專利名稱：2－(3,5－二－三氟甲基－苯基)－n－甲基－n－(6－嗎啉－4－基－4－鄰－甲苯基－吡 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽 式Ⅰ化合物及其鹽具有有價值的治療特性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK1，P物質(zhì))受體的高選擇性拮抗劑。P物質(zhì)是一種天然的十一肽，屬于肽的速激肽家族，而速激肽名稱的由來是因為該物質(zhì)可以加速血管外平滑肌組織的收縮作用。P物質(zhì)的受體是G蛋白-偶聯(lián)的受體超家族中的一員。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體遍布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)(特別是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(特別是十二指腸和空腸)，并且參與各種生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)。
哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與多種炎性病癥包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病有關(guān)，并且還與嘔吐反射的介導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森氏癥(《神經(jīng)科學(xué)研究》(Neurosci.Res.)，1996，7，187-214)、焦慮(《加拿大生理學(xué)雜志》(Can.J.Phys.)，1997，75，612-621)和抑郁(《科學(xué)》(Science)，1998，281，1640-1645)的調(diào)節(jié)有關(guān)。
在“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中綜述了速激肽受體拮抗劑可用于疼痛、頭痛，特別是偏頭痛、早老性癡呆、多發(fā)性硬化、嗎啡停藥的衰減、心血管改變、水腫，例如熱損傷引起的水腫、慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘/支氣管反應(yīng)過度和其它呼吸疾病，包括過敏性鼻炎、炎性腸疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、眼損傷和眼炎性疾病的證據(jù)。
此外，正在開發(fā)用于治療與速激肽、特別是P物質(zhì)過量或失衡有關(guān)的多種生理性疾病的神經(jīng)激肽1受體拮抗劑。與P物質(zhì)有關(guān)的病癥的例子包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679，WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療運動病和誘發(fā)的嘔吐。
此外，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(The New England Journal ofMedicine)，340卷，No.3，190-195，1999描述了用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑來減少順鉑引起的嘔吐。
在《神經(jīng)肽》(Neuropeptides)，32(1)，1-49，(1998)和《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，383(3)，297-303，(1999)還記載了神經(jīng)激肽1受體拮抗劑用于治療某些形式的尿失禁的用途。
此外，US 5，972，938記載了通過施用速激肽受體例如NK-1受體拮抗劑治療精神免疫學(xué)疾病或身心疾病的方法。
《生命科學(xué)》(Life Sci.)，(2000)，67(9)，985-1001記載了星形細胞可以表達多種神經(jīng)遞質(zhì)、包括P物質(zhì)的功能性受體，P物質(zhì)是CNS發(fā)育、感染和損傷中的反應(yīng)性星形細胞的重要刺激物。在腦腫瘤中，起源于星形細胞的惡性神經(jīng)膠質(zhì)細胞由速激肽通過NK-1受體激發(fā)而釋放出可溶性介質(zhì)并增加其增殖的速率。因此，選擇性的NK-1受體拮抗劑有可能在癌癥的治療中用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
《自然》(Nature)(London)(2000)，405(6783)，180-183中描述了具有遺傳性NK-1受體破壞的小鼠顯示出嗎啡獎賞特性的喪失。因此，NK-1受體拮抗劑可能可以用于治療成癮藥物如阿片制劑和尼古丁的戒斷癥狀并減少其濫用/成癮。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ化合物及其可藥用鹽、上述化合物的制備方法、含有該化合物的藥物及其生產(chǎn)方法，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、特別是以上所提到的疾病中的用途或在生產(chǎn)相應(yīng)的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，首選的適應(yīng)癥包括，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如通過施用NK-1受體拮抗劑治療或預(yù)防某些抑郁癥、焦慮或嘔吐。嚴重抑郁發(fā)作是指，有至少兩周的時間，在此期間內(nèi)的幾乎每一天及每天的大部分時間，有抑郁的情緒或?qū)λ谢驇缀跛械幕顒邮ヅd趣或樂趣。
本文所述的術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過下述方法制備，該方法包括a)將式Ⅱ化合物 與式Ⅲ化合物反應(yīng) 生成式Ⅰ化合物， 以及，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)變成可藥用酸加成鹽。
根據(jù)方法a)，將DIPEA(N-乙基二異丙基-胺)加入到式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物于二氯甲烷的混合物中，然后將混合物在35-40℃之間的溫度下攪拌。經(jīng)純化后以很好的收率得到所需的式Ⅰ化合物。
鹽的形成根據(jù)已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法在室溫下進行。不僅可以形成無機酸鹽，還可以形成有機酸鹽。所述鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
以下反應(yīng)方案1和2及實施例1更詳細地描述了式Ⅰ化合物的制備。式Ⅲ、Ⅳ和Ⅶ的原料是已知化合物，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制得。
在反應(yīng)方案中使用了如下縮寫PivCl新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDAN，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEAN-乙基二異丙基-胺反應(yīng)方案Ⅰ 如前所述，式Ⅰ化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學(xué)特性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
根據(jù)以下描述的試驗對式Ⅰ化合物進行了研究。
式Ⅰ化合物對NK1受體的親和性在用人NK1受體感染的(采用Semliki病毒表達系統(tǒng))并用[3H]P物質(zhì)放射性標(biāo)記的(最終濃度0.6nM)的CHO細胞中的人NK1受體上進行評估。結(jié)合試驗在含有BSA(0.04％)、亮抑蛋白酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進行。結(jié)合試驗由250μl膜懸浮液(1.25x105細胞/分析試管)、0.125pl置換劑的緩沖液和125μl[3H]P物質(zhì)組成。用至少7種化合物濃度測定置換曲線。試驗試管在室溫保溫60分鐘，然后將試管內(nèi)含物通過用PEI(0.3％)預(yù)浸60分鐘的GF/C濾紙在真空下迅速過濾并用2x2mlHEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)測定濾紙上殘留的放射性。所有試驗均一式三份地進行至少兩次。
式Ⅰ化合物對于在CHO細胞中表達的重組人神經(jīng)激肽1(NK1)受體是強而選擇性的拮抗劑。其在對人NK1受體的選擇性比NK2和NK3受體以及50個以上已評估過的其它結(jié)合位點高兩個數(shù)量級的基礎(chǔ)上對NK1受體的親和性(pKi)為9.0。
通過研究其對P物質(zhì)誘導(dǎo)的Ca2+流入表達重組人NK1受體的CHO細胞的影響來測定體外活性。在這些細胞中，P物質(zhì)可以引起Ca2+濃度依賴性的流入，這可以用FLIPR技術(shù)進行測定。2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺濃度的增加會引起P物質(zhì)濃度響應(yīng)曲線的右移。在Schild圖上表示這些數(shù)據(jù)可以計算出對該化合物的拮抗劑親和性(pA2)為8.9(Schild回歸的斜率=1.1)。這些數(shù)據(jù)表明，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺是人重組NK1受體的競爭性拮抗劑。
在體內(nèi)，式Ⅰ化合物可以拮抗腦室內(nèi)注射(i.c.v.)NK1受體激動劑在沙土鼠中誘導(dǎo)的叩足行為(foot-tapping behaviour)。計算出的該化合物在口服給藥后抑制50％叩足行為的劑量為0.2mg/kg。還測定了完全拮抗該行為所需的血漿水平，我們發(fā)現(xiàn)，需要10ng/ml的總血漿濃度來完全阻斷叩足行為。該拮抗作用持續(xù)很多小時，在該模型中的功能半衰期為8小時。
還將2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺作為止吐劑在Ferets中進行了測試。通過各種催吐劑(阿樸嗎啡、嗎啡、吐根、順鉑和硫酸銅)在Ferets中誘導(dǎo)嘔吐。在催吐前2小時用該化合物預(yù)處理(0.3mg/kg，p.o.)可以完全阻斷由所有催吐劑所引起的嘔吐。對阿樸嗎啡誘導(dǎo)的嘔吐繪制完整的劑量-響應(yīng)曲線，計算出ED50劑量為0.1mg/kg，p.o。
在臭鼩(suncus murinus)運動嘔吐模型中，該化合物的ED50為0.2mg/kg，p.o。
因此，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在沙土鼠中是NK1誘導(dǎo)的行為的強拮抗劑，并能夠以相似的效力在Ferets和臭鼩中阻斷嘔吐。
在大鼠和狗中評估了藥物動力學(xué)參數(shù)。在大鼠中，化合物的末端半衰期為23小時，清除率為4ml/分鐘/kg，體積分布為8 l/kg，口服生物利用度為50％。在狗中，該分子的半衰期為40小時，清除率為6ml/分鐘/kg，體積分布為22 l/kg，口服生物利用度為30-40％。
式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽可以，以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以以例如片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳液或混懸液的形式口服給藥。但也可以，以例如栓劑的形式進行直腸給藥，或以例如注射溶液的形式胃腸外給藥。
式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽可以用藥物惰性的無機或有機賦形劑進行加工來生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可以作為所述賦形劑用于片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。
軟明膠膠囊的適宜賦形劑是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜賦形劑是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是，例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是，例如天然的或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。所述藥物制劑還可含有其它具有治療價值的物質(zhì)。
劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，所述劑量應(yīng)與各個具體病例的個體需要相適應(yīng)。通常，對于口服給藥，適宜的每日劑量為每位患者約10至1000mg式Ⅰ化合物，但在需要時，也可以超過上述的上限。
以下實施例1對本發(fā)明進行了描述，但并不限定其范圍。所有的溫度均為攝氏度。
實施例12-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1.45)a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉(Ⅻ)在10分鐘內(nèi)向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶的150ml四氫呋喃溶液中滴加27ml(315mmol)嗎啉。將反應(yīng)混合物繼續(xù)回流2小時。冷卻至室溫后，真空除去溶劑并將殘余物重新溶于200ml乙酸乙酯。將有機相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到27.3g(定量)黃色固體狀標(biāo)題化合物。
M.p.142-143℃。b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺(Ⅴ)向27.3g(126mmol)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉的600ml甲醇溶液中加入2.5g10％鈀/活性炭。將反應(yīng)混合物進行氫化(室溫至約45℃，1巴)，直至已消耗了理論量的氫(約3小時)。濾除催化劑并用2x100ml甲醇洗滌。將濾液真空蒸發(fā)得到22.6g紫色的油狀物，經(jīng)薄層色譜分析，該油狀物含有約95％的所需苯胺衍生物。
將該粗產(chǎn)物溶于240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物。冷卻至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)三乙胺。繼續(xù)攪拌并且在10分鐘內(nèi)滴加23g(189mmol)新戊酰氯。移走冰浴并將反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時。然后，真空蒸除溶劑并將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸氫鈉溶液中。將產(chǎn)物用3×200ml二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸鈉)然后蒸發(fā)。將固體殘余物用乙酸乙酯/己烷1∶8重結(jié)晶得到28.6g(86％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)∶264(M+H+，100)。c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(Ⅵ)將28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺的600ml四氫呋喃溶液在氬氣氛下于干冰浴中冷卻至-78℃。1小時內(nèi)，滴加202ml(324mmol)1.6N正丁基鋰的己烷溶液。將反應(yīng)混合物升溫至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃后，在15分鐘內(nèi)滴加溶于60ml四氫呋喃的37g(146mmol)碘。將干冰浴換成冰浴，當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度達到0℃時，在10分鐘內(nèi)加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物的250ml水溶液。然后，加入1000ml乙醚并分出有機層。將水層用500ml二氯甲烷萃取兩次，將合并的有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜得到15.6g(37％)淺棕色油狀標(biāo)題化合物，其在室溫放置后形成結(jié)晶。
MS m/e(％)∶389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。d)2，2-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺(Ⅷ)將3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯膦)合鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰-甲苯基硼酸的混合物在氬氣氛下于80℃加熱12小時。冷卻至室溫后，分出水相并用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)然后蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜純化得到3.23g(定量)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)∶354(M+H+，100)。e)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺(Ⅸ)將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N鹽酸溶液和5ml1-丙醇中的懸浮液于90-95℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3x20ml乙醚洗滌然后用硅藻土過濾。將濾液用20ml水稀釋并在用冰冷卻下加入28％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH7-8。將產(chǎn)物用4×100ml二氯甲烷萃取。將合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)得到2.31g(定量)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)∶269(M+，100)。f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-胺(Ⅱ)將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml原甲酸三甲酯和3滴三氟乙酸中的溶液于130℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并真空干燥30分鐘。將殘余的油狀物溶于5ml四氫呋喃并在用冰冷卻下滴加到630mg(16.6mmol)氫化鋁鋰的20ml四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，再次冷卻至0℃并通過加入28％鹽酸溶液進行酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液達到pH10。將溶液用硅藻土過濾，蒸發(fā)并通過快速色譜純化得到1.56g(66％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)∶283(M+，100)。g)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺(Ⅰ)將1.46g(5.15mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙基胺的15ml二氯甲烷溶液在冰浴中冷卻并滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將反應(yīng)混合物升溫至35-40℃3小時，然后再次冷卻至室溫并加入25ml飽和碳酸氫鈉溶液進行攪拌。分出有機層，將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)然后蒸發(fā)。將殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。M.p.131-132℃。h) 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺鹽酸鹽(1∶1.45)用冰冷卻下，向2.9g(5.13mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺的50ml乙醚溶液中加入2.8ml3N鹽酸的乙醚溶液。于0℃攪拌15分鐘后，將懸浮液蒸發(fā)至干，重新懸浮在100ml醚中，過濾并真空干燥得到2.82g(89％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)∶566(M+H+，100)，588(M+Na+，11)。
實施例A以常規(guī)方式生產(chǎn)具有如下組成的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片劑重量100實施例B生產(chǎn)具有如下組成的膠囊mg/膠囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑石 5膠囊總重量 200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。混合物返回混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將混合物用機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C生產(chǎn)具有如下組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì) 15栓劑基質(zhì) 1285總量 1300將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼容器中熔融，充分混合然后冷卻至45℃。此時，向其中加入活性物質(zhì)的細粉末并攪拌至完全分散。將混合物倒入適宜大小的栓劑模具中，冷卻，然后從模具中取出栓劑并在蠟紙或金屬箔中單個包裝。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
2．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺。
3．含有權(quán)利要求1和2所述化合物以及可藥用賦形劑的藥物。
4．權(quán)利要求3的藥物，用于治療與NK-1受體有關(guān)的疾病。
5．權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括，a)將式Ⅱ化合物 與式Ⅲ化合物反應(yīng) 生成式Ⅰ化合物， 以及，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)變成可藥用酸加成鹽。
6．通過權(quán)利要求5所定義的方法或等同的方法制備的權(quán)利要求1和2中任意一項所述的化合物。
7．式Ⅰ化合物用于治療疾病用途。
8．權(quán)利要求7所述的式Ⅰ化合物的用途，用于治療與NK-1受體有關(guān)的疾病。
9．權(quán)利要求1和2中任意一項所述的式Ⅰ化合物在生產(chǎn)用于治療與NK-1受體有關(guān)之疾病的藥物中的用途。
10．權(quán)利要求9所述的式Ⅰ化合物的用途，用于生產(chǎn)治療抑郁、焦慮或嘔吐的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物:該化合物是2－(3,5－二－三氟甲基－苯基)－N－甲基－N－(6－嗎啉－4－基－4－鄰－甲苯基－吡啶－3－基)－異丁酰胺。該化合物對NK－1受體具有高親和性,因此可用于治療與該受體有關(guān)的疾病。
文檔編號A61P25/22GK1297888SQ00134260
公開日2001年6月6日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月29日
發(fā)明者T·M·布拉德, G·A·希金斯, T·霍夫曼, S·M·博利, A·斯雷特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司