專利名稱：可樂定制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩解交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥，具體地說，本發(fā)明涉及含有可樂定的一組凝膠組合物的應(yīng)用。
急性或慢性交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥包括疼痛性糖尿病性神經(jīng)病(PDN)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、復(fù)合性局部疼痛綜合癥(CRPS)和慢性非惡性類的神經(jīng)病疼痛綜合癥。典型的患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的患者表現(xiàn)出非刺激依賴性(進(jìn)行性)疼痛和刺激依賴性疼痛(痛覺過敏)。
對這些疼痛的常規(guī)處理方法包括口服三環(huán)類抗抑郁劑、抗癲癇劑和其它各種治療神經(jīng)病的藥物。在以前曾嘗試用腎上腺素能化合物，例如可樂定，或酚妥拉明治療交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥。
具體地說，可樂定是一種強(qiáng)效的α2-腎上腺素不完全激動劑，主要用于治療高血壓(Jarrrott等.，“可樂定對其作用特性、部位和機(jī)理的理解”Clin.Exp.pharm.physiol.,14,471-479(1987))。這種藥物刺激血管運(yùn)動中樞的α2-腎上腺素受體，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放的交感神經(jīng)傳出減少。心輸出量和外周血管阻力降低，引起血壓降低。但在較高濃度時，該藥物通過活化血管平滑肌中突觸后受體引起血管收縮。然而，這種藥物的顯著優(yōu)點(diǎn)被一些令人討厭的副作用(包括口干燥感和令人氣餒的頭暈)所抵銷。因此，必須在小范圍治療中控制可樂定的血漿濃度。
據(jù)報道，可樂定及其相關(guān)的α2-腎上腺素激動劑能夠緩解動物模型的感覺損傷。參見Yaksh,T.L.,“緩解脊柱感覺損傷過程的脊柱腎上腺素系統(tǒng)藥理學(xué)”Pharmacol.Biochem.Behav.,22,845-858(1985)；和Nakamura等.，“可樂定的外周鎮(zhèn)痛作用通過釋放內(nèi)源性腦啡肽類物質(zhì)介導(dǎo)”，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmaco.,146,223-228(1988)。據(jù)報道在臨床研究中，單劑量硬膜外給予可樂定能夠減輕術(shù)后疼痛(Mendez等.，“剖腹產(chǎn)術(shù)后的硬膜外可樂定鎮(zhèn)痛作用”Anesthesiology,73,848-852(1990))、腫瘤疼痛(Eisenach等“硬膜外給予可樂定對頑固性癌癥疼痛(Ⅰ期)的止痛作用”，Anesthesiology,71,647-552(1989))，和由蛛網(wǎng)膜炎引起的疼痛(Glynn等，“在患有慢性非癌癥疼痛的患者中硬膜外嗎啡和硬膜外可樂定之間的雙盲法止痛比較”，疼痛，34,123-128(1998))。
在對照實(shí)驗中，對40例患有帶狀皰疹后神經(jīng)痛的患者口服單劑量的0.2毫克(mg)可樂定，同服用安慰劑或120mg可待因相比，前者減輕疼痛比后者強(qiáng)；但在可樂定達(dá)到峰值時，除產(chǎn)生適度的鎮(zhèn)痛作用外，還引起令人討厭的鎮(zhèn)靜和頭暈現(xiàn)象(Max等.，“緩解帶狀皰疹后神經(jīng)痛的藥物副作用和鎮(zhèn)痛作用的關(guān)系可樂定、可待因、布洛芬和安慰劑的單劑量研究”，Clin.Pharm.Ther.,43,363-371(1988))。
為了減輕疼痛，allodynia和痛覺過敏，曾經(jīng)嘗試應(yīng)用含有可樂定的透皮貼片，可是，其效果僅僅局限于貼片下面的皮膚區(qū)域。痛覺過敏的定義為刺激-反應(yīng)功能的左移，例如疼痛閾值的降低，或者對高閾值疼痛的增加，或者這兩種現(xiàn)象兼有。當(dāng)機(jī)械或熱刺激的疼痛閾值降低時，輕輕地撞擊皮膚就可能引起疼痛，這種現(xiàn)象有時被稱為allodynia。
例如Davis等人在“對患有交感神經(jīng)維持的疼痛的患者中局部應(yīng)用可樂定以減輕痛覺過敏”，疼痛(Pain),47,309-318(1991)中報道透皮貼片中釋放的可樂定減輕交感神經(jīng)維持的痛覺過敏僅僅局限于貼片附近的皮膚區(qū)域。類似地報道可見于美國專利US5,447,947中，Campbell描述到使用每天釋放0.2mg和0.3mg體劑量的可樂定的透皮貼片以減輕痛覺過敏(例如30mg/平方厘米貼片/天)，但減輕區(qū)域一般只限于貼片部位或其附近的皮膚區(qū)域，同時還觀察到在貼片部位周圍產(chǎn)生皮膚刺激現(xiàn)象和其他副作用。
在安慰劑對照的交叉疼痛試驗中，對患有疼痛性糖尿病性神經(jīng)痛的患者使用可樂定透皮貼片時，處理組之間沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。參見Zeigler等.，“在疼痛性糖尿病性神經(jīng)病中透皮可樂定和安慰劑的比較”，疼痛Pain,48,403-408(1992)。在隨訪性安慰劑對照疼痛研究中，對患有疼痛性糖尿病性神經(jīng)病的病人，強(qiáng)化兩期受益登記方案評價透皮可樂定貼片(參見Byas-Smith等，“在疼痛性糖尿病性神經(jīng)病中強(qiáng)化兩期受益登記方案，透皮可樂定和安慰劑的比較”，疼痛(Pain),60,267-274(1995)。在完成最初治療過程的41例病人中，只有12例病人(29％)被認(rèn)為是可樂定反應(yīng)者。再將這12例可樂定反應(yīng)者進(jìn)行第二次強(qiáng)化安慰劑對照實(shí)驗，并給予最高可樂定劑量的所用透皮貼片。同安慰劑相比，疼痛減輕不是非常明顯，盡管其具有統(tǒng)計學(xué)上顯著差異(p＜0.015)。
基于上述研究，看來在疼痛部位需要相對較高濃度的可樂定。但不幸的是，對于所用劑型，增加可樂定濃度，要產(chǎn)生不希望見到的全身副作用?？蓸范ㄊ且环N可取的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，但其治療指數(shù)確很窄。
因此，對于交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥，可取的治療應(yīng)該是局部應(yīng)用可樂定組合物，即使可樂定分布到整個疼痛區(qū)域，在疼痛部位釋放理想的高濃度，同時只產(chǎn)生最小量的全身濃度。
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物或藥物組合物，它直接把治療有效量的可樂定釋放至患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的病人的受累區(qū)域，但避免了全身副作用。
為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下實(shí)施方案含有可樂定的局部用水凝膠組合物可以適當(dāng)減輕交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛。采用疼痛減輕量的含有可樂定和可藥用水-膠凝劑的水凝膠，對患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛的病人的受累區(qū)域局部給藥，能夠減輕交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛。
該水凝膠具有生理學(xué)上可耐受的pH值。在該凝膠中，可樂定的含量為凝膠重量的約0.01-0.5％重量。對于優(yōu)選的凝膠，可樂定的含量為凝膠重量的約0.01-0.075％重量。
優(yōu)選膠凝劑為聚羧乙烯制劑(carbomer)、甘油聚丙烯酸酯或其混合物。膠凝劑還可以提供增濕、皮膚濕潤作用。還可以作為防腐劑、局部鎮(zhèn)痛劑和皮膚增濕劑。
為了達(dá)到疼痛減輕的效果，可樂定局部理想用量的優(yōu)選為約2mg-6mg/天。
對于患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病綜合癥，例如糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和類似于外周神經(jīng)病疼痛的綜合癥的患者，可以把局部使用的可樂定凝膠應(yīng)用或涂敷在整個受累區(qū)域。另外，這些局部用可樂定凝膠能夠直接把相對高含量的可樂定釋放至受累區(qū)域，并且把進(jìn)入到血藥循環(huán)的可樂定總量限制到能夠避免或者至少能夠最大限度地降低全身副作用的水平。
附圖簡要描述在附圖中，

圖1表示按照本發(fā)明的局部給藥方案，把含有0.1％可樂定的水凝膠以單位劑量應(yīng)用，提供大約3mg-6mg/天的可樂定每日總劑量后，得到的可樂定血漿濃度，濃度單位是納克/毫升。
為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明，以下將結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描述之。
本文所用的術(shù)語“可樂定”指N-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺，包括其可藥用鹽，例如其鹽酸鹽。
本文所用的術(shù)語“可藥用”指不是已知的皮膚刺激劑或致敏劑，并且這些成分沒有被食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)禁止或限制局部用于皮膚的那些成分。
本文所用的術(shù)語“凝膠”指粘性的水組合物，其優(yōu)選含有至少占凝膠總重量約90％重量的水和足夠量的可藥用水凝膠劑，從而使粘彈性組合物具有觸變粘性。
本發(fā)明制備了含有可樂定的凝膠，它直接把可樂定釋放至整個受累區(qū)域，所用可樂定的濃度比現(xiàn)有技術(shù)記載的劑型濃度更高，從而對于更多的患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的病人來講，能夠達(dá)到強(qiáng)烈緩解疼痛的作用。
對于治療交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥，下列因素在開發(fā)局部用凝膠制劑中是顯著的1、疼痛區(qū)域隨著治療而變化，例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病可能涉及一只或兩只腳、或腳和手、或腳、小腿和手。因此，根據(jù)涉及的區(qū)域不同，為了有相應(yīng)量的凝膠覆蓋受累區(qū)域，總劑量也需要變化。如果使用的可樂定太多，可樂定的全身濃度會升高到適合抗高血壓治療的水平，從而引起限制治療的副作用。對于正常血壓的人來說，這些副作用包括頭暈、鎮(zhèn)靜、口干、心動過緩和低血壓。因此，為了避免產(chǎn)生高的可樂定全身血漿濃度，本發(fā)明的制劑和給藥方法將平衡用藥量(濃度和總量)和治療區(qū)域面積。
2、另一個因素是各個個體的疼痛感覺和治療反應(yīng)的不同。對于那些疼痛耐受閾值較高的病人，必須應(yīng)用足夠的高劑量。這些病人不可能對經(jīng)口服或貼片給藥允許量的全身濃度有反應(yīng)。
3、必須具有合適的凝膠載體以便于給藥、便于藥物溶解和穩(wěn)定，以及提供合適的藥物濃度和pH值，以提供具有為有效局部釋放和生物利用度所需熱力學(xué)活性所必須的非離子濃度。
在本發(fā)明的有效局部用可樂定水凝膠組合物含有下列成分成分濃度(％w/w)可樂定鹽酸鹽0.01-0.5水膠凝劑0.1-2防腐劑 0.1-2局部麻醉劑 0-5皮膚增濕劑 0-5pH調(diào)節(jié)劑適量使最終pH為7.5-8.5
USP純凈水 加至100％以治療有效量應(yīng)用的可樂定，優(yōu)選使用可樂定堿的形式。可樂定的實(shí)際濃度可以變化，這取決于所治療的疼痛綜合癥的特性和嚴(yán)重程度以及給藥的目的是為了治療還是預(yù)防。優(yōu)選地，對于需要治療的病人在局部用藥治療時，其吸收的可樂定每日總量產(chǎn)生不高于約0.2納克/毫升的血漿濃度以避免產(chǎn)生全身副作用。
本發(fā)明的局部用可樂定凝膠含有占凝膠總重量的至少約0.01％重量的可樂定。按凝膠的重量計，可樂定的含量優(yōu)選約0.01-0.5％重量、更優(yōu)選約0.01-0.25％重量、最優(yōu)選0.01-0.075％重量。
可藥用水膠凝劑優(yōu)選為聚羧乙烯制劑、甘油聚丙烯酸酯或其混合物。聚羧乙烯制劑是一系列水膠凝共聚物由丙烯酸和烯丙基醚交聯(lián)而成；所述烯丙基醚為季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚，其各種粘度的試劑被俄亥俄克利夫蘭的B.F.Goodrich公司以商品名CARBOPOL出售。特別優(yōu)選的是CARBOPOL980。甘油聚丙烯酸酯是甘油和聚丙烯酸的酯，其各種粘度級試劑被西班牙巴塞羅那的Hispano Quimica S.A.，以水凝膠形式出售，商品名為HISPAGE。當(dāng)把聚羧乙烯制劑和甘油聚丙烯酸酯組合用作水凝膠劑時，所述甘油聚丙烯酸酯優(yōu)選所用水膠凝劑總量的較小比例。如果應(yīng)用甘油聚丙烯酸酯，其還有皮膚增濕作用。
當(dāng)選擇把水膠凝劑和可樂定與水混合時，該水膠凝劑賦予局部凝膠合適的粘度、觸變稠度。優(yōu)選地，該凝膠含有至少占其總重量85％重量的水，更優(yōu)選95％重量的水。根據(jù)所需要的凝膠粘度，膠凝劑的用量可以變化。優(yōu)選地，按凝膠的總重量計，水膠凝劑的含量為優(yōu)選約0.1-2％重量、更優(yōu)選約0.5-1.5％重量、最優(yōu)選不高于1％重量。
已知對于患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的病人，特別是具有糖尿病型神經(jīng)受累的糖尿病患者，其皮膚容易干燥。照慣例，這樣的病人一般在其皮膚上使用皮膚增濕產(chǎn)品。在本發(fā)明的局部凝膠中，含有的水膠凝劑還通過維持感染部位的濕度提供皮膚增濕作用，而不妨礙可樂定的疼痛減輕作用，因此最低限度地需要應(yīng)用另外的皮膚增濕產(chǎn)品。
優(yōu)選地，在不防礙可樂定的疼痛減輕作用的條件下，本發(fā)明的凝膠還可以含有具有皮膚增濕或抗刺激特性的、增補(bǔ)的水溶性皮膚增濕輔料。皮膚增濕劑的例子包括，但不限于每分子含有2-6個碳原子的多羥基醇，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇和具有2-10個甘油單位的聚甘油等。按凝膠的總重量計，皮膚增濕劑的含量變化范圍為約0.1-5％、優(yōu)選約0.5-3％重量。
當(dāng)用堿中和時，聚羧乙烯聚合物制劑(carbomer polymers)的水溶液形成凝膠。用于促進(jìn)聚羧乙烯制劑，例如CARBOPOL系列的聚合物膠凝化的水溶性堿包括例如無機(jī)堿，如氫氧化鈉水溶液，和有機(jī)堿，例如在烷基鏈或烷醇基團(tuán)上具有1-4個碳原子的烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺等。本發(fā)明優(yōu)選的無機(jī)堿為氫氧化鈉，優(yōu)選的有機(jī)堿為單乙醇胺或三乙醇胺。
在水溶液中，凝膠組合物的藥用有效組份可樂定鹽酸鹽本身是酸性的，因此為了促進(jìn)聚羧乙烯制劑的膠凝化，一般需要一些堿來中和。在pH值約等于8時，局部可樂定凝膠即可含有鹽酸鹽形式又可含有游離堿形式的可樂定。
可以加入有效量的防腐劑用于在凝膠儲存期間抑制例如細(xì)菌、酵母菌和霉菌等微生物的生長。可以用能防止微生物污染該產(chǎn)品的任何常規(guī)防腐劑，只要這些防腐劑是藥學(xué)上可接受的、不與可樂定起反應(yīng)和對皮膚無刺激或無致敏作用即可。優(yōu)選的防腐劑為抗微生物的芳香醇，例如苯甲醇、苯氧基乙醇和苯乙醇等，還有通常被稱為paraben的對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯和丁基酯等及其混合物，但并不限于此。特別優(yōu)選的防腐劑為苯甲醇和苯氧基乙醇。防腐劑的用量優(yōu)選不高于凝膠總重量的2％重量比。
任選地，還可以含有局部麻醉劑，優(yōu)選水溶性麻醉劑，例如利多卡因等。如果含有麻醉劑，則其含量變化范圍約為0.1-5％。
凝膠的pH值可以是生理學(xué)耐受的范圍約4-9、優(yōu)選約4-8.5、最優(yōu)選約7.5-8.25。此處所用的術(shù)語“生理學(xué)耐受的”指對皮膚沒有刺激作用的凝膠介質(zhì)。
可以應(yīng)用任何合適方法調(diào)節(jié)水凝膠的pH值。優(yōu)選地，把氫氧化鈉(NaOH)以濃水溶液形式(10-20％重量濃度)加入到含有水膠凝劑的水載體中，使最終pH值達(dá)到所需要的值。當(dāng)應(yīng)用聚羧乙烯制劑時，按照聚羧乙烯制劑生產(chǎn)商推薦用于溶解和中和聚羧乙烯制劑的方法，隨著凝膠中的聚羧乙烯制劑被例如NaOH或三乙醇胺的堿中和時，一般，凝膠粘度也增加。
上面列出的各成分可以以任何順序和方式同可樂定組合，產(chǎn)生出預(yù)期稠度和pH值的單相水凝膠，并使可樂定溶解于其中，甚至基本上分布或分散在其中。
制備這樣凝膠的一個優(yōu)選方法包括把可樂定和一部分水混合制備得到可樂定水溶液，然后把膠凝劑溶解于其中，然后可以加入防腐劑和任意剩余的任選成分(例如局部麻醉劑和皮膚增濕輔料)，再根據(jù)需要加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)混合物的pH值，以便同時形成具有預(yù)期粘度和pH值的凝膠。
另一種制備這樣凝膠的方法包括按照制造商的說明，把膠凝劑溶解于一部分水中，制備水膠凝劑水溶液(此后稱該溶液為“A部分”)，優(yōu)選地，把膠凝劑溶解在純凈水例如蒸餾水中；可以制備成含有可樂定和防腐劑、局部麻醉劑和皮膚增濕劑(如果存在)的獨(dú)立的“B部分”水溶液；然后把A部分和B部分混合，按照需要加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)混合物的pH值以便同時形成具有預(yù)期粘度和pH值的凝膠。
或者，可樂定、防腐劑和其余任選成分(例如局部麻醉劑和皮膚濕潤劑)可以單獨(dú)或共同存在于A部分或B部分中。
優(yōu)選地，該凝膠被包裝在任何標(biāo)有用途的容器中，其中它可以從例如可擠壓管或注射器中直接被擠壓至或被注射至受累區(qū)域。這樣盛裝的凝膠體積方便地和優(yōu)選地為預(yù)定單位劑量，例如單個每日劑量、或者兩或三個單日劑量等，以便有助于把預(yù)先控制的劑量給藥至患者的疼痛受累區(qū)域。該包裝開始時可以被密封，在使用時才打開。如果高于一個單位的劑量，優(yōu)選通過合適的封閉方式把包裝重新密封。
優(yōu)選的包裝為一種容器，例如瓶子等，它裝有泵分散器，在開動時能夠釋放預(yù)先定量的標(biāo)準(zhǔn)單位劑量。
本發(fā)明另一個優(yōu)選包裝是含有預(yù)定單獨(dú)單位劑量的不透濕氣的包裝。該包裝在開始時為密封的，使用時可在預(yù)定的或計劃的部位通過撕裂或切開等方式打開，然后可用手?jǐn)D壓包裝，這樣，內(nèi)容物可以按照需要直接給藥。
在單位劑量可樂定的含量約為0.05-3.5毫克(mg)、更優(yōu)選約0.15-0.6mg、最優(yōu)選0.3-0.5mg。這樣單位劑量可以在一天中以預(yù)定的間隔，每天給藥1-4次，并按照需要給藥一段時間。這樣每日的可樂定總給藥劑量為約0.1至不高于約6mg。
本發(fā)明優(yōu)選的給藥方式是應(yīng)用單位劑量的凝膠把劑量約0.3mg的可樂定每天向受累的疼痛區(qū)域給藥1-4次。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解前述的劑量是舉例性的，可以應(yīng)用更高或更低的劑量，而不會偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍。
理想的是，本發(fā)明的局部使用的可樂定凝膠，是以預(yù)定的高濃度給藥至疼痛部位，并被分散到整個受累的疼痛區(qū)域，同時產(chǎn)生最低的全身濃度。通過改變凝膠中可樂定的濃度，以及改變凝膠的每天應(yīng)用次數(shù)，達(dá)到上述目的，提供治療上的有效量，同時最大限度地縮小全身作用的可能性?？梢酝ㄟ^把凝膠涂敷于皮膚然后進(jìn)行摩擦，更直接把局部可樂定凝膠應(yīng)用至受累區(qū)域。
為了描述可樂定凝膠應(yīng)用的藥代動力學(xué)，進(jìn)行了兩個初步的研究。在第一個研究中，把單個2mg劑量的可樂定凝膠應(yīng)用于正常血壓志愿者的皮膚，應(yīng)用檢測限度為0.025納克/毫升(ng/ml)的氣相/質(zhì)譜分析測定可樂定的血漿濃度。在此劑量下，所有可樂定的血漿濃度均低于該檢測限。在第二個研究中，應(yīng)用7.5mg的每日劑量。除了能夠產(chǎn)生可測量的血漿濃度外，每天7.5mg可樂定的劑量產(chǎn)生副作用，這樣經(jīng)7天后，由于無法忍受的副作用，志愿者在未到期時就中斷服藥。中斷治療后，計算出可樂定血漿濃度的半衰期為39-80小時，這表明從組織結(jié)合部位到血液的吸收延長。
下面的實(shí)施例2描述了第三個藥代動力學(xué)研究實(shí)驗，對每日3mg和6mg可樂定的局部用藥劑量進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)其平均血漿濃度均不高于約0.2納克/ml，如圖1所示。沒有觀察到副作用。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，可樂定的局部用藥對下列兩種交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥具有特別的鎮(zhèn)痛作用帶狀皰疹后神經(jīng)痛和疼痛性糖尿病性神經(jīng)病。對患有這些疼痛綜合癥的小規(guī)模試驗顯示應(yīng)用劑量約2-5mg/天的可樂定時能夠產(chǎn)生有效的減輕疼痛。盡管可樂定劑量高于5mg/天時也能夠發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛活性，但更高的劑量并沒有帶來鎮(zhèn)痛作用的明顯增強(qiáng)，反而使可樂定相關(guān)全身副作用發(fā)生的頻率和嚴(yán)重性增加。
據(jù)發(fā)現(xiàn)把含有0.05-0.1％重量可樂定的局部可樂定凝膠制劑涂敷于下肢的皮膚上時，例如在腳或腿區(qū)域每日用藥1-3次，則全身可樂定的血漿濃度低于抗高血壓治療所需要的濃度，或者在抗高血壓治療所需濃度的下限。有利地，這些局部用可樂定凝膠能夠就地提供必需量的可樂定濃度用于疼痛減輕，或者這些局部用可樂定凝膠，能夠使病人有機(jī)會把必需的濃度應(yīng)用到身體大面積疼痛的區(qū)域，例如在糖尿病性神經(jīng)病患者的雙腳、糖尿病病人的雙腳、小腿和手/手指，或者應(yīng)用于帶狀皰疹神經(jīng)痛患者的胸部或背部的大面積區(qū)域。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，這些實(shí)施例不是用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備具有下列配方的1千克(kg)量的凝膠
組份％(w/w)克數(shù)可樂定鹽酸鹽USP 0.050.5苯甲醇NF1 10聚羧乙烯制劑* 0.5 5氫氧化鈉NF 適量(10％水溶液)調(diào)節(jié)至pH8純凈水USP至100％適量 適量至1kg*注Carbopol 980 NF,BF.Goodrich Corporation應(yīng)用螺旋槳式攪拌器(Lightnin攪拌器)，攪拌總水含量約80％的溶液約5分鐘，或者攪拌至均相，制備可樂定水溶液。繼續(xù)維持渦動攪拌，把聚羧乙烯制劑(carbomer)加入到可樂定水溶液的渦流中，然后連續(xù)攪拌使其溶解，得到均勻的稀薄的透明液體分散液。把苯甲醇加入到液體分散液中，維持?jǐn)嚢柚辽?0分鐘。
測定混合物的pH值，然后加入氫氧化鈉水溶液，混合約15-30分鐘調(diào)節(jié)pH并使其膠凝化。在該步驟中，應(yīng)用槳式攪拌器(Hobart混合器)攪拌分散液。按照最終凝膠產(chǎn)品的需要調(diào)節(jié)pH和水含量。
在此期間，pH的變化范圍約7.8-8.2，如果必須，可以加入鹽酸水溶液(10％)NF將pH調(diào)節(jié)至8。
應(yīng)用同樣的步驟制備含有0.1％可樂定的局部用凝膠。
實(shí)施例2藥代動力學(xué)研究進(jìn)行如下以含有0.1％重量可樂定鹽酸鹽的局部用凝膠形式，每日局部給藥可樂定3mg-6mg后，比較吸收和其它藥代動力學(xué)特性。進(jìn)行該研究時，模仿患有疼痛性糖尿病性神經(jīng)病的腳和腿真實(shí)地應(yīng)用局部用可樂定凝膠。然而，為了此研究，選擇沒有功效結(jié)果的正常無疼痛成年人志愿者共8例，他們應(yīng)該符合下列標(biāo)準(zhǔn)屬于本研究之內(nèi)需符合的條件1、年齡在18歲或18歲以上；2、收縮壓為100-140mmHg；舒張壓為60-90mmHg；脈搏大于50次/分鐘；
3、篩選時提供書面同意證明；4、大量抽取血樣的當(dāng)天(每次處理的第一天)不接觸咖啡因；如果有下列情況之一者，排除在本研究之外本研究排除標(biāo)準(zhǔn)1、已知對可樂定過敏者或高血壓病人；2、皮膚完整性有變化，包括但不限于皮膚損傷、皮膚擦傷或任何在指定用藥部位影響皮膚完整性或結(jié)構(gòu)的疾??；3、已知懷孕或被懷疑懷孕者；4、臨床實(shí)驗室測試篩選(血液學(xué)、血化學(xué)和尿分析)得到的結(jié)果不正常；5、在開始研究的一個星期內(nèi)，以任何給藥途徑服用任何藥物(服用口服避孕藥的患者可以繼續(xù)服用)；如果把局部用產(chǎn)品(包括但不限于膏霜、軟膏、洗劑和凝膠)用于指定的給藥部位者，在研究開始之前的兩天內(nèi)需要進(jìn)一步限制使用；6、存在嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重疾病史；7、參加另一個藥物研究或者在最后一個月應(yīng)用任何含有可樂定的產(chǎn)品；8、抽煙或服用違禁藥物史；9、任何原因的貧血。
按照非盲法隨機(jī)化交叉方案設(shè)計實(shí)驗，比較兩個可樂定劑量組(3mg/天和6mg/天)，評價在假設(shè)局部用可樂定，對皮膚非特異性結(jié)合部位形成儲藏時，組織飽和是否與劑量性相關(guān)。該方案包括下列六個臨床研究期(1)篩選期 實(shí)驗出，在早晨記錄基本生命指征(血壓、脈搏、溫度)。
(2)進(jìn)行第一次14天局部用可樂定應(yīng)用期(研究的第1-14天)在使用局部用可樂定凝膠的第1天，早晨記錄生命指征，在早晨和下午，抽取血樣，用可樂定靈敏性為0.025ng/ml的氣相/質(zhì)譜分析確定可樂定的血漿濃度。在局部使用可樂定凝膠的第2-13天，僅僅在早上記錄生命指征和進(jìn)行血樣分析。在第14天，僅僅使用局部可樂定凝膠的早晨劑量，并在早晨記錄生命指征和進(jìn)行血樣分析。同時在最后一次給藥后第2、4、6、8和12小時進(jìn)行血樣分析。
(3)第一次7天血液抽樣期(研究的第15-21天)在早晨記錄生命指征并進(jìn)行血樣分析。
(4)一星期未處理沖刷期(研究的第22-28天)不進(jìn)行任何處理或臨床工作。
(5)第二次14天局部可樂定應(yīng)用同時抽取血樣期(研究的第29-42天)重復(fù)研究期(2)所述的臨床步驟。
(6)第二次7天血液抽樣期(研究的第43-49天)重復(fù)研究期(3)所述的臨床步驟。
在研究期(2)期間，用3mg/天的劑量對一半隨機(jī)人群進(jìn)行處理，然后在研究期(6)期間，應(yīng)用6mg/天的劑量進(jìn)行交叉處理。在研究期(2)期間用6mg/天的劑量處理另一半人群，然后在研究期(5)期間，用3mg/天的劑量交叉處理。應(yīng)用下列方案局部應(yīng)用可樂定。
3mg/天劑量的可樂定在研究期(2)或研究期(5)期間，把1個劑量的1mg可樂定凝膠局部給藥至右下肢的所選皮膚區(qū)域，每天3次，這樣對于同一個指定區(qū)域，給藥總劑量為3mg/天，共連續(xù)給藥14天。
6mg/天的可樂定劑量在研究期(2)或研究期(5)期間，把1mg可樂定凝膠的劑量給藥至右下肢所選區(qū)域，每天給藥3次，把1mg可樂定凝膠給藥至左下肢相應(yīng)選擇區(qū)域，每天給藥3次，總給藥6mg可樂定/天，連續(xù)給藥14天。
把凝膠涂敷于皮膚，并摩擦。在凝膠使用后，應(yīng)該干燥用藥部位直到能夠觸摸之，然后才允許處理過的皮膚接觸衣物。
含有0.1％重量可樂定的局部用凝膠的各個軟管提供給各個志愿者。在這些管中，每日總劑量被分成3部分，每日用藥3次，即大約每8小時用藥一次。臨床研究人員測量、調(diào)劑和觀察早晨和下午的用藥，志愿者自己測量和施用就寢時間的用藥。
3mg可樂定/天總劑量給藥的實(shí)際凝膠給藥量，平均約3.1mg/天，6mg可樂定/天總劑量給藥的實(shí)際凝膠給藥量，平均約6.2mg/天。
圖1顯示局部應(yīng)用3mg可樂定/天，和6mg可樂定/天時測定的全身血漿濃度。
圖1中概括的數(shù)據(jù)表明用藥6mg/天時，最大平均血漿濃度約0.2納克/ml；用藥3mg/天時，最大平均血漿濃度約0.05納克/ml。抗高血壓的治療閾通常認(rèn)為是0.2或0.3納克/ml，而上述血漿濃度在此范圍的下限或低于該范圍。在8個志愿者中，應(yīng)用0.1％的制劑，以3mg或6mg/天的劑量連續(xù)用藥14天，沒有觀察到副作用。
實(shí)施例3對于患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的患者，為了確定局部給藥的血藥濃度，以及確定治療效果，進(jìn)行了若干臨床試驗。
選擇患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的患者，用于兩個臨床試驗，研究A和研究B，以確定含0.1％重量可樂定鹽酸鹽的可樂定凝膠的治療效果。在研究A中，還測定局部給藥后的可樂定全身血漿濃度。
在研究A中，選擇9例兩下肢患有疼痛性糖尿病性神經(jīng)病的病人。在研究B中，選擇9例軀干通常不規(guī)則區(qū)域患有帶狀皰疹神經(jīng)痛的病人。
按照數(shù)字-圖形疼痛記分法主觀評價進(jìn)行性神經(jīng)病疼痛強(qiáng)度，記分從0-10，零(0)=“無疼痛”，10=“要多痛有多痛”；按照模擬疼痛減輕等級主觀地把疼痛減輕分為五個等級-1=更痛；零(0)=無變化；1=有一些減輕；2=中度減輕；和3=完全減輕。在開始試驗前評價NGPS(數(shù)據(jù)圖形疼痛記分)的基線值，局部給予局部用可樂定凝膠后，在試驗的每星期評價疼痛減輕分?jǐn)?shù)。
每個劑量的處理時間為7天。病人把可樂定凝膠涂敷至身體的受累區(qū)域后，摩擦使其進(jìn)入皮膚。應(yīng)用足夠的局部用凝膠以提供預(yù)定單位劑量的可樂定和總毫克(mg)可樂定劑量/天。按照下列方案，通過增加給藥次數(shù)使試驗者每周增加可樂定劑量/天。
研究A.
第1周用足夠的凝膠以提供約0.625mg可樂定/足的單位劑量，每天兩次，每天總劑量為2.5mg可樂定。
第2周用足夠的凝膠以提供約0.625mg可樂定/足的單位劑量，每天三次，給藥間隔約8小時，提供的每日總劑量為3.75mg可樂定。
第3周用足夠的凝膠以提供約0.625mg可樂定/足的單位劑量，每天四次，給藥間隔約6小時，提供的每日總劑量為5mg可樂定。
對于研究B，重復(fù)研究A的方案，但作了下列改動在第1周，各個單位劑量為0.5mg/可樂定，每日總劑量為1mg；在第2周為1.5mg；第3周為2mg。
下列表1和表2分別顯示個體和平均的NGPS以及其疼痛減輕結(jié)果數(shù)據(jù)。
表1研究A疼痛性糖尿病性神經(jīng)病結(jié)果數(shù)據(jù)(劑量單位mg/天)可樂定0.1％凝膠病人 NGPSNGS NGPS NGPS 疼痛減輕 疼痛減輕 疼痛減輕基線 (2.5mg) (3.75mg) (5mg) (2.5mg) (3.75mg) (5mg)110 63 2 212210 55 8 10238 10 0 22245 37 5 1-1 1510 58 5 00068 54 4 11178 65 0 21287 87 DC 01DC94 61 1 122平均值7.8 4.1 4.4 3.11.1 0.8 1.5注NGPS(數(shù)據(jù)圖形疼痛記分)記分范圍從0，“無疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛減輕記分范圍-1，更疼痛；0，無變化；1，有一些減輕；2，中度減輕；3，完全緩解。DC=中斷實(shí)驗。
在這9例雙下肢患有疼痛性糖尿病神經(jīng)痛的病人中，有8例病人疼痛分?jǐn)?shù)減少，或減輕分?jǐn)?shù)增加。在38個血樣品中，除兩個血樣品外，可樂定的全身血濃度均低于測定限(0.025mg/ml)。
表2研究B帶狀皰疹后神經(jīng)病結(jié)果數(shù)據(jù)(劑量單位mg可樂定/天)可樂定0.1％凝膠病人 NGPS NGS NGPS NGPS 疼痛減輕 疼痛減輕 疼痛減輕基線 (1mg) (1.5mg)(2mg) (1mg) (1.5mg) (2mg)14 2 1 1 2 2 227 7 7 6 0 1 138 5 3 3 0 1 143 2 2 2 1 1 153 3 3 4 0 0 167 7 5 4 0 1 273 2 2 2 1 1 287 4 5 10 1 1 196 6 4 3 1 1 1平均值5.34.23.5 3.90.7 1.0 1.3注NGPS(數(shù)據(jù)圖形疼痛記分)記分范圍從0，“無疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛減輕記分范圍-1，更疼痛；0，無變化；1，有一些減輕；2，中度減輕；3，完全緩解。
在這9例病人中，有7例病人報道疼痛分?jǐn)?shù)減少。所有病人均報道以2mg/天的劑量給藥時，至少“有一些減輕”。
上面數(shù)據(jù)表明在18例病人中，有15例(83％)被認(rèn)為是可樂定反應(yīng)者。更重要的是，這些病人所經(jīng)歷的神經(jīng)痛用以前的治療是難于見效的。
實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例3(研究A)的臨床試驗步驟，但選擇10例雙下肢患有疼痛性糖尿病性神經(jīng)病的病人，治療期限增加到2周。使用實(shí)施例1中含有0.05％wt鹽酸可樂定凝膠，進(jìn)行六周試驗(研究C)。把足夠量的局部用凝膠用于病人的受累區(qū)域，以提供預(yù)定的單位劑量可樂定；按照下列方案，通過增加給藥次數(shù)使試驗者每2周增加可樂定劑量/天。
第1和2周用足夠的凝膠提供約0.31mg可樂定/足的單位劑量，每天兩次，每天總劑量為1.25mg可樂定。
第3和4周用足夠的凝膠提供約0.31mg可樂定/足的單位劑量，每天三次，給藥間隔約8小時，提供的每日總劑量為1.875mg可樂定。
第5和6周用足夠的凝膠提供約0.31mg可樂定/足的單位劑量，每天四次，給藥間隔約6小時，提供的每日總劑量為2.5mg可樂定。
下列表3顯示個體和平均NFGS和疼痛減輕結(jié)果數(shù)據(jù)。
表3研究C疼痛性糖尿病性神經(jīng)病結(jié)果數(shù)據(jù)(劑量單位mg/天)可樂定0.1％凝膠病人 NGPS NGSNGPS NGPS 疼痛減輕 疼痛減輕 疼痛減輕基線 (1.25mg)(1.875mg)(2.5mg)(1.25mg)(1.875mg) (2.5mg)15 533 1 2 226 424 1 2 236.5 766 2 2 245 532 1 2 254 3.5 21 2 2 266 55.5 4.5 1 1 274 1.5 12 2 2 288 550 2 2 398 770 2 2 310 3 130 2 2 3平均值5.5 4.4 3.75 2.2 1.6 1.9 2.3注NGPS(數(shù)據(jù)圖形疼痛記分)記分范圍從0，“更疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛減輕記分范圍-1，無疼痛；0，無變化；1，有一些減輕；2，中度減輕；3，完全緩解。
這10例雙下肢患有疼痛性糖尿病神經(jīng)痛的病人均報道疼痛分?jǐn)?shù)減少以及減輕分?jǐn)?shù)增加。
權(quán)利要求
1.用于減輕交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的局部用水凝膠，它含有可樂定、水和水膠凝量的可藥用交聯(lián)劑；并具有生理上可耐受的pH值。
2.如權(quán)利要求l的局部用水凝膠，其中可樂定的含量為凝膠總重量的0.01-0.5％重量。
3.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中可樂定的含量為凝膠總重量的0.01-0.25％重量。
4.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中可樂定的含量為凝膠總重量的0.01-0.075％重量。
5.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中凝膠的pH為4-9。
6.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中凝膠的pH為6-8.5。
7.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中凝膠的pH為約8。
8.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中還含有防腐劑。
9.如權(quán)利要求8的局部用水凝膠，其中防腐劑為苯甲醇。
10.如權(quán)利要求8的局部用水凝膠，其中防腐劑為對羥基苯甲酸酯化合物(paraben compound)。
11.如權(quán)利要求8的局部用水凝膠，其中防腐劑為苯氧基乙醇。
12.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中還含有局部麻醉劑。
13.如權(quán)利要求12的局部用水凝膠，其中局部用麻醉劑為利多卡因。
14.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中膠凝劑為聚羧乙烯制劑(carbomer)。
15.如權(quán)利要求14的局部用水凝膠，其中還含有在膠凝劑中占較少比例的甘油聚丙烯酸酯。
16.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中膠凝劑為甘油聚丙烯酸酯。
17.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中還含有選自多元醇和聚甘油的皮膚濕潤劑。
18.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中至少有一些可樂定為可樂定鹽酸鹽。
19.如權(quán)利要求1的局部用水凝膠，其中可樂定可以可樂定鹽酸鹽形式和可樂定游離堿形式存在。
20.可樂定在制備緩解交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥局部用藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述的藥物為一種含有可樂定的藥用水凝膠。
22.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中可樂定的用藥量為約0.1-6毫克/天。
23.權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中水凝膠的用量能夠足以提供不高于約0.2納克/毫升的可樂定血漿濃度。
全文摘要
對于患有交感神經(jīng)維持的外周神經(jīng)病疼痛綜合癥的病人,把疼痛減輕量的水凝膠局部給藥至病人的受累區(qū)域以緩解上述疼痛,其中所述水凝膠含有可樂定和水膠凝量的可藥用膠凝劑;該可樂定具有生理上可耐受的pH值。當(dāng)可樂定的用藥量約2mg/天—6mg/天時可以達(dá)到疼痛減輕效果。
文檔編號A61P43/00GK1302608SQ0012094
公開日2001年7月11日 申請日期2000年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月26日
發(fā)明者羅伯特J·博格曼 申請人:庫拉特克藥業(yè)公司