專利名稱：用四氫苯并[cd]吲哚－6－甲酰胺類化合物預防嘔吐和治療性機能障礙的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及哺乳動物中預防嘔吐和治療性機能障礙的方法以及涉及適用于該方法的藥物組合物。
針對研制能夠預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的化合物，已經(jīng)進行了許多年的廣泛研究。例如，已評價了丁螺旋酮、8-羥基-二丙氨基四氫萘、育亨賓、東莨菪堿和各種5-羥色胺-3-拮抗劑的預防嘔吐作用。然而，迄今為止，這些化合物由于各種原因，包括缺乏使用安全性、功效不足、存在不良副作用以及缺乏廣譜抗嘔吐活性，因此作為抗嘔吐劑并不令人滿意。同樣，也已評價了溴麥角環(huán)肽、育亨賓、丁氨苯丙酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、二甲麥角新堿、丁螺旋酮和釋放激素的促性腺激素的治療性機能障礙的作用。同樣地，迄今為止，由于許多上述相同的原因，已證明這些化合物在治療性機能障礙方面并不令人滿意。
本發(fā)明的一個目的在于提供預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的新方法，該方法包括施用選自于下列通式的某些四氫苯并[cd]吲哚中的一個化合物。 確信本發(fā)明方法中使用的四氫苯并[cd]吲哚化合物能提供安全而廣譜的預防嘔吐和治療性機能障礙的方法，同時具有最小的副作用。因此，深信本發(fā)明方法克服了用先前已試驗的化合物在治療性機能障礙和預防嘔吐中所觀察到的許多缺陷。
由于本發(fā)明提供了預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的新方法，因此需要適用于該新方法的藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一目的是要提供適用于本發(fā)明方法的藥物組合物。
本發(fā)明的上述目的采用下列通式的某些四氫苯并[cd]吲哚化合物 如下文所述，這些化合物在本領域是公知的，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有多種用途。
Flaugh在美國專利4,576,959中公開了在本發(fā)明中采用的伯氨基羧酰胺化合物(即其中R3和R4都為氫的那些化合物)是中樞5-羥色胺拮抗劑。因此，所述化合物被認為可用于治療抑郁癥、肥胖、酒精中毒、吸煙和老年性癡呆。事實上，F(xiàn)laugh專利中公開的化合物之一，即(±)-4-二丙氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，目前正在進行用于治療人類抑郁癥的臨床試用。
Leander在美國專利4,745,126中公開了在上述Flaugh的專利中公開的伯氨基羧酰胺化合物也可用于治療焦慮。事實上，在Leander的專利中公開的化合物之一，即上述的6-甲酰胺化合物，目前也正在進行用于治療人類焦慮的臨床試用。
最后，歐洲專利申請392768公開了在本發(fā)明中采用的取代的氨基羧酰胺化合物(即其中R3和/或R4不是氫的那些化合物)可用于治療需要加強體內(nèi)5-羥色胺功能的病癥。所述病癥包括抑郁癥、焦慮、酒精中毒、肥胖、吸煙、性機能障礙和老年性癡呆。
本發(fā)明方法中采用的伯氨基酰胺化合物在此之前并沒有作為可用于哺乳動物預防嘔吐或治療性機能障礙而被公開。另外，本發(fā)明方法中采用的取代的氨基羧酰胺化合物在此之前也沒有作為可用于預防嘔吐而被公開。如上文所述的這些化合物的公知活性沒有建議本發(fā)明的方法。因此，本發(fā)明的一個目的是要提供某些已知的四氫苯并[cd]吲哚類化合物的新的藥理用途以及用于該用途的合適的形式。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點為從下面的描述和附加的權利要求書中將變得顯而易見。
正如上文所述，本發(fā)明提供了預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的方法，包括給易感于或正患有嘔吐或性機能障礙的哺乳動物施用有效量的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽 其中R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基；R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基。
本發(fā)明還提供了預防哺乳動物嘔吐的方法，包括給易感于或正患有嘔吐的哺乳動物施用有效量的式II化合物或其可藥用的酸加成鹽 R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基；R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基。
R3和R4各自獨立地是氫、C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C4烷基、苯基，或者R3和R4和與其連接的氮原子一起形成一個C3-C5雜環(huán)，條件是R3和R4中僅有一個可為氫，而R3和R4的另一個必須不是氫。
最后，由于本發(fā)明提供了預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的新方法，因此需要適用于所述新方法的藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了可用于預防嘔吐和治療性機能障礙的藥物組合物，它包括將式I或II化合物或者其可藥用的酸加成鹽與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本文所用術語“C1-C4烷基”代表具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
術語“C3-C5雜環(huán)”包括吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
盡管式I和II的所有化合物均可用于本發(fā)明的治療嘔吐和性機能障礙的方法中，然而對于該用途，式I和II的某些化合物是優(yōu)選的。優(yōu)選式I和II中R1和R2均為C1-C4烷基(尤其是正丙基)以及式II中R3和R4或者均為甲基或者R3為甲基而R4為氫。下文描述本發(fā)明的其它優(yōu)選的方面。
式I和II化合物的可藥用的酸加成鹽也可用于本發(fā)明公開的預防嘔吐和治療性機能障礙的方法。因此，這些鹽也包括在本發(fā)明方法范圍內(nèi)。
在此使用的術語“可藥用的酸加成鹽”是指對活體有機體基本無毒的式I和II化合物的酸加成鹽。典型的可藥用的酸加成鹽包括通過將式I或II的游離堿形式的化合物與可藥用的無機或有機酸反應而制備的那些鹽。通常用于制備該鹽的可藥用的無機或有機酸包括元機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、馬尿酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸；以及其它有關的無機和有機酸。因此所述可藥用的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、內(nèi)炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、扁桃酸鹽、馬尿酸鹽等等。用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選的可藥用的酸加成鹽是馬尿酸鹽。在歐洲專利申請444852中公開了這些鹽形式及其制備方法，該專利的內(nèi)容作為參考文獻并入本文。
在本發(fā)明方法中采用的化合物在其四氫苯并[cd]吲哚環(huán)的4-位碳原子上具有不對稱中心。因此，化合物可以其外消旋混合物或單個的立體異構體存在。所有這些類型的化合物都可考慮用于本發(fā)明的方法中。
以下說明適于在本發(fā)明使用的代表性的化合物(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(+)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(-)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲酸鹽，(-)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(+)-4-(乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺磷酸鹽，(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鹽酸鹽，(±)-4-(正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(±)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲苯磺酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺硫酸鹽，(-)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺丙酸鹽，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫碘酸鹽，
(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(乙基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(-)-4-(甲基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺硫酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(+)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺乙酸鹽，(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(±)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺檸檬酸鹽，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫溴酸鹽，(-)-4-(乙基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺苯甲酸鹽，(+)-4-(甲基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鄰苯二甲酸鹽，(+)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲基烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲磺酸鹽，(-)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(+)-4-(二烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽，(+)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺乙酸鹽，(±)-4-(乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，
(+)-4-(正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫溴酸鹽，(+)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫碘酸鹽，(+)-4-(烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺丙二酸鹽，(±)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N，N-二甲基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N-甲基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N，N-二乙基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，正如上述所述，本發(fā)明方法中采用的化合物是已知的。例如，在美國專利4576959和4745126中講述了制備式I化合物的方法，而在美國專利5204340中講述了制備式II化合物的方法。在美國專利申請07/799924及其相關的歐洲專利申請EP444851中講述了制備式I和II化合物(并且尤其是這些化合物的立體異構體)的優(yōu)選方法。所有這些專利和專利申請均作為參考文獻并入本文。
本發(fā)明提供了預防哺乳動物嘔吐和治療哺乳動物性機能障礙的方法。在以下試驗體系中證實了這些活性。
嘔吐獲取混合種的成年雌性貓作為實驗動物，房養(yǎng)之，使之除了在試驗期間之外能自由進食和進水。將貓置于例如描述于Crampton等人的文章(Aviat.Space Environ.Med.，56，pp.462-465(1985))中的運動裝置上測定貓對30分鐘旋轉(zhuǎn)(0.28Hz，17rpm)的反應，基于該試驗，選擇在5次試驗中至少有2次嘔吐發(fā)作的貓用于嘔吐研究實驗。每次嘔吐反應試驗的間隔期最少為兩周，以防止貓對運動刺激的習慣形成。在評估受試化合物之前和之后，測定在用鹽水預處理后貓對運動刺激的基準反應(發(fā)生干嘔和嘔吐)。在運動試驗前10分鐘，對實驗動物皮下注射體積為0.1mg/kg的在無菌鹽水中的受試化合物或載體。試驗順序為鹽水，0.02、0.05、0.01、0.0075、0.0025mg/kg受試化合物以及鹽水。使用Cochrane′s Q試驗方法并用McNewmar′s試驗方法作重復測定，分析干嘔/嘔吐的二項式實驗數(shù)據(jù)。試驗結果報告于下列表I中。
表I貓的運動病的抑制處理*受試化合物劑量 嘔吐次數(shù)/試驗中觀察到的(mg/kg)試驗次數(shù) 實驗動物的行為改變鹽水 - 7/13沒有受試化合物 0.0025 6/13沒有受試化合物 0.005 5/13沒有受試化合物 0.0075 1/13+ 沒有受試化合物 0.0100/11+沒有受試化合物 0.0200/11+沒有鹽水-13/13沒有采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺+與對照組有明顯差異(P＜0.05)用一組16只雄性White Carneaux鴿也進行了試驗，其體重為約460至650g(自由進食后體重的85-90％)。除了在試驗期間以外，讓動物自由進水和貝殼硬渣并每天一次喂約20g谷基飼料(PurinaPigeon Checkers)。每天上午6點至下午6點光照其集居室。所有試驗均在光照期間進行。
首先在其家籠中給鴿喂飼20g Purina Pigeon Checkers。5分鐘后，將其稱重并靜脈內(nèi)注射10或13mg/kg順氯氨鉑(二氯化二氨順鉑II；Signma Chemical.Co.，ST.Louis，Mo)，然后置于有機玻璃觀察籠內(nèi)。45分鐘后，肌內(nèi)注射給予載體或者給予0.08或0.32mg/kg受試化合物。借助幾滴乳酸使受試化合物溶解在蒸餾水中。在以后的4.5小時內(nèi)觀察動物干嘔和嘔吐次數(shù)。嘔吐被視為實際排出了流體或固體物質(zhì)，而干嘔視視為是沒有排出物質(zhì)的嘔吐動作。每只鴿只使用一次，并在4.5小時觀察期后立即終止。該試驗結果示于下列表II中。
表II順氯氨鉑誘發(fā)的鴿嘔吐的抑制處理*順氯氨鉑 受試化合物 鴿的的劑量的劑量 數(shù)目 干嘔次數(shù)嘔吐次數(shù)(mg/kg) (mg/kg)載體 10 - 42.0±0.73 4.8±1.59受試化合物10 0.0843.25±1.65 3.0±1.22受試化合物10 0.3240 0載體 13 - 21.5 6受試化合物13 0.3220 0*采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺。
用二甲苯基胍(DTG)代替順氯氨鉑誘發(fā)嘔吐，對另外一組20只體重約為460至650g(其自由進食后體重的85～90％)的雄性White Carneaux鴿也進行了試驗。讓動物在除了試驗期間以外自由進水和貝殼硬渣并每天一次喂約20g谷基飼料(Purina pigeoncheckers)。每天上午6點至下午6點光照集居室。所有試驗均在光照期進行。
首先在其家籠中給鴿喂飼20g Purina Pigeon Checkers。5分鐘后，將其稱重，注射不同劑量的受試化合物并使之返回其家籠。借助幾滴乳酸使受試化合物溶解在蒸餾水中。均以1ml/kg的體積進行胸肌注射。15分鐘后，給予5.6mg/kg劑量的DTG并將鴿置于有機玻璃觀察室內(nèi)。1小時后，將其從觀察室移至其家籠，檢查觀察籠底板排出物的存在。本研究中的應變數(shù)是在顯現(xiàn)出排出物的各個劑量時鳥的百分數(shù)。該研究的結果示于下列表III中。
表III二甲苯基胍誘發(fā)的鴿嘔吐的抑制受試化合物劑量*鴿嘔吐的百分數(shù)(mg/kg)0.01 1000.02 750.04 500.08 250.16 0*采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺。
表I、II和III中的數(shù)據(jù)證實，式I和II的化合物可用以預防嘔吐。為本發(fā)明目的而使用的術語“嘔吐”是指嘔吐(實際排出胃容物)、干嘔(沒有排出物質(zhì)的嘔吐動作)和與該癥狀有關的伴隨的惡心。因此，式I和II化合物能用以抑制由刺激動作(運動病)和各種化學刺激例如腫瘤藥物(如順氯氨鉑)或精神性藥物(如甲苯噻嗪、止痛藥、麻醉藥和多巴胺能藥物)等引起的嘔吐反應。
性機能障礙在該研究中，使用從Charles River實驗室(Portage，MI)購買的雄性Sprague-Dawley大鼠和已切除卵巢的Long-Evans大鼠。將全部的大鼠在溫控室中房養(yǎng)，其中在10點至20點將燈熄滅。對用作受試雄鼠性伙伴的已切除卵巢的大鼠在試驗前48小時皮下給予在丙二醇中的400μg雌甾酮并在試驗前4小時皮下給予在丙二醇中的2.5mg孕酮，使之成為性接受者。在試驗前的開始4周，將雄性大鼠分別單只房養(yǎng)，從6月齡鼠開始試驗，至12月齡結束，試驗間隔期為2周，所使用的方法已公布于Foreman等人的文章(J.Neural.Trans.，68，pp153-170(1987))中。交配試驗在12點至17點光照循環(huán)的黑暗期進行。每次行為試驗時，將性接受的雌性大鼠引入交配場所內(nèi)進而開始試驗，試驗或者結束于30分鐘之后，或者在首次攀騎(mount)射精后立即結束。在用藥物溶液處理之前，每只雄性大鼠需要進行至少兩次連續(xù)的載體試驗，伴隨有相似的性行為。在每次藥物試驗之后，進行附加的載體試驗。為消除藥物處理后的行為反應(該行為反應可能是由于基準交配行為的自發(fā)變化)，將用隨后的載體處理的行為反應的可逆性作為標準。因此，將對藥物處理的有效行為反應規(guī)定為一種反應，該反應或者并不改變先前的對照反應或者在隨后的用載體的對照試驗中逆轉(zhuǎn)。使用Wilcoxon成對樣品試驗方法，進行每只動物對載體處理和藥物處理的性反應間的統(tǒng)計學比較。這些試驗的結果報告在下列表IV中。
在表IV中，第1欄是對每只試驗動物給藥的試驗化合物的劑量；第2欄和第3欄分別是每一試驗劑量與對照比較，其射精潛伏期和為射精所需要的攀騎總次數(shù)的百分數(shù)變化；最后，第4欄和第5欄分別是每一試驗劑量與對照比較，其交配效率和交配率的百分數(shù)和變化。
表IV大鼠性機能障礙的治療
*所采用的試驗化合物為(-)-4-二丙氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺**定義為插入次數(shù)/攀騎總次數(shù)+與對照比較有明顯差異表IV中的數(shù)據(jù)證實了式I化合物可用作治療性機能障礙。在此使用的術語“性機能障礙”是指與雄性哺乳動物的勃起反應和雄性或雌性哺乳動物的性沖動和性(激醒的和機能的)反射有關的任何病癥，因此，式I化合物可用于治療勃起障礙、延遲射精和性感缺乏。該化合物還可進一步用于增強哺乳動物兩性的性欲。
正如上述討論，式I和II化合物具有生理活性因而提供了本文要求權利的有價值的治療方法。這些方法包括給需要預防嘔吐或治療性機能障礙的哺乳動物(優(yōu)選人類)施用有效量的足以取得預期治療或預防效果的一種或多種式I化合物(預防嘔吐和治療性機能障礙)或式II化合物(僅預防嘔吐)?？赏ㄟ^各種途徑施用該化合物，包括口服、直腸、皮膚、皮下、靜脈、肌內(nèi)或鼻內(nèi)等途徑。優(yōu)選口服和經(jīng)皮膚途徑給藥。不管選用哪種給藥途徑，所述給藥過程均通過按藥劑學上公知的技術制備的藥物組合物完成。
本發(fā)明方法包括以預防的方式防止嘔吐和治療性機能障礙(即，對敏感于所述病癥的哺乳動物，在這些病癥實際發(fā)生或再次發(fā)生之前，使用式I和II化合物防止嘔吐或治療性機能障礙)。這種預防性的給藥方法尤其可適于下述情況，即患者對運動病敏感并即將上船、車或飛機旅行，而這種旅行通常會導致患者發(fā)生運動病；患者即將經(jīng)受用已知能導致嘔吐的各種化學刺激(癌癥化療和放射療法、止痛劑和麻醉劑等)進行的治療；患者即將經(jīng)受或正在經(jīng)受已知導致性機能障礙的用抗焦慮藥(如苯并二氮類)或抗抑郁藥(如5-HT重攝取抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥)進行的治療；患者過去經(jīng)歷過性機能障礙并即將進行性交，并希望能防止性機能障礙的再次發(fā)生；或者患者希望增強其性沖動。
如上文所述，本發(fā)明方法利用藥物組合物。在配制這些組合物過程中，通常將一種或多種活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包裹于可為膠囊、香囊、紙或其它容器的載體中。當載體用作稀釋劑時，載體可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其作為活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如至多10％(重量)活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝的粉劑。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑中另外可包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。可以將組合物進行調(diào)劑，通過使用本領域公知的方法制劑本發(fā)明組合物，以便對患者給藥后能提供活性成分的快速、持久或延遲釋放。
將組合物優(yōu)選配制成單位劑量形式，使得每劑量含有約5至約500mg更通常約25至約300mg的活性化合物。術語“單位劑量形式”是指適于對人類接受者和其它哺乳動物作為單位劑量的物理上分離的單位，每單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生預期治療或預防效果的預定量的活性物質(zhì)和一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
本發(fā)明所采用的化合物可在很寬的劑量范圍內(nèi)有效預防嘔吐和治療性機能障礙。因此，在此使用的術語“有效量”是指約0.5至500mg/kg體重/每天的劑量范圍。在治療成年人時，優(yōu)選的劑量范圍為約1至約100mg/kg，單次給藥或分多次給藥。然而，應當明白，實際給予的化合物的劑量應由醫(yī)生根據(jù)有關情況決定，它們包括待治療的癥狀、所給化合物的選用、預期的預防效果或預期的治療效果、所選擇的給藥途徑，個體患者的年齡、體重以及對藥物的反應、以及患者癥狀的嚴重性。因此，上述劑量范圍并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
下列制劑實施例可采用任何式I或II化合物作為活性成分。實施例僅是說明性的，并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1用下列成分制備適于預防嘔吐的硬明膠膠囊數(shù)量(mg/膠囊)(±)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂10將上述成分混合，并以460mg的數(shù)量裝入硬明膠膠囊中。
實施例2用下列成分制備適于預防嘔吐的片劑數(shù)量(mg/片)(±)-N-甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鹽酸鹽 250微晶纖維素 400二氧化硅10硬脂酸 5
將所述成分混合，并以每片重665mg壓制成片劑。
實施例3制備合有下列成分的適于治療性機能障礙的氣霧劑溶液重量(±)-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺 0.25乙醇29.75推進劑22(氯二氟代甲烷) 70.00將活性化合物與乙醇混合，并將混合物加至一定比例的推進劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至填充裝置中。然后將預定量的混合物裝入不銹鋼容器中并以剩余的推進劑稀釋。然后將閥門單元裝配在容器上。
實施例4如下制備每片含有60mg活性成分的適于治療性機能障礙的片劑(+)-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺 60mg淀粉 45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(作為10％水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉1mg
總計 150mg將活性成分、淀粉和纖維素過第45目美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，然后過第14目美國篩。將如此制備的顆粒于50-60℃干燥并過第18目美國篩。然后將已過了第60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到所述顆粒中，混合后，用壓片機壓制得到每片重150mg的片劑。
實施例5如下制備每粒含有80mg藥物的適于預防嘔吐的膠囊(±)-N-甲基-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過第45目美國篩，并以200mg的數(shù)量充入硬明膠膠囊中。
實施例6如下制備每粒含有225mg活性成分的適于治療性機能障礙的栓劑(±)-4-二烯丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺225mg飽和脂肪酸甘油酯 加至2000mg將活性成分過第60目美國篩并懸浮在用最少必需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入公稱2g容量的栓劑模型中并使之冷卻。
實施例7如下制備每5ml劑量含有50mg藥物的適于預防嘔吐的懸浮液(-)-N，N-二乙基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]-吲哚-6-甲酰胺50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量色素 適量純水 加至 5ml將藥物過第45目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成平滑的糊狀物。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和色素用一些水稀釋，并在攪拌的同時加入。然后加入足量水至預期的體積。
實施例8如下制備每粒含有150mg藥物的適于用作治療性機能障礙的膠囊(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽 150mg淀粉164mg微晶纖維素 164mg硬脂酸鎂22mg總計 500mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過第45目美國篩，并以500mg的數(shù)量裝入硬明膠膠囊中。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用的酸加成鹽在制備用于預防哺乳動物嘔吐的藥物中的用途 其中R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基；R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基；R3和R4各自獨立地是氫、C1-C4烷基、用苯基取代的C1-C4烷基、苯基，或者R3和R4和與其連接的氮原子一起形成一個C3-C5雜環(huán)；條件是R3和R4中只有一個可為氫，而R3和R4中的另一個必須不是氫。
2.權利要求1的用途，其中在所采用的化合物中，R1和R2各自獨立地是C1-C4烷基。
3.權利要求1或權利要求2的用途，其中所采用的化合物是N，N-二甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
4.權利要求1或權利要求2的用途，其中所采用的化合物是N-甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了利用某些四氫苯并[cd]吲哚類化合物預防哺乳動物嘔吐和治療其性機能障礙的方法。本發(fā)明還提供了適用于所述方法的藥物組合物。
文檔編號A61P1/08GK1342457SQ00132828
公開日2002年4月3日 申請日期2000年10月31日 優(yōu)先權日1993年6月10日
發(fā)明者M·M·福爾曼, J·D·李安達 申請人:伊萊利利公司