專利名稱：凍干形式的穩(wěn)定的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含環(huán)狀多肽化合物的、凍干形式的穩(wěn)定的藥用組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及凍干形式的、含環(huán)狀多肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的藥用組合物。
本發(fā)明的環(huán)狀多肽化合物由通式(Ⅰ)表示 其中R1為氫原子或酰基，而R2和R3相同或不同，為氫原子或羥基。該化合物具有抗微生物活性，特別是抗真菌活性，并具有β-1,3-葡聚糖合酶抑制作用，可用于預(yù)防和治療各種感染性疾病，包括卡氏肺囊蟲感染，例如卡氏肺炎(carinii pneumonia)。
所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)及其鹽一般對(duì)光、濕度、酸、熱等不穩(wěn)定。因此，需要研制其中穩(wěn)定環(huán)狀多肽化合物及其鹽的藥用制劑。
現(xiàn)在解釋在代表本發(fā)明環(huán)狀多肽化合物的式(Ⅰ)中R1的“?；薄Ｔ诒菊f(shuō)明書中，“低級(jí)”是指具有1-6個(gè)碳原子，除非另有說(shuō)明。
關(guān)于?；膶?shí)例，可以提及衍生自脂族、芳族、芳脂族和雜環(huán)羧酸的脂族?；⒎甲艴；?、芳脂族?；碗s環(huán)酰基。
脂族酰基的實(shí)例包括低級(jí)或高級(jí)烷?；?，諸如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、2-甲基丙酰、戊酰、2,2-二甲基丙酰、己酰、庚酰、辛酰、壬酰、癸酰、十一烷酰、十二烷酰、十三烷酰、十四烷酰、十五烷酰、十六烷酰、十七烷酰、十八烷酰、十九烷酰、二十烷酰等；環(huán)烷?；T如環(huán)戊酰和環(huán)己酰；低級(jí)烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚酰氧基等；低級(jí)鏈烷磺?；?，諸如甲磺酰、乙磺酰等；低級(jí)烷氧基磺?；?，諸如甲氧基磺酰、乙氧基磺酰等；和諸如此類的基團(tuán)。
所述芳族?；膶?shí)例包括芳酰基，諸如苯甲酰、甲苯甲酰、萘甲酰等。
芳脂族?；膶?shí)例包括芳(低級(jí))烷?；?，諸如苯基(C1-C6)烷?；?例如苯乙酰、苯丙酰、苯丁酰、苯異丁酰、苯戊酰、苯己酰等)、萘基(C1-C6)烷?；?例如萘乙酰、萘丙酰、萘丁酰等)等等；芳(低級(jí))鏈烯?；?，諸如苯基(C3-C6)烷?；?例如苯丙烯酰、苯丁烯酰、苯甲基丙烯酰、苯戊烯酰、苯己烯酰等)、萘基(C3-C6)鏈烯酰基(例如萘丙烯酰、萘丁烯酰等)等等；芳(低級(jí))烷氧羰基，諸如苯基(C1-C6)烷氧羰基(例如芐氧羰基等)、芴基(C1-C6)烷氧羰基(例如芴基甲氧羰基等)等等；芳氧羰基，諸如苯氧羰基、萘氧羰基等；芳氧基(低級(jí))烷?；T如苯氧基乙酰、苯氧基丙酰等；芳基氨基甲?；T如苯基氨基甲?；龋环剂蚧被柞；T如苯硫基氨基甲?；龋环蓟胰；?，諸如苯乙醛酰、萘乙醛酰等；可以任選地用一個(gè)低級(jí)烷基取代的芳基磺酰基，諸如苯磺酰、對(duì)甲苯磺酰等；和諸如此類的基團(tuán)。
雜環(huán)?；膶?shí)例包括雜環(huán)羰基，諸如噻吩甲酰、糠酰、煙酰等；雜環(huán)(低級(jí))烷酰基，諸如雜環(huán)乙酰、雜環(huán)丙酰、雜環(huán)丁酰、雜環(huán)戊酰、雜環(huán)己酰等；雜環(huán)(低級(jí))鏈烯酰基，諸如雜環(huán)丙烯酰、雜環(huán)丁烯酰、雜環(huán)戊烯酰、雜環(huán)已烯酰等；雜環(huán)乙醛酰基等等。
R1的?；梢跃哂幸粋€(gè)或多個(gè)合適的取代基。在上述?；膶?shí)例中，特別優(yōu)選可以具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的芳?；?br> 所述?；泻线m的取代基的實(shí)例包括用一個(gè)具有一個(gè)低級(jí)烷氧基的芳基取代的雜環(huán)基、用一個(gè)具有一個(gè)低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基的芳基取代的雜環(huán)基、用一個(gè)具有一個(gè)低級(jí)烷氧基(高級(jí))烷氧基的芳基取代的雜環(huán)基、用一個(gè)具有一個(gè)環(huán)(低級(jí))烷氧基的芳基取代的雜環(huán)基、用一個(gè)具有一個(gè)雜環(huán)基的芳基取代的雜環(huán)基、用一個(gè)具有一個(gè)環(huán)(低級(jí))烷基的環(huán)(低級(jí))烷基取代的雜環(huán)基、用具有一個(gè)被低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基取代的芳基的一個(gè)芳基取代的雜環(huán)基、和用一個(gè)具有一個(gè)被環(huán)(低級(jí))烷基取代的雜環(huán)基的芳基取代的雜環(huán)基。
在這些實(shí)施例中，優(yōu)選含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子且被具有(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不飽和3-8元雜單環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不飽和稠合雜環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不飽和3-8元雜單環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C7-C14)烷氧基的苯基取代的不飽和3-8元雜單環(huán)基；含有1-4個(gè)氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C7-C14)烷氧基的苯基取代的飽和3-8元雜單環(huán)基、含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有環(huán)(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不飽和稠合雜單環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被苯基取代的不飽和稠合雜環(huán)基、含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-8元雜單環(huán)基；具有1-4個(gè)氮原子且被具有環(huán)(C4-C6)烷基的環(huán)(C4-C6)烷基取代的飽和3-8元雜單環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有用(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基取代的苯基的苯基取代的不飽和3-8元雜單環(huán)基；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有飽和3-8元雜單環(huán)基的苯基取代的不飽和3-8元雜單環(huán)基，其中所述飽和3-8元雜單環(huán)基含有1-4個(gè)氮原子且被環(huán)(C4-C6)烷基取代；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子且被具有飽和3-8元雜單環(huán)基的苯基取代的不飽和稠合雜環(huán)基，其中所述飽和3-8元雜單環(huán)基含有1-4個(gè)氮原子且具有環(huán)(C4-C6)烷基。
在這些實(shí)例中，特別優(yōu)選用具有戊氧基的苯基取代的異惡唑基、用具有戊氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有甲氧基己氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有甲氧基辛氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有甲氧基庚氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有環(huán)已氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有二甲基嗎啉代的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有甲氧基庚氧基的苯基取代的哌嗪基、用具有甲氧基辛氧基的苯基取代的哌嗪基、用具有環(huán)己基的環(huán)己基取代的哌嗪基、用具有被甲氧基乙氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被甲氧基丁氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被乙氧基丙氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被環(huán)己基取代的哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有被環(huán)己基取代的哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基等等。
因此，R1的?；奶貏e合適的實(shí)例可以是具有異惡唑基的苯甲酰，其中所述異惡唑基被具有戊氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有戊氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基己氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基辛氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基庚氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有環(huán)己氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有二甲基嗎啉代的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有甲氧基庚氧基的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有甲氧基辛氧基的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有環(huán)己基的環(huán)己基取代；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中苯基具有被甲氧基乙氧基取代的苯基；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被甲氧基丁氧基取代的苯基；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被乙氧基丙氧基取代的苯基；具有被苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被環(huán)己基取代的哌啶基；具有被苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被環(huán)己基取代的哌嗪基等等。
R1的?；奶貏e優(yōu)選的實(shí)例由下式表示 按照美國(guó)專利第5,376,634和5,569,646號(hào)和WO96/11210和WO99/40108，由具有一個(gè)氫原子作為R1和羥基作為R2和R3的化合物，或具有氫原子作為R1、R2和R3的化合物，可以制備具有上述?；沫h(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)。
所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)的合適的鹽可溶于水中，藥學(xué)上可接受的鹽包括具有堿和酸加成鹽的鹽。按照常規(guī)方法通過(guò)用合適的堿或酸處理所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)，可以制備這樣的鹽。
關(guān)于具有堿的鹽，可以提及具有無(wú)機(jī)堿的鹽，諸如堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等；具有有機(jī)堿的鹽，諸如有機(jī)胺鹽(例如三乙胺鹽、二異丙基乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽等)；和諸如此類的鹽。
關(guān)于酸加成鹽，可以提及無(wú)機(jī)酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；和有機(jī)羧酸或磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)。此外，也涉及提及具有堿性或酸性氨基酸的鹽(例如具有精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的鹽)。
本發(fā)明的環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)也包括可能的構(gòu)象異構(gòu)體和一對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體，諸如幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，由于不對(duì)稱碳原子可能存在這些異構(gòu)體。
優(yōu)選的所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)由以下式(Ⅱ)-(Ⅵ)表示(在下一頁(yè)上繼續(xù)) 最優(yōu)選的環(huán)狀多肽化合物由式(Ⅱ)表示。
在本發(fā)明單一單位劑量的組合物中，所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為0.1-400mg，更優(yōu)選1-200mg，再更優(yōu)選10-100mg，尤其是10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95和100mg。
關(guān)于穩(wěn)定劑，可以提及多糖、雙糖、氯化鈉和它們的組合。
所述多糖的實(shí)例為葡聚糖、淀粉、纖維素和透明質(zhì)酸；雙糖的實(shí)例為乳糖、麥芽糖和蔗糖。在本發(fā)明的藥用組合物中包含的所述多糖或雙糖可以是α-一水合物、α-酐、β-酐或它們的組合。
本發(fā)明藥用組合物中所述穩(wěn)定劑的用量應(yīng)該至少足以穩(wěn)定所述組合物中的所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽。為了穩(wěn)定所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)，在本發(fā)明組合物中相應(yīng)于一重量份的所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽一重量份的所述穩(wěn)定劑至少是足夠的。所述穩(wěn)定劑也可以用作載體或賦形劑。因此，穩(wěn)定劑的用量不具有特定的上限，可以根據(jù)一個(gè)單位劑量的所述化合物，考慮所述組合物的重量或體積等來(lái)確定該用量。然而，這樣的量相對(duì)于一重量份的所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為0.4-50重量份，更優(yōu)選0.6-20重量份，再更優(yōu)選0.8-10重量份，盡管根據(jù)所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的種類和用量、其制備形式和/或諸如此類的因素，該量可以改變。特別是，相對(duì)于一重量份所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選使用1-20重量份、再更優(yōu)選使用2-10重量份的所述雙糖。特別是，相對(duì)于一重量份所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選使用0.6-20重量份、再更優(yōu)選使用0.8-10重量份的氯化鈉。
按照本領(lǐng)域已知的方法，必要時(shí)使用添加劑，可以生產(chǎn)本發(fā)明的藥用組合物。這里，關(guān)于參考文獻(xiàn)可以提及Basic Lecture onDevelopment of Pharmaceuticals Ⅺ 20 Production of Pharmaceuticals(第2卷)(由Kyobunn Tsuda和Hisashi Nogami編輯，由Chizyo shoten出版)。通過(guò)制備所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述穩(wěn)定劑的水溶液，根據(jù)需要任選地添加一種pH調(diào)節(jié)劑(檸檬酸酐、氫氧化鈉等)，以達(dá)到pH4.0-7.5，最好是pH4.5-7.0，然后將按照常規(guī)方法將管形瓶中所得的溶液凍干，可以獲得所述凍干組合物。因此，凍干形式的所述穩(wěn)定的藥用組合物，當(dāng)溶于純水中時(shí)，優(yōu)選產(chǎn)生pH4.0-7.5的溶液，更優(yōu)選產(chǎn)生pH4.5-7.0的溶液。最好是，將由此制備的凍干形式的組合物密封并且避光貯存。可以在凍干之前將所述凍干組合物以溶液形式裝入每個(gè)管形瓶中，或在凍干后以凍干粉形式裝入管形瓶中。
由于所述環(huán)狀多肽化合物對(duì)于濕度的穩(wěn)定性不令人滿意，因此本發(fā)明的凍干組合物含有3.4％(重量)或更少的水、優(yōu)選含3.0％、更優(yōu)選含2.0％的水是必不可少的。
通常將凍干形式的所述穩(wěn)定藥用組合物根據(jù)需要溶于等滲氯化鈉溶液中，并用作注射液。本發(fā)明的藥用組合物可以用作注射用制劑，它在使用之前需要進(jìn)行某些混合。
表1

*在1ml水中重建的組合物溶液的pH試驗(yàn)實(shí)施例2以與試驗(yàn)實(shí)施例1的相同方式進(jìn)行相似的試驗(yàn)，只是用100mg麥芽糖、50mg蔗糖或50mg葡萄糖作為穩(wěn)定劑。結(jié)果示于表2中。
(在下一頁(yè)上繼續(xù))表2

*在1ml水中重建的組合物溶液的pH正如在表1和表2中明顯看出的，與不含任何溫和穩(wěn)定劑或其它穩(wěn)定劑的組合物相比，化合物(Ⅱ)和乳糖、氯化鈉、麥芽糖或蔗糖的凍干組合物明顯穩(wěn)定。試驗(yàn)實(shí)施例3化合物(Ⅱ)的凍干組合物的穩(wěn)定性對(duì)乳糖加入量的依賴性以與試驗(yàn)實(shí)施例1的相同方式進(jìn)行試驗(yàn)，只是用20mg、50mg、100mg或200mg乳糖作為穩(wěn)定劑。表3顯示通過(guò)觀察組合物的外觀、化合物(Ⅱ)的殘留量、在1ml水中重建的組合物溶液的外觀等的試驗(yàn)結(jié)果。順便說(shuō)說(shuō)，在1ml水中重建所述組合物需要15秒。
表3

*在1ml水中重建的組合物溶液的顏色、透明度和pH
正如在表3中明顯看出的，10mg化合物(Ⅱ)和不同量的乳糖的凍干組合物在其穩(wěn)定性方面沒(méi)有問(wèn)題。試驗(yàn)實(shí)施例4200mg乳糖和化合物(Ⅱ)的凍干組合物在管形瓶中的穩(wěn)定性以與試驗(yàn)實(shí)施例1的相同方式進(jìn)行試驗(yàn)，只是使用12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg化合物(Ⅱ)和200mg乳糖。表4顯示對(duì)所得組合物中化合物(Ⅱ)的殘留量等的試驗(yàn)結(jié)果。關(guān)于所有所述組合物，其外觀均為白色團(tuán)塊，重建的溶解時(shí)間均為15秒，重建的所述組合物的溶液的顏色和透明度均為無(wú)色透明。
表4

*在5ml純水中重建的組合物溶液的pH
正如在表4中明顯看出的，所有凍干組合物均是穩(wěn)定的。試驗(yàn)實(shí)施例5穩(wěn)定性試驗(yàn)將實(shí)施例1和2中獲得的藥用組合物貯存于室溫下。18個(gè)月后，化合物(Ⅱ)的殘留比率在所有所述組合物中均為98％。試驗(yàn)實(shí)施例6化合物(Ⅱ)的凍干組合物對(duì)凍干前所述組合物的溶液的pH值的依賴性將10mg化合物(Ⅱ)、作為穩(wěn)定劑的100mg乳糖完全溶解于1mlpH值為4.0-7.0的不同pH值的檸檬酸鹽-NaOH緩沖液中。將具有不同pH值的所得溶液凍干并于70℃下保持在玻璃管形瓶中。9天后，測(cè)試所得組合物的pH和化合物(Ⅱ)的殘留量。結(jié)果示于表5。
表5

*在5ml純水中重建的組合物溶液的pH正如在表5中明顯看出的，本發(fā)明的藥用組合物在將于至少pH4.0-7.0、最好為pH4.5-7.0下含化合物(Ⅱ)的溶液凍干后是穩(wěn)定的。試驗(yàn)實(shí)施例7化合物(Ⅱ)的凍干組合物對(duì)所述組合物的含水量的依賴性將10mg化合物(Ⅱ)、作為穩(wěn)定劑的50mg乳糖完全溶解于1ml水中。將所得溶液凍干并于70℃下保持在玻璃管形瓶中。9天后，測(cè)試所得組合物的pH、其含水量和化合物(Ⅱ)的殘留量。結(jié)果示于表6。
表6

*在1ml水中重建的組合物溶液的pH正如在表6中明顯看出的，本發(fā)明的藥用組合物是穩(wěn)定的，含約3.5％、更優(yōu)選含3.4％(重量)或更少的水。
按照本發(fā)明，提供凍干形式的組合物，在所述組合物中，用諸如多糖、雙糖和氯化鈉的穩(wěn)定劑穩(wěn)定所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
用諸如多糖、雙糖和氯化鈉的穩(wěn)定劑穩(wěn)定所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的機(jī)制仍是未知的，但可能是所述穩(wěn)定劑吸收凍干餅中的水分，并且所述穩(wěn)定劑用來(lái)在所述組合物中均勻分散所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)具有抗真菌活性，特別是抗以下真菌支頂孢屬(Acremonium)；犁頭霉屬(Absidia)(例如Absidia corymbifera等)；曲霉屬(Aspergillus)(例如棒曲霉(Aspergillus clavatus)、黃曲霉(Aspergillus flavus)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、構(gòu)巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillusterreus)、雜色曲霉(Aspergillus versicolor)等)；芽生菌屬(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)等)；念珠菌屬(Candida)(例如白色念珠菌(Candida albicans)、Candidaglabrata、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒念珠菌(Candidakefyr)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、星形念珠菌(Candida stellatoides)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、產(chǎn)朊念珠菌(Candida utilis)等)；分支孢子菌屬(Cladosporium)(例如Cladosporium trichoides等)；球孢子菌屬(Coccidioides)(例如Coccidioides immitis等)；隱球菌屬(Cryptococcus)(例如新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)等)；小克銀漢霉屬(Cunninghamella)(例如雅致小克銀漢霉(Cunninghamella elegans)等)；皮真菌屬(Dermatophyte)；外瓶柄霉屬(Exophiala)(例如皮炎外瓶柄霉(Exophialadermatitidis)、Exophiala spinifera等)；表皮癬菌屬(Epidermophyton)(例如絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccosum)等)；著色芽生菌屬(Fonsecaea)(例如佩氏著色芽生菌(Fonsecaeapedrosoi)等)；鐮孢屬(Fusarium)(例如腐皮鐮孢(Fusarium solani)等)；地絲菌屬(Geotrichum)(例如白地絲菌(Geotrichum candiddum)等)；組織胞漿菌屬(Histoplasma)(例如莢膜組織胞漿菌英膜變種(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)等)；鱗斑霉屬(Malassezia)(例如糠秕鱗斑霉(Malassezia furfur)等)；小孢子霉屬(Microsporum)(例如犬小孢子霉(Microsporumcanis)、石膏狀小孢子霉(Microsporum gypseum)等)；毛霉屬(Mucor)；類球孢子菌屬(Paracoccidioides)(例如巴西類球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)等)；青霉屬(Penicillium)(例如Penicillium marneffei等)；瓶霉屬(Phialophora)；肺囊蟲屬(Pneumocystis)(例如卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等)；假霉樣真菌屬(Pseudallescheria)(例如波伊德假霉樣真菌(Pseudallescheria boydii)等)；根霉屬(Rhizopus)(例如小孢根霉rhizopodiformis變種(Rhizopusmicrosporus var.rhizopodiformis)、米根霉(Rhizopus oryzae)等)；酵母屬(Saccharomyces)(例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)等)；帚霉屬(Scopulariopsis)；孢子絲菌屬(SPorothrix)(例如SPorothrix schenchii等)；發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、紅色發(fā)癬菌(Trichophyton rubrum)等)；毛孢子菌屬(Trichosporon)(例如Trichosporon asahii、皮膚毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)等)。
眾所周知，上述真菌引起各種皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔粘膜、胃腸道、支氣管、肺、心內(nèi)膜、腦、腦膜、泌尿器官、陰道protion、口腔、眼、全身、腎、支氣管、心臟、外耳道、骨、鼻腔、鼻旁腔、脾、肝、皮下組織、淋巴管、胃腸、關(guān)節(jié)、肌肉、腱、肺中間質(zhì)性漿細(xì)胞等中的感染性疾病。
因此，本發(fā)明的環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)可用于預(yù)防和治療各種感染性疾病，諸如皮真菌病(例如發(fā)癬病等)、花斑糠疹、念珠菌病、隱球菌病、地絲菌病、毛孢子菌病、曲霉病、青霉病、鐮孢病、結(jié)合菌病、孢子絲菌病、著色真菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、芽生菌病、類球孢子病、假霉樣真菌病、足分支菌病、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺囊蟲病等等。
市售包裝包括本發(fā)明組合物的環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)和寫好的有關(guān)內(nèi)容，其中所述寫好的內(nèi)容說(shuō)明所述藥用組合物可以或應(yīng)該用于預(yù)防或治療感染性疾病。
權(quán)利要求
1．凍干形式的穩(wěn)定的藥用組合物，所述組合物包含作為有效成分的通式(Ⅰ)的環(huán)狀多肽化合物 其中R1為氫原子或?；?，而R2和R3相同或不同，為氫原子或羥基，或其藥學(xué)上可接受的鹽和選自多糖、雙糖和氯化鈉的一種或多種合適的穩(wěn)定劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1由下式表示 而R2和R3為羥基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述穩(wěn)定劑為雙糖。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述雙糖為乳糖、麥芽糖或蔗糖。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述雙糖為乳糖。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物相應(yīng)于一重量份的所述環(huán)狀多肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽含0.4-50重量份所述穩(wěn)定劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物在單一單位劑量中含有0.1-400mg所述環(huán)狀多肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，所述組合物通過(guò)以下步驟制備將所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽、所述穩(wěn)定劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑溶解于純水中，并凍干所述溶液。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，當(dāng)溶于純水中時(shí)，產(chǎn)生的溶液的pH為4.0-7.5。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其含有3.4％(重量)或更少的水。
11．所述環(huán)狀多肽化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備含所述穩(wěn)定劑的凍干形式的穩(wěn)定藥用組合物。
12．通過(guò)將權(quán)利要求1的組合物溶于等滲氯化鈉溶液中制備的注射用制劑。
13．多糖、雙糖和氯化鈉的用途，用作用于凍干形式的穩(wěn)定藥用組合物的穩(wěn)定劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述凍干形式的穩(wěn)定藥用組合物為權(quán)利要求1提出的組合物。
15．市售包裝，包含權(quán)利要求1至權(quán)利要求10中任一項(xiàng)的藥用組合物和寫好的有關(guān)內(nèi)容，其中所述寫好的內(nèi)容說(shuō)明所述藥用組合物可以或應(yīng)該用于預(yù)防或治療感染性疾病。
全文摘要
凍干形式的穩(wěn)定藥用組合物,包含由通式(Ⅰ)表示的環(huán)狀多肽化合物其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1315865SQ00801216
公開日2001年10月3日 申請(qǐng)日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月1日
發(fā)明者澤居清治, 笠井昭宏, 大友和三 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社