藥物上可接受的酸或堿的加合鹽；“芳基”是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，這些基各自任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨酰基(它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，三鹵代烷氧基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)，直鏈或支鏈烷基碳酰氧基，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基N-取代)。“雜芳基”是指具有5～12個環(huán)原子并且含一、二或三個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，應懂得，該雜芳基可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，羥基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，苯基，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基N-取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)；“環(huán)烷基”是指具有3～12個環(huán)原子的飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)烴基，應懂得，該環(huán)體系可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)和芳基；“雜環(huán)烷基”是指具有4～12個環(huán)原子并且含有一、二或三個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和或不飽和的單環(huán)基或二環(huán)基，應懂得，該雜環(huán)可任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或多個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)，芳基和二芳基甲基。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中，n是1。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中
表示吡咯烷基。
4.權(quán)利要求1～3任一項的式(I)化合物，其中，Ar表示苯基或吡啶基，這些基各自任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基N-取代)。
5.權(quán)利要求4的式(I)化合物，其中，Ar表示吡啶基，它任選被一個或多個鹵原子取代和/或被一個或多個相同或不同的選自下列的基取代直鏈或支鏈(C1～C6)烷基(任選被羥基或羧基取代或者被甲氨?；?它自身任選被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)取代)，直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基，羥基，三鹵-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直鏈或支鏈的)，氨基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任選被一個或兩個直鏈或支鏈的(C1～C6)烷基N-取代)。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，它的異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸的加合鹽。
7.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，應用合適的還原劑還原式(II)的化合物
其中，A同式(I)的定義，P1表示氨基官能保護基，并且Bn表示芐基，生成式(III)的化合物
其中，A、P1和Bn同上文的定義，通過常規(guī)有機化學反應將式(III)化合物的羥基官能基轉(zhuǎn)化成甲氧基官能基后再轉(zhuǎn)化成氰基官能基，在氨基官能基的去保護后，生成式(IV)的化合物
其中，A和Bn同上文的定義，將式(IV)的化合物與草酰氯反應而生成式(V)的化合物
其中，A和Bn同上文的定義，將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應R1-NH2(VI)其中，R1同式(I)的定義，生成式(VII)的化合物
其中，A、Bn和R1同上文的定義，然后通過催化氫化將式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的化合物
其中，A和R1同上文的定義，再通過在堿性介質(zhì)中的催化氫化將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(IX)的化合物
其中，A和R1同上文的定義，將式(IX)的化合物與式(X)的化合物反應
其中，n和Ar同式(I)的定義，在適當時去保護后，生成式(I)的化合物，如果需要的話，按常規(guī)純化技術(shù)純化式(I)的化合物，如果需要的話，按常規(guī)分離技術(shù)分離成它的異構(gòu)體，并且如果需要的話，再用藥物上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成它的加合鹽。
8.藥物組合物，它包含與一種或多種惰性、無毒的藥物上可接受的載體組合的作為活性成分的權(quán)利要求1-6任一項的化合物。
9.用作與胰蛋白酶相關(guān)的絲氨酸蛋白酶的抑制劑的、權(quán)利要求8的藥物組合物。
10.用作凝血酶抑制劑的權(quán)利要求9的藥物組合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中,R
文檔編號A61K31/519GK1277198SQ0011837
公開日2000年12月20日 申請日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月15日
發(fā)明者G·迪, 南提尤爾, P·格勞耐克, T·沃比尤蘭, A·魯賓, M－O·瓦萊茲 申請人:阿迪爾公司