專利名稱：腎衰竭治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4,8-內(nèi)(inter)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物及藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腎衰竭治療劑。
背景技術：
前列腺素(PG)是天然存在的有廣泛生理活性的一組化合物，它們有共同的前列腺烷酸骨架。天然存在的PG根據(jù)其5元環(huán)結構的特征分為PGA類，PGB類，PGC類，PGD類，PGE類，PGF類，PGG類，PGH類，PGI類和PGJ類，進一步根據(jù)其不飽和和氧化程度分為1,2,3等亞類。這種合成類似物多數(shù)是已知的，其PGI衍生物中代表性的PGI2被稱為前列環(huán)素(參照Nature,268卷688頁，1976年)，已知是一種有極強的血小板凝聚抑制作用和末梢血管擴展作用的物質(zhì)。作為大大改善了PGI2不穩(wěn)定性的化合物，將作為PGI2特征結構的外(exo)-烯醇醚部分轉(zhuǎn)換為內(nèi)-間亞苯基型骨架的PGI2衍生物，記載于特公平2-12226，特公平2-57548和特公平1-53672公報。但是這種4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物具有治療腎衰竭的效果是尚未公知的。
腎衰竭是由于功能性腎單位數(shù)量降低，氮代謝產(chǎn)物不能順利排泄，不能維持體內(nèi)環(huán)境恒定性的疾病。具體地說表現(xiàn)為血液中尿素氮(BUN)和肌酸酐濃度持續(xù)上升的狀態(tài)，腎衰竭分為可能恢復的急性腎衰竭和遲緩發(fā)展的不能恢復的慢性腎衰竭兩大類。
急性腎衰竭又分為多數(shù)伴隨水，電解質(zhì)異常和酸堿失衡的少尿、無尿的少尿性急性腎衰竭和不出現(xiàn)尿量減少的非少尿性急性腎衰竭。
根據(jù)急性腎衰竭的原因又分為1)由于前腎性脫水，休克等的全身循環(huán)狀態(tài)變化引起的腎血液流量減少、腎小球濾過值降低的前腎性急性腎衰竭；2)急性腎小管壞死等的腎小球-腎小管障礙引起的腎性急性腎衰竭；3)結石引起的尿路閉塞的后腎性急性腎衰竭。過程分為少尿，利尿和恢復期。探求治療急性腎衰竭的方法，進行全身護理是十分重要的，分為保守療法和透析療法。作為保守療法，在少尿期應該避免過量飲水，限制蛋白質(zhì)，同時充分補充熱量。在少尿期當心力衰竭時，應該限制攝入鈉，在利尿期反而應該多攝入鈉。一般少尿期要限制攝入鉀，實施各種方法。另外在BUN60mg/dl以上，或者一天上升30mg/dl以上，高鉀血癥及心力衰竭等時，推薦進行早期多次透析。
慢性腎衰竭由于是緩慢進行的腎疾病，表現(xiàn)為腎機能慢慢降低的疾病，腎機能降低表現(xiàn)為正常腎臟的所有機能下降。作為慢性腎衰竭原因的疾病，可以舉出原發(fā)性腎疾患，全身疾患的腎障礙，先天性腎疾患，腎感染，由于腎毒性物質(zhì)引起的腎障礙，尿路閉塞性疾患等所有腎障礙疾病。從進行透析的慢性腎衰竭患者的臨床表現(xiàn)來看，慢性腎衰竭原因的主要疾病是慢性腎小球腎炎，糖尿病性腎炎，慢性腎盂腎盂，腎硬化癥，囊腎等。其中慢性腎小球腎炎和糖尿病性腎炎的比例較高，但是近年來隨著糖尿病患者的增加，作為發(fā)病原因的糖尿病性腎病的腎衰竭明顯增加。
雖然發(fā)病原因的疾病是多樣的，例如伴隨尿量減少的肺充血和充血性心力衰竭，伴隨尿毒癥進行的神經(jīng)和精神癥，由于腎產(chǎn)生的促紅細胞生成素減少引起的貧血，低鈉血漿和高鉀血漿等的電解質(zhì)異常，消化器官疾病，骨代謝異常，糖代謝異常等，但是發(fā)現(xiàn)無論原因何在，所有腎衰竭都有共同的臨床表現(xiàn)。
作為慢性腎衰竭疾病的治療方法，保守期間基本上是低蛋白，高熱量的食物療法，為了對付加重腎衰竭的危險因素的高血壓，還要限制鹽和水的攝入，并且使用降壓劑，但是這種食物療法和降壓劑療法的治療效果不十分好，由于腎機能障礙進展會出現(xiàn)尿毒癥，不得不進行血液透析患者的數(shù)量在逐年增加。進行透析的腎衰竭患者，由于近年來血液透析療法的進步，顯著地延長了壽命，但是除了患者必須每周去醫(yī)院2-3次以外，紅血球產(chǎn)生-成熟障礙，伴隨長期透析的鋁和β2微球蛋白等積累引起的并發(fā)癥的出現(xiàn)等，仍然存在許多的問題。
本發(fā)明的目的是提供目前藥物治療效果不充分的腎衰竭疾病的治療劑。
其中R5是氫或苯甲?；?，R6是苯基，對溴苯基，對氯苯基，對聯(lián)苯基，對硝基苯基，對苯甲酰胺基苯基或2-萘基；9)-CpH2p-W-R7,其中W是-CH=CH-,-CH=CR7-或-C≡C-,R7是氫，碳原子數(shù)1-30的直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p是1-5的整數(shù)；或10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是碳原子數(shù)1-30的烷基或酰基；(B)-CH2OH,(C)-C(=O)N(R9)2，其中R9表示氫，碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的支鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，碳原子數(shù)4-13的環(huán)烷基亞烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)中的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基或-SO2R10,R10是碳原子數(shù)1-10的烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)中的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基；兩個R9可以相同或不同，但是當一個R9表示-SO2R10時，另一個R9不能是-SO2R10；或(D)-CH2OTHP(THP表示四氫吡喃基)；A是1)-(CH2)m-,2)-CH=CH-CH2-,3)-CH2-CH=CH-,4)-CH2-O-CH2-,5)-CH=CH-,6)-O-CH2-或7)-C≡C-，其中m是1-3的整數(shù)；Y是氫，碳原子數(shù)1-4的烷基，氯，溴，氟，甲?；?，甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫或碳原子數(shù)1-4的烷基，R13是氫，碳原子數(shù)1-14的?；?，碳原子數(shù)6-15的芳酰基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1-乙氧基乙基或叔丁基；
X是1)-CH2-CH2-,2)-CH=CH-,3)-C≡C-；R12是1)碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基或碳原子數(shù)3-14的支鏈烷基；2)-Z-Ar2，其中Z和上述定義相同，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基；或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t和上述定義相同，R14表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-6的支鏈烷基，苯基，至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基，苯氧基取代的苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基或1-4個碳原子數(shù)1-4的直鏈烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；4)-Z-R3，其中Z與R3和上述定義相同；5)-CtH2t-CH=C(R15)R16，其中CtH2t和上述定義相同，R15,R16表示氫，甲基，乙基，丙基或丁基；及6)-CuH2u-C≡C-R17，其中u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基；E是氫或-OR18，其中R18表示碳原子數(shù)1-12的?；?，碳原子數(shù)7-15的芳?；?，或R2(其中R2和上述定義相同)；通式表示d異構體，l異構體或dl體。
本發(fā)明的腎衰竭治療劑以上述通式表示的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物及藥理學上可接受的鹽為有效成分。
在上述4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物中，以下化合物或藥理學上可接受的鹽是優(yōu)選的。
即R1是COOR2,R2是氫或藥理學上可接受的陽離子；
A是1)-(CH2)m-，或2)-CH2-CH=CH-，m是1-3的整數(shù)；Y是氫，B是-X-C(R11)(R12)OR13,R11和R13是氫；X是1)-CH=CH-或2)-C≡C-；R12是1)-Z-Ar2,2)-Z-R3或3)-CuH2u-C≡C-R17，Z是價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1-6的整數(shù)，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基，或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基，R3表示碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的烷基；E是-OH的化合物；進一步以下化學式表示的貝前列腺素鈉 本發(fā)明的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物可以用公知的方法制備，例如通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽可以用特公平1-53672記載的方法制備。
本發(fā)明的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物的給藥量對于成人為每天0.001-1000mg/人，1天3次。
本發(fā)明的腎衰竭治療劑可以一種或數(shù)種衍生物直接使用，也可以含有下述添加劑的固體形態(tài)形式口服給藥。
作為本發(fā)明腎衰竭原因的疾病可以舉出原發(fā)性腎疾患，全身疾患的腎障礙，先天性腎疾患，腎感染癥，腎毒性物質(zhì)引起的腎障礙，尿路閉塞疾患等的腎障礙性疾病。具體地說可以舉出慢性腎小球腎炎，糖尿病腎炎，慢性腎盂腎炎，急性進行性腎炎，妊娠中毒癥，囊腎，腎硬化癥，惡性高血壓，伴隨SLE等的各種膠原病的腎障礙，淀粉樣的腎，痛風腎，代謝異常腎衰竭，結核，腎結石癥，腎-尿路惡性腫瘤，閉塞性尿路疾患，骨髓瘤，腎發(fā)育不全等，對于這些疾病沒有特別的限制。
本發(fā)明的腎衰竭不特別限定于急性或慢性，對于現(xiàn)尚無有效治療方法的慢性腎衰竭尤其有效，不僅可以延緩進行透析，既使已進行透析的場合，也可有效保留殘留腎的功能。
作為添加劑，可以舉出賦形劑例如淀粉類，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，碳酸鈣，硫酸鈣等；結合劑例如有淀粉類，糊精，阿拉伯樹膠，黃耆膠，甲基纖維素，明膠，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；崩解劑例如有淀粉類，聚乙烯吡咯烷酮，結晶纖維素等；潤滑劑例如有硬脂酸鎂，滑石等；著色劑；香料等。
本發(fā)明的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物可以使用各種劑型，具體可以舉出片劑，糖衣劑，粉劑，顆粒劑，錠劑，膠囊劑，丸劑，糖漿和噴霧劑。
也可以以殺菌溶液的形式非口服給藥，足夠數(shù)量的氯化鈉，葡萄糖和及其它溶質(zhì)可以添加到溶液中制備成等滲溶液。
本發(fā)明的腎衰竭治療劑除了口服給藥的制劑以外，還可以廣泛使用各種注射劑，栓劑等非口服的給藥方式。
表1貝前列腺素鈉對慢性腎衰竭大鼠模型的作用(給藥3周后)

數(shù)值表示8例的平均值±標準誤差。
**表示和sham組的有顯著差別的對照組(p＜0.01)；#:(p＜0.05)、和##(p＜0.01)表示和對照組的有顯著差別的給藥組。
表2貝前列腺素鈉對慢性腎衰竭大鼠模型的作用(給藥5周后)

數(shù)值表示7-8例的平均值±標準誤差；**表示和sham組的有顯著差別的對照組(p＜0.01)；

數(shù)值表示每組8例中觀察到的組織學變化動物數(shù)。實施例2使用原發(fā)性疾患為腎小球腎炎的大鼠腎衰竭模型，檢查以貝前列腺素鈉為代表的各種4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物的效果。給8周齡雌性Wistar小鼠(日本チャ-ルズリバ-)靜脈注射兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎小球腎炎。誘發(fā)腎小球腎炎后2周從尾靜脈采集血液，測定血液中的肌酸酐和BUN。和沒有誘發(fā)的大鼠比較，誘發(fā)腎小球腎炎的大鼠血液中肌酸酐和BUN明顯上升，可以確認腎衰竭病態(tài)的進展。從腎小球腎炎誘發(fā)后第2周到第3周的1周期間，將包括貝前列腺素鈉的4種4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物用滲透壓泵(ALZET)從背部皮下分別連續(xù)給藥。給藥開始1周后進行腎功能的測定(血液中的肌酸酐和BUN)。對于沒有給藥的腎小球腎炎誘發(fā)組(對照組)，腎小球腎炎誘發(fā)3周后血液中肌酸酐和BUN比2周后上升更多，顯示出慢性腎衰竭病態(tài)的進展；對于用貝前列腺素鈉給藥組，腎小球腎炎誘發(fā)3周后血液中肌酸酐和BUN比對照組顯著降低(表4)。另外可以看出用其另外3種4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物(化合物1,2和3)給藥的組同樣有改善效果(表5)?；衔? 化合物2 化合物3 從以上結果看出，以貝前列腺素鈉為代表的4種4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物能夠改善腎衰竭大鼠的病態(tài)。
表4貝前列腺素鈉對原疾病為腎小球腎炎的大鼠腎衰竭模型的效果

*:p＜0.05vs。正常組(學生t檢驗)#:p＜0.05vs。對照組(Dunnett法)。
表5各種4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物對原疾病為腎小球腎炎的大鼠腎衰竭模型的效果

*:p＜0.05vs。正常組(學生t檢驗)#:p＜0.05vs。對照組(Dunnett法)。
從以上結果可以看出，雖然潑尼松龍及卡托普利在炎癥期有效，在進展到腎衰竭期是無效的，而貝前列腺素鈉在炎癥期和腎衰竭期都能夠明顯改善大鼠的病態(tài)。
表6貝前列腺素鈉，卡托普利及潑尼松龍對大鼠腎小球腎炎模型在炎癥期和腎衰竭期的效果

*:p＜0.05vs。正常組(學生t檢驗)#:p＜0.05vs。對照組(Dunnett法)。
N.D.未測定產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明可以提供以4,8-內(nèi)-亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物作為有效成分的腎衰竭治療劑。
權利要求
1．通式(Ⅰ)表示的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物或藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腎衰竭治療劑， 式中，R1是(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥理學上可接受的陽離子；2)碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基或碳原子數(shù)3-14的支鏈烷基；3)-Z-R3，其中Z是價鍵、或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t是1-6的整數(shù)，R3是碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基或被1-3個R4取代的碳原子數(shù)3-12的取代環(huán)烷基，R4是氫或碳原子數(shù)1-5的烷基；4)-(CH2CH2O)nCH3，其中n是1-5的整數(shù)；5)-Z-Ar1，其中Z和上述定義相同，Ar1是苯基，α-萘基，β-萘基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，α-呋喃基，β-呋喃基，α-噻吩基，β-噻吩基，或取代的苯基(其中取代基是至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基，苯氧基，對乙酰氨基苯甲酰胺，-CH=N-NH-C(=O)-NH2,-NH-C(=O)-Ph,-NH-C(=O)-CH3，或-NH-C(=O)-NH2)；6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t和R4和上述定義相同；7)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t和R4和上述定義相同；8)-CH(R5)-C(=O)-R6，其中R5是氫或苯甲?；?，R6是苯基，對溴苯基，對氯苯基，對聯(lián)苯基，對硝基苯基，對苯甲酰胺基苯基或2-萘基；9)-CpH2p-W-R7，其中W是-CH=CH-,-CH=CR7-或-C≡C-,R7是氫，碳原子數(shù)1-30的直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p是1-5的整數(shù)；或10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是碳原子數(shù)1-30的烷基或酰基；(B)-CH2OH,(C)-C(=O)N(R9)2，其中R9表示氫，碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的支鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，碳原子數(shù)4-13的環(huán)烷基亞烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)中的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基或-SO2R10,R10是碳原子數(shù)1-10的烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)中的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基；兩個R9可以相同或不同，但是當一個R9表示-SO2R10時，另一個R9不能是-SO2R10；或(D)-CH2OTHP(THP表示四氫吡喃基)；A是1)-(CH2)m-,2)-CH=CH-CH2-,3)-CH2-CH=CH-,4)-CH2-O-CH2-,5)-CH=CH-,6)-O-CH2-或7)-C≡C-，其中m是1-3的整數(shù)；Y是氫，碳原子數(shù)1-4的烷基，氯，溴，氟，甲酰基，甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫或碳原子數(shù)1-4的烷基，R13是氫，碳原子數(shù)1-14的?；?，碳原子數(shù)6-15的芳?；?，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1-乙氧基乙基或叔丁基；X是1)-CH2-CH2-,2)-CH=CH-,3)-C≡C-；R12是1)碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基或碳原子數(shù)3-14的支鏈烷基；2)-Z-Ar2，其中Z和上述定義相同，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基；或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t和上述定義相同，R14表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-6的支鏈烷基，苯基，至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基或1-4個碳原子數(shù)1-4的直鏈烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；4)-Z-R3，其中Z與R3和上述定義相同；或5)-CtH2t-CH=C(R15)R16，其中CtH2t和上述定義相同，R15,R16表示氫，甲基，乙基，丙基或丁基；或6)-CuH2u-C≡C-R17，其中u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基；E是氫或-OR18，其中R18表示碳原子數(shù)1-12的酰基，碳原子數(shù)7-15的芳酰基，或R2(其中R2和上述定義相同)；通式表示d異構體，l異構體或dl體。
2．通式(Ⅰ)表示的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物或藥理學上可接受的鹽作為有效成分的腎衰竭治療劑 式中R1是COOR2,R2是氫或藥理學上可接受的陽離子；A是1)-(CH2)m-，或2)-CH2-CH=CH-，m是1-3的整數(shù)；Y是氫，B是-X-C(R11)(R12)OR13,R11和R13是氫；X是1)-CH=CH-或2)-C≡C-；R12是1)-Z-Ar2,2)-Z-R3或3)-CuH2u-C≡C-R17，Z是價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1-6的整數(shù)，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基，或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基，R3表示碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基；E是-OH；通式表示d異構體，l異構體或dl體。
3．按照權利要求1記載的腎衰竭治療劑，其中所述的的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物是貝前列腺素及其鹽。
4．按照權利要求1-3記載的治療劑，其中所述的腎衰竭是慢性腎衰竭。
5．按照權利要求1-3記載的治療劑，其中所述的引發(fā)腎衰竭疾病的是腎小球腎炎或糖尿病性腎病。
6．腎衰竭的治療方法，其特征用有效量的通式(Ⅰ)表示的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物或藥理學上可接受的鹽給藥； 式中，R1是(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥理學上可接受的陽離子；2)碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基或碳原子數(shù)3-14的支鏈烷基；3)-Z-R3，其中Z是價鍵，或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t是1-6的整數(shù)，R3是碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基或被1-3個R4取代的碳原子數(shù)3-12的取代環(huán)烷基，R4是氫或碳原子數(shù)1-5的烷基；4)-(CH2CH2O)nCH3，其中n是1-5的整數(shù)；5)-Z-Ar1，其中Z和上述定義相同，Ar1是苯基，α-萘基，β-萘基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，α-呋喃基，β-呋喃基，α-噻吩基，β-噻吩基，或取代的苯基(其中取代基是至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基，苯氧基，對乙酰氨基苯甲酰胺，-CH=N-NH-C(=O)-NH2,-NH-C(=O)-Ph,-NH-C(=O)-CH3，或-NH-C(=O)-NH2)；6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t和R4和上述定義相同；7)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t和R4和上述定義相同；8)-CH(R5)-C(=O)-R6，其中R5是氫或苯甲酰基，R6是苯基，對溴苯基，對氯苯基，對聯(lián)苯基，對硝基苯基，對苯甲酰胺基苯基或2-萘基；9)-CpH2p-W-R7,其中W是-CH=CH-,-CH=CR7-或-C≡C-,R7是氫，碳原子數(shù)1-30的直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p是1-5的整數(shù)；及10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是碳原子數(shù)1-30的烷基或酰基；(B)-CH2OH,(C)-C(=O)N(R9)2，其中R9表示氫，碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的支鏈烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，碳原子數(shù)4-13的環(huán)烷基亞烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基或-SO2R10,R10是碳原子數(shù)1-10的烷基，碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，苯基，取代的苯基(其中取代基和上述(A)5)的定義相同)，碳原子數(shù)7-12的芳烷基；兩個R9可以相同或不同，但是當一個R9表示-SO2R10時，另一個R9不能是-SO2R10；或(D)-CH2OTHP(THP表示四氫吡喃基)；A是1)-(CH2)m-,2)-CH=CH-CH2-,3)-CH2-CH=CH-,4)-CH2-O-CH2-,5)-CH=CH-,6)-O-CH2-或7)-C≡C-，其中m是1-3的整數(shù)；Y是氫，碳原子數(shù)1-4的烷基，氯，溴，氟，甲酰基，甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫或碳原子數(shù)1-4的烷基，R13是氫，碳原子數(shù)1-14的?；荚訑?shù)6-15的芳?；?，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1-乙氧基乙基或叔丁基；X是1)-CH2-CH2-,2)-CH=CH-,3)-C≡C-；R12是1)碳原子數(shù)1-12的直鏈烷基或碳原子數(shù)3-14的支鏈烷基；2)-Z-Ar2，其中Z和上述定義相同，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基；或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t和上述定義相同，R14表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基，碳原子數(shù)3-6的支鏈烷基，苯基，至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基，環(huán)戊基，環(huán)己基或1-4個碳原子數(shù)1-4的直鏈烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；或4)-Z-R3，其中Z與R3和上述定義相同；或5)-CtH2t-CH=C(R15)R16，其中CtH2t和上述定義相同，R15,R16表示氫，甲基，乙基，丙基或丁基；或6)-CuH2u-C≡C-R17，其中u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基；E是氫或-OR18，其中R18表示碳原子數(shù)1-12的?；?，碳原子數(shù)7-15的芳酰基，或R2(其中R2和上述定義相同)；通式表示d異構體，l異構體或dl體。
7．按照權利要求6記載的腎衰竭的治療方法，其中所述的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物用以下通式通式(Ⅰ)表示 式中R1是COOR2,R2是氫或藥理學上可接受的陽離子；A是1)-(CH2)m-，或2)-CH2-CH=CH-，m是1-3的整數(shù)；Y是氫，B是-X-C(R11)(R12)OR13,R11和R13是氫；X是1)-CH=CH-或2)-C≡C-；R12是1)-Z-Ar2，2)-Z-R3或3)-CuH2u-C≡C-R17，Z是價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1-6的整數(shù)，Ar2表示苯基，α-萘基，β-萘基，或至少一個氯，溴，氟，碘，三氟甲基，碳原子數(shù)1-4的烷基，硝基，氰基，甲氧基，苯基或苯氧基取代的苯基，R3表示碳原子數(shù)3-12的環(huán)烷基，u是1-7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)1-6的直鏈烷基；E是-OH；通式表示d異構體，l異構體或dl體。
8．按照權利要求6記載的腎衰竭的治療方法，其中所述的4,8-內(nèi)-間亞苯基前列腺素Ⅰ2衍生物是貝前列腺素或其鹽。
9．按照權利要求6-8記載的治療方法，其中所述的腎衰竭是慢性腎衰竭。
10．按照權利要求6-8記載的治療方法，其中所述的引發(fā)腎衰竭疾病的是腎小球腎炎或糖尿病性腎病。
全文摘要
本發(fā)明涉及4,8－內(nèi)－間亞苯基前列腺素Ⅰ
文檔編號A61K31/5585GK1317962SQ00801390
公開日2001年10月17日 申請日期2000年5月10日 優(yōu)先權日1999年5月10日
發(fā)明者車谷元, 鈴木基弘 申請人:東麗株式會社