專(zhuān)利名稱(chēng)：：新型氨基吡咯啉化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型氨基吡咯啉化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物。已經(jīng)介紹了具有2-氨基吡咯啉結(jié)構(gòu)化合物的止瀉(EP0155653)或抗寄生蟲(chóng)(DE2029297)性能。本發(fā)明的化合物具有新型的結(jié)構(gòu)，特征為具有與氨基吡咯啉環(huán)相連的環(huán)丙基。這種結(jié)構(gòu)使它們具有有用的藥物特性。特別地，試驗(yàn)表明它們可以降低動(dòng)脈血壓、心率以及心律紊亂。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊以及相關(guān)疾病。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽其中n為1或2，X代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，或非必需取代亞芳基，或非必需取代雜亞芳基，R10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R11和R12一起成鍵，或R12代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R10和R11一起成鍵，R2,R3和R4獨(dú)自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、非必需取代芳基、非必需取代芳烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為直鏈或支鏈并含有1到6個(gè)碳原子，或非必需取代芳氧烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為直鏈或支鏈并含有1到6個(gè)碳原子，或R2,R3和R4中的兩個(gè)基團(tuán)與與其相連的碳原子形成(C5-C7)環(huán)烷基，其中-術(shù)語(yǔ)亞烷基表示含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-術(shù)語(yǔ)亞烯基表示含有2到6個(gè)碳原子和1到3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-術(shù)語(yǔ)亞炔基表示含有2到6個(gè)碳原子和1到3個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-術(shù)語(yǔ)芳基表示苯基或萘基，術(shù)語(yǔ)亞芳基表示同類(lèi)的二價(jià)基團(tuán)，-術(shù)語(yǔ)雜芳基表示含有4到11個(gè)環(huán)上碳原子和1到5個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)不飽和或部分不飽和基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)雜亞芳基表示同類(lèi)的二價(jià)基團(tuán)，-用在芳基、亞芳基、芳烷基、芳氧烷基、雜芳基和雜亞芳基中的術(shù)語(yǔ)取代是指所討論基團(tuán)的芳烴結(jié)構(gòu)部分被選自于鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基(非必須地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)涉及化合物，其中X表示非必需取代亞芳基或非必需取代雜亞芳基。這些化合物中，X表示非必需取代亞芳基如亞苯基的化合物為特別優(yōu)選的。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)涉及化合物，其中X表示亞烷基、亞烯基或亞炔基，特別是亞烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中R11和R12一起成鍵、R10優(yōu)選地為氫原子的化合物。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物為其中R2、R3和R4都表示氫原子的化合物。本發(fā)明的一個(gè)特別的優(yōu)點(diǎn)涉及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中X代表亞烷基或非必需取代亞芳基，R10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R11和R12一起成鍵，R2,R3和R4獨(dú)自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、非必需取代芳基或非必需取代芳氧烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈。本發(fā)明優(yōu)選的亞芳基為亞苯基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，特別列出以下幾種N-(2-環(huán)丙苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽，N-(二環(huán)丙甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽，N-(2-環(huán)丙苯基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽。本發(fā)明還涉及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的制備方法，該方法的特征為用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物作為起始物料其中R2、R3和R4如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，R’12代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，A代表氧原子或硫原子，它或者與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的芳香胺反應(yīng)其中n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，Xa代表亞芳基或雜亞芳基，R’10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ/a)的化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的一種具體例，其中R2、R3、R4和n如上定義，Xa代表亞芳基或雜亞芳基，R10、R11和R12如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，或者與甲基化試劑如硫酸二甲酯或碘甲烷反應(yīng)，在堿性介質(zhì)中處理后，生成中間體，該中間體在醇介質(zhì)中直接用胺的鹽酸鹽(Ⅳ)處理其中R1和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，Xb代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，R’10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ/b)的化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的一種具體例，其中R1、R2、R3、R4和n如上定義，Xb代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)組成了全部的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，而且-適當(dāng)時(shí)可按照常規(guī)提純方法提純，-適當(dāng)時(shí)可按照常規(guī)分離方法分離出它們的立體異構(gòu)體，-如果需要，可以與藥物上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為它們的加成鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有至少一種結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物作為有效成分，獨(dú)自或與一種或多種惰性、無(wú)毒、藥物上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合。本發(fā)明的藥物組合物中，可以特別提出的是適于口服、腸胃外和鼻內(nèi)投藥、片劑、糖衣丸、舌下片、膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏、膚用凝膠等等。有效劑量隨病人的年齡和體重、體質(zhì)和病癥的程度以及服用方式的不同而不同，可以口服、鼻內(nèi)投藥、直腸投藥或腸胃外投藥。治療的劑量單位一般為0.1到500毫克，每24小時(shí)服用1到3次。下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式加以限制。所用的起始物料為已知產(chǎn)品或按照已知方法制備。制劑A:2-環(huán)丙基苯胺把5克(42毫摩爾)環(huán)丙基苯胺在20毫升乙酸酐中形成的溶液冷卻到15℃。保持溫度低于20℃，慢慢地加入3.7毫升68％的硝酸。在此溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌一小時(shí)，水解，加入2N的氫氧化鈉溶液使其呈堿性，并用100毫升的乙醚萃取2次。然后把有機(jī)相干燥并濃縮，得到2-硝基環(huán)丙基苯和4-硝基環(huán)丙基苯的混合物。把混合物溶于15毫升乙醇中，并在常溫、常壓下在50毫克PtO2存在下氫化。把濾掉催化劑并蒸發(fā)掉溶劑后得到的殘留物通過(guò)硅膠色譜提純，得到如標(biāo)題的產(chǎn)物。制劑B:4-環(huán)丙基苯胺在合成制劑A所述的化合物的過(guò)程中，得到了預(yù)期產(chǎn)物。制劑C:2-氯-4-環(huán)丙基苯胺在室溫下，把7.9毫摩爾(1.05克)4-環(huán)丙基苯胺(制劑B)在15毫升乙酸酐中形成的溶液攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。把殘留物溶于水，中和并用二氯甲烷萃取兩次。把有機(jī)相干燥并濃縮。把4-環(huán)丙基乙酰苯胺溶于乙酸并用10毫摩爾氯處理。30分鐘后，溶劑蒸發(fā)掉，把得到的殘留物溶于100毫升乙醇，然后在回流下用氫氧化鉀水解。然后蒸發(fā)掉乙醇，把殘留物溶于水并用二氯甲烷萃取兩次。然后把有機(jī)相干燥并濃縮，得到的殘留物通過(guò)硅膠色譜提純，得到如標(biāo)題的產(chǎn)物。制劑D:4-氯-2-環(huán)丙基苯胺按照制劑C中所述的方法，以制劑A中所述的化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。制劑E:2,4-二環(huán)丙基苯胺按照制劑A中所述方法，以間二環(huán)丙基苯為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物，其制備在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介紹。制劑F:2,5-二環(huán)丙基苯胺按照制劑A中所述方法，以對(duì)二環(huán)丙基苯為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物，其制備在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介紹。制劑G:3,4-二環(huán)丙基苯胺按照制劑A中所述方法，以鄰二環(huán)丙基苯為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物，其制備在Chem.Ber.,1973,106,511-524中有介紹。實(shí)施例1:N-(2-環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽把5毫摩爾(425毫克)2-吡咯烷酮和5毫摩爾(766毫克)磷酰氯加入到5毫摩爾(666毫克)2-環(huán)丙基苯胺在30毫升1,2-二氯乙烷中形成的溶液中。把整個(gè)溶液在60℃下加熱3.5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，把殘留物溶于水，加入碳酸鈉使其呈堿性，并用100毫升乙醚萃取兩次。然后把有機(jī)相干燥、濃縮并通過(guò)硅膠色譜提純，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)在乙醇中用鹽酸溶液滴定，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)182-184℃實(shí)施例2:N-(4-氯-2-環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以制劑D中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)198-199℃實(shí)施例3:N-(4-環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以制劑B中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例4:N-(2-氯-4-環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以制劑C中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)149-151℃實(shí)施例5:N-(二環(huán)丙基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽把0.2摩爾(25.2克)硫酸二甲酯和0.2摩爾(17克)2-吡咯烷酮的混合物在60℃下加熱一夜。把反應(yīng)混合物倒入飽和冰K2CO3溶液中。水相用乙醚萃取兩次，把合并的有機(jī)相干燥并濃縮。然后在減壓下蒸餾殘留物。把2毫摩爾得到的產(chǎn)物溶于20毫升甲醇中，加入2毫摩爾(295毫克)二環(huán)丙基甲胺的鹽酸鹽。50℃下把反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉甲醇后，把殘留物溶于水，使其呈堿性并用乙醚萃取兩次。把有機(jī)相干燥、濃縮并提純，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)在乙醇中用鹽酸溶液滴定，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)223-225℃實(shí)施例6:N-(二環(huán)丙基甲基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以4-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)198-199℃實(shí)施例7:N-(二環(huán)丙基甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以5-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)144-146℃實(shí)施例8:N-(二環(huán)丙基甲基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以3-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)201-203℃實(shí)施例9:N-(二環(huán)丙基甲基)-2,3-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)143-145℃實(shí)施例10(順式)-N-(二環(huán)丙基甲基)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以(順式)-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)163-165℃實(shí)施例11(反式)-N-(二環(huán)丙基甲基)-2,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以(反式)-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)138-140℃實(shí)施例12:N-(二環(huán)丙基甲基)-2-乙基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以5-乙基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)108-110℃實(shí)施例13:3-(4-氯苯)-N-(二環(huán)丙基甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以4-(4-氯苯)-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)220-223℃實(shí)施例14:N-(二環(huán)丙基甲基)-3-[(2-甲基苯氧基)甲基]-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以4-[(2-甲基苯氧基)甲基]-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)193-194℃實(shí)施例15:(順式)-N-(二環(huán)丙基甲基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-吲哚-2-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例5中所述方法，以(順式)-八氫-2H-吲哚-8-酮代替2-吡咯烷酮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)204-206℃實(shí)施例16:N-(二環(huán)丙基甲基)-4-羥甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽把70毫摩爾碘甲烷加入到10毫摩爾4-羥甲基吡咯烷-硫酮(其制備在Tet.Lett.,1982,23,2947-2950中有介紹)在異丙醇的溶液中。在室溫下攪拌后，蒸發(fā)掉溶劑，然后加入乙醇和二環(huán)丙基甲胺(15毫摩爾)?；亓?4小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑，然后將殘留物溶解于水中，使其呈堿性，然后用二氯甲烷萃取。洗滌后，干燥并蒸發(fā)掉有機(jī)相，得到白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)在乙醇中以鹽酸溶液滴定，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。熔點(diǎn)199-200℃實(shí)施例17:N-(二環(huán)丙基甲基)-4-甲氧基羰基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例16中所述方法，以4-甲氧基羰基吡咯烷-硫酮(其制備在Tet.Lett.,1982,23,2947-2950中有介紹)作為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)123-125℃實(shí)施例18:N-(2,4-二環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以制劑E中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)163-165℃實(shí)施例19:N-(2,5-二環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺富馬酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以制劑F中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。通過(guò)在乙醇中用富馬酸滴定，得到富馬酸鹽。熔點(diǎn)174-176℃實(shí)施例20:N-(3,4-二環(huán)丙基苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺富馬酸鹽按照實(shí)施例19中所述方法，以制劑G中所述化合物為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)202-204℃實(shí)施例21:N-(2-環(huán)丙基苯基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺鹽酸鹽按照實(shí)施例1中所述方法，以5-甲基-2-吡咯烷酮為起始物料，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)138-139℃藥理學(xué)研究實(shí)施例A麻醉的血壓正常兔子的抗高血壓活性實(shí)驗(yàn)用血壓正常的雄兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過(guò)在耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉(40毫克/千克)，使動(dòng)物麻醉。把兔子切開(kāi)氣管并通過(guò)呼吸器立即與環(huán)境空氣相通氣。然后用箭毒處理，將導(dǎo)管插入右股靜脈和動(dòng)脈。在每次實(shí)驗(yàn)前，施用同樣量的媒介物，將待測(cè)參數(shù)穩(wěn)定15到25分鐘。試驗(yàn)化合物或媒介物通過(guò)腦池內(nèi)(i.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)投藥。通過(guò)置于腹部經(jīng)過(guò)右股動(dòng)脈并與壓力傳感器相連的導(dǎo)管連續(xù)地記錄動(dòng)脈血壓(AP)。結(jié)果以毫米汞柱表示。以每分鐘心跳次數(shù)(bpm)表示的心率(CF)是通過(guò)迅速記錄AP并對(duì)六秒內(nèi)的記錄進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)量的。本發(fā)明的化合物可降低動(dòng)脈血壓并可減輕持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的心動(dòng)過(guò)緩。作為實(shí)例，實(shí)施例1的化合物得到的結(jié)果總結(jié)于下表中實(shí)施例B:SHR的抗高血壓活性實(shí)驗(yàn)用自發(fā)高血壓大鼠(SHR)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過(guò)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉(45毫克/千克)，使動(dòng)物麻醉。將導(dǎo)管插入股靜脈和動(dòng)脈以施用試驗(yàn)化合物。用箭毒處理動(dòng)物并通過(guò)呼吸器與環(huán)境空氣相通氣。在每次實(shí)驗(yàn)前，施用同樣量的媒介物，將待測(cè)參數(shù)穩(wěn)定15到25分鐘。試驗(yàn)化合物或媒介物通過(guò)腦池內(nèi)(i.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)投藥。通過(guò)置于腹部經(jīng)過(guò)右股動(dòng)脈并與壓力傳感器相連的導(dǎo)管連續(xù)地記錄動(dòng)脈血壓(AP)。結(jié)果以毫米汞柱表示。以每分鐘心跳次數(shù)(bpm)表示的心率(CF)是通過(guò)迅速記錄AP并對(duì)六秒內(nèi)的記錄進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)量的。本發(fā)明的化合物可導(dǎo)致低血壓和減輕持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的心動(dòng)過(guò)緩。作為實(shí)例，實(shí)施例1和實(shí)施例21的化合物得到的結(jié)果總結(jié)于下表中<tablesid="table2"num="002"><table>實(shí)施例劑量(毫克/千克)AP注射前(mmHg)AP注射后(mmHg)CF注射前(bpm)CF注射后(bpm)11(i.v.)163913862962110(i.v.)166138375320210.1(i.c.)13499345320</table></tables>此外，無(wú)論劑量多少，實(shí)施例21的化合物都沒(méi)有血管收縮效應(yīng)。實(shí)施例C麻醉的血壓正常兔子的抗心律不齊活性實(shí)驗(yàn)用血壓正常的雄兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過(guò)在耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉(40毫克/千克)，使動(dòng)物麻醉。把兔子切開(kāi)氣管并通過(guò)呼吸器立即與環(huán)境空氣相通氣。然后用箭毒處理，將導(dǎo)管插入右股靜脈和動(dòng)脈。通過(guò)經(jīng)皮的電極記錄心電圖。試驗(yàn)化合物或媒介物及比枯枯靈堿(10微克/千克)通過(guò)腦池內(nèi)(i.c.)投藥。連續(xù)30分鐘記錄心電圖以統(tǒng)計(jì)心律紊亂。結(jié)果以室性期外收縮(VES)的數(shù)值表示。本發(fā)明的化合物可降低VES的數(shù)值。作為實(shí)例，實(shí)施例9的化合物得到的結(jié)果總結(jié)于下表中實(shí)施例D藥物組合物制備1000片每片含有10毫克劑量的制劑配方實(shí)施例1的化合物……………………………10克羥丙基纖維素…………………………………2克玉米淀粉……………………………………10克乳糖…………………………………………100克硬脂酸鎂………………………………………3克滑石……………………………………………3克權(quán)利要求1．結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽其中n為1或2，X代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，或非必需取代亞芳基，或非必需取代雜亞芳基，R10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R11和R12一起成鍵，或R12代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R10和R11一起成鍵，R2,R3和R4獨(dú)自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、非必需取代芳基、非必需取代芳烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為直鏈或支鏈并含有1到6個(gè)碳原子，或非必需取代芳氧烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為直鏈或支鏈并含有1到6個(gè)碳原子，或R2,R3和R4中的兩個(gè)基團(tuán)與與其相連的碳原子形成(C5-C7)環(huán)烷基，其中-亞烷基表示含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-亞烯基表示含有2到6個(gè)碳原子和1到3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-亞炔基表示含有2到6個(gè)碳原子和1到3個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，-芳基表示苯基或萘基，術(shù)語(yǔ)亞芳基表示同類(lèi)的二價(jià)基團(tuán)，-雜芳基表示含有4到11個(gè)環(huán)上碳原子和1到5個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)不飽和或部分不飽和基團(tuán)，雜亞芳基表示同類(lèi)的二價(jià)基團(tuán)，-用在芳基、亞芳基、芳烷基、芳氧烷基、雜芳基和雜亞芳基中的取代是指所討論基團(tuán)的芳烴結(jié)構(gòu)部分被選自于鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基或氨基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(非必須地被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)，2．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中X表示非必需取代亞芳基或非必需取代雜亞芳基，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。3．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中X表示亞烷基、亞烯基或亞炔基，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。4．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R11和R12一起成鍵，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。5．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R2、R3和R4都表示氫原子，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。6．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中X代表亞烷基或非必需取代亞芳基，R10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R11和R12一起成鍵，R2,R3和R4獨(dú)自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、非必需取代芳基或非必需取代芳氧烷基，其中烷基結(jié)構(gòu)部分為含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。7．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，為N-(2-環(huán)丙苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽。8．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，為N-(二環(huán)丙甲基)-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽。9．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，為N-(2-環(huán)丙苯基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-5-胺及其與藥物上可接受酸的加成鹽。10．權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的制備方法，該方法的特征為用結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物作為起始物料其中R2、R3和R4如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，R’12代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，A代表氧原子或硫原子，它或者與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的芳香胺反應(yīng)其中n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，Xa代表亞芳基或雜亞芳基，R’10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ/a)的化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的具體例，其中R2、R3、R4和n如上定義，Xa代表亞芳基或雜亞芳基，R10、R11和R12如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，或者與甲基化試劑如硫酸二甲酯或碘甲烷反應(yīng)，在堿性介質(zhì)中處理后，生成中間體，在醇介質(zhì)中直接用胺的鹽酸鹽(Ⅳ)處理其中R1和n如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中所定義，Xb代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，R’10代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ/b)的化合物結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的具體例，其中R1、R2、R3、R4和n如上定義，Xb代表亞烷基、亞烯基或亞炔基，化合物(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)組成了全部的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物，而且-適當(dāng)時(shí)可按照常規(guī)提純方法提純，-適當(dāng)時(shí)可按照常規(guī)分離方法分離出它們的立體異構(gòu)體，-如果需要，可以與藥物上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為它們的加成鹽。11．藥物組合物，該組合物含有至少一種權(quán)利要求1到9中任何一項(xiàng)的化合物作為有效成分，獨(dú)自或與一種或多種惰性、無(wú)毒、藥物上可接受的賦形劑或載體相結(jié)合。12．權(quán)利要求11的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療心血管疾病的藥物。13．權(quán)利要求12的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療高血壓的藥物。14．權(quán)利要求12的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療心律不齊的藥物。全文摘要結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物:其中:n為1或2,X代表亞烷基、亞烯基或亞炔基,或非必需取代亞芳基或雜亞芳基,R文檔編號(hào)A61K31/404GK1298872SQ00128539公開(kāi)日2001年6月13日申請(qǐng)日期2000年11月17日優(yōu)先權(quán)日1999年11月17日發(fā)明者P·鮑斯奎特,J－D·艾爾哈德特,V·布魯班,J·菲爾德曼,S·史安,E·斯卡爾伯特,B·菲弗,P·萊納爾德申請(qǐng)人:阿迪爾公司