專利名稱：用于含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及借助注塑法生產(chǎn)模制體的工藝，模制體本身及其用于制藥目的的用途。
US 4 705 695描述了一種用一種水性涂層劑涂覆制藥配方的方法，涂層劑含有一種帶叔氨基的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物以及一種水不溶性的中性聚合物作為粘結(jié)劑。例如由相同含量的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的溶解性通過以粒度小于0.25mm的粉末劑型攪入水中并同時加入一種酸而達到。所用粘結(jié)劑是一種不溶性的共聚物，例如甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(70∶30)的共聚物。涂層溶液的制備是相當(dāng)復(fù)雜的。由于含有酸，涂層發(fā)出一種難聞的味道。相應(yīng)的膜在兩分鐘內(nèi)就既可溶于人造胃液又可溶于水中。
EP 0 704 207 A2描述了一種用于腸液可溶的藥物包衣的熱塑性塑料。它是由16-40wt％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80wt％丙烯酸甲酯和0-40wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸的其它烷基酯形成的共聚合物。
例如，在160℃熔融相應(yīng)的共聚合物并在加入6wt％甘油單硬脂酸酯后混合。打碎混合物并磨成粉末。粉末填入壓鑄模具的前室，在170℃和150bar壓力下通過一個0.5mm寬的孔注射到模型空腔中。冷卻后得到無氣泡、稍不透明的薄壁藥物膠囊。未公開就在注塑加工前除去低沸點成分的特殊措施。
本發(fā)明的任務(wù)是，提供一種允許以注塑法加工含有帶叔氨基單體的已知(甲基)丙烯酸酯共聚物的工藝。以此方式應(yīng)能得一種模制體，具有胃液可溶性質(zhì)和滿足高力學(xué)要求并因而可以用作為例如用作制藥活性物質(zhì)容器的膠囊(插式膠囊)。
以注塑法生產(chǎn)模制體的工藝，包括下列步驟a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例為1∶1-1∶20的增塑劑和干燥調(diào)節(jié)劑的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑劑，以及含有0.05-5wt％的分離劑和另外在混合物中可含有其它的常用添加劑或助劑和非必要的制藥活性物質(zhì)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分，b)在熱塑性狀態(tài)于至少120℃溫度對混合物脫氣，從而使120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分的含量降低到最高0.5wt％，c)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，冷卻熔融混合物并從模型中脫出得到的模制體。
以本發(fā)明的方法可得到一種新的注塑模制體，它可滿足有關(guān)高機械強度和高的熱穩(wěn)定性的要求。
借助注塑生產(chǎn)模制體的本發(fā)明工藝分成步驟a)、b)和c)。
工藝步驟a)熔融(甲基)丙烯丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例為1∶1-1∶20、優(yōu)選1∶1-1∶10、特別優(yōu)選1∶1-1∶4的增塑劑和干燥調(diào)節(jié)劑的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑劑，以及含有0.05-5wt％、優(yōu)選0.1-3wt％的分離劑和另外在混合物中可含有其它的常用添加劑或助劑和非必要的制藥活性物質(zhì)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分。
顆?；蚍勰┬问降墓簿畚锏娜廴趦?yōu)選在擠出機中于80-250℃溫度下進行。
(甲基)丙烯酸酯其聚物(甲基)丙烯酸酯共聚物由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基中帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成。
帶官能叔氨基的合適單體列于US 4 705 695第3欄64行至第4欄13行。特別提到的是丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基芐酯、甲基丙烯酸二甲氨基芐酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸(二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯。特別優(yōu)選甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
共聚物中帶叔氨基單體的含量有利地為20-70wt％，優(yōu)選40-60wt％。丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯的比例為70-30wt％。提到的有甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
一種適合的帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如可由20-30wt％甲基丙烯酸甲酯、20-30wt％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯構(gòu)成。
一種合適的市場常見的具體帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25wt％甲基丙烯酸甲酯、25wt％甲基丙烯酸丁酯和50wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯構(gòu)成(EUDRAGITE100)。
該共聚物通過自由基的本體、溶液、珠?；蛉橐壕酆戏磻?yīng)以本身已知的方式獲得。加工前必須經(jīng)由合適的研磨、干燥或噴霧工藝形成按本發(fā)明的粒度范圍。這可經(jīng)由簡單地打碎擠出并經(jīng)冷卻的粒料股或熱粉碎(Heiβ abschlag)而實施。
特別是在與其它的粉末或液體混合時，使用粉末可能是有利的。生產(chǎn)粉末時的合適器具是專業(yè)人員熟知的，例如空氣噴射磨、圓錐磨、扇形磨。必要時可以插入一個相應(yīng)的篩分步驟。工業(yè)大規(guī)模用的合適磨例如一種逆流噴射磨(Multi Nr.4200)，以大約6bar的過壓操作。
粉末時的平均粒度可測定如下——經(jīng)空氣噴射篩分以簡單地將磨碎產(chǎn)物分成幾個級分。該方法在這一測量范圍比其它替代方式的精確度要差些?；谖锪嫌嬛辽?0、優(yōu)選90％的粒子(物料分布)其尺寸應(yīng)在1-40μm、優(yōu)選5-35、特別是10-20μm范圍。
--一種非常適合的測量方法是測定粒度分布的激光衍射法。市場常見的儀器允許在空氣中(Fa.Malnern S3.01粒度分級器)或優(yōu)選在液體介質(zhì)中(Fa.LOT，Galai CIS 1)測量。在液體中測量的前提條件是聚合物不會在其中溶解或測量期間不會以其它方式改變粒子。適合的介質(zhì)是例如強稀釋(約0.02％)的多乙氧基醚(polysorbate 80)水溶液。
混合物(甲基)丙烯酸酯共聚物以含有1-70wt％的增塑劑和干燥調(diào)節(jié)劑的混合物形式存在，后兩者的比例為1∶1-1∶20，優(yōu)選1∶1-1∶10，特別優(yōu)選1∶1-1∶4。必要時，混合物中還含有其它的制藥常用的助劑，例如基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計用量為0.001-30wt％。
為控制活性物質(zhì)的釋放，個別情況下有利的是混入其它聚合物。但混合物中其它聚合物的含量不多于20wt％，優(yōu)選最高為10wt％，特別是0-5wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物。
這種其它聚合物的例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的陰離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL100，EUDRAGITS100，EUDRAGITL100-55)、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、羧甲基纖維素鹽、羥丙基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE30D的干態(tài)物質(zhì))、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或者含有季銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIRL或EUDRAGITRS)。
此外，還可以含有一種或多種在加工溫度下不分解的制藥活性物質(zhì)。
本發(fā)明意義中使用的藥物可確定地用于人或動物體的體內(nèi)外，用于1.治療、減輕、預(yù)防或診斷疾病、痛苦、身體損傷或身體不適。
2.識別身體的狀況、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
3.代替由人體或動物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液。
4.抵抗、清除病原體、寄生蟲或體外物質(zhì)或使之無害化，或者5.影響身體的狀況、狀態(tài)或功能或者精神狀態(tài)。
常用的藥物可從參考書中得到，例如Roten Liste或MerckIndex。
按本發(fā)明，可以使用滿足上述定義意義上的所需治療效果和有足夠穩(wěn)定性以及皮膚滲透能力的所有活性物質(zhì)。
重要的例子(組和單個物質(zhì))如下，而不要求完整性。
鎮(zhèn)痛藥、抗變應(yīng)藥、抗心律失常藥、抗生素、化療劑、抗糖尿病藥、解毒藥、抗癲癇藥、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝血藥、抗真菌藥、消炎藥、β-受體阻滯劑、鈣拮抗藥和ACE抑制劑、支氣管抗張藥/平喘藥、膽鹼能藥物、皮質(zhì)激素類(內(nèi)源性)、皮膚用藥、利尿藥、酶抑制劑、酶制劑和運載蛋白、祛痰藥、老人健身藥、痛風(fēng)藥、流行性感冒藥、激素和其抑制劑、安眠藥/鎮(zhèn)靜藥、強心藥、降脂藥、甲狀旁腺激素/鈣交換調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)病藥、性激素和其抑制劑、解痙藥、抗交感神經(jīng)藥、擬交感神經(jīng)藥、維生素、創(chuàng)口處理藥、細胞抑制藥。
適合用于填充到模制體(膠囊)或也適于引入到模制體中的活性物質(zhì)的例子是雷尼替丁、昔伐司丁、依那普利、氟西汀、氨氯地平、阿莫西林、舍曲林、硝苯地平、環(huán)丙沙星、無環(huán)鳥苷、洛伐他汀、重組人紅細胞生成素、帕羅西汀、卡托普利、萘丁美酮、格拉司瓊、西咪替丁、替卡西林、氨苯蝶啶、二氫氯噻嗪、維拉帕米、醋氨酚、嗎啡衍生物、Topotecan或藥用鹽。
增塑劑
適合作為增塑劑的物質(zhì)一般其分子量為100-20,000，每分子含有一個或多個親水基團，例如羥基、酯基或氨基。合適的有檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。合適增塑劑的例子是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000-20,000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。其加入量為1-35、優(yōu)選2-10wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
干燥調(diào)節(jié)劑(抗粘劑)干燥調(diào)節(jié)劑有下列性能它提供大的比表面積、化學(xué)惰性、有良好流動性和細分散。由于這些性能，允許它有利地均勻分布在熔體中并降低含有強極性共聚單體作為官能團的聚合物的粘性。
干燥調(diào)節(jié)劑的例子是氧化鋁、氧化鎂、高嶺土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸鋇、炭黑和纖維素。
分離劑(脫模劑)脫模劑必須以0.05-5wt％，優(yōu)選0.1-3wt％的量添加，基于共聚物計。
與干燥調(diào)節(jié)劑相反，脫模劑的性質(zhì)是降低模制件和生產(chǎn)模制件的模具表面之間的粘結(jié)力。因此，可以生產(chǎn)出不會破碎和幾何形狀不變形的模制件。脫模劑大部分與它在其中特別有效的聚合物部分相容或不相容。由于這種部分相容性或不相容性，在熔體注射到模型空腔時會發(fā)生進入模具壁和模制件之間過渡區(qū)界面的遷移。為了使脫模劑能特別有利地遷移，脫模劑的熔點必須在聚合物加工溫度以下的20-100℃。
分離劑(脫模劑)的例子有脂肪酸的酯或脂肪酸酰胺、脂族長鏈羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蠟或石蠟和金屬皂，特別應(yīng)提到單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山萮酸甘油酯、十六烷醇、棕櫚酸、kanauba蠟、蜂蠟等。
其它的制藥常用的助劑
這里應(yīng)提到例如穩(wěn)定劑、染料、抗氧劑、潤濕劑、顏料、光潔劑等。它們主要用作加工助劑并且應(yīng)能保證一個安全的和可重復(fù)的生產(chǎn)工藝以及良好的長期存放穩(wěn)定性。其它的制藥常用助劑的量為0.001-30wt％，優(yōu)選0.1-10wt％，基于共聚物計。
低沸點組分本身已知的(甲基)丙烯酸酯共聚物在其銷售形式中實際上總是含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點組分。這些組分的常見量為0.7-2.0wt％。這種低沸點組分主要是從空氣濕度中吸收的水。
工藝步驟b)在至少120℃、優(yōu)選至少150℃和最高250℃的溫度下使混合物脫氣，從而在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點組分的含量下降到最高0.5wt％，優(yōu)選最高0.2wt％，特別優(yōu)選最高0.1wt％。因此可以避免在工藝步驟c)的注塑過程中引起所不希望的突然噴氣，噴氣會在生成的模制體內(nèi)部導(dǎo)致形成氣泡或發(fā)泡，于是這種模制體就不能使用了。
由于(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化溫度為50℃，低沸點組分不能通過在較高溫度下簡單地干燥而除去，這會將共聚物以不希望的方式燒結(jié)或膜化。
因此，脫氣步驟b)優(yōu)選通過擠出干燥法借助帶有脫氣區(qū)的擠出機或者借助注塑模具上游有脫氣孔的注塑設(shè)備來實現(xiàn)。
經(jīng)在帶有脫氣區(qū)的擠出機中的擠出干燥得到的、經(jīng)脫氣的擠出物可以無需用于除去低沸點組分的其它工藝步驟而直接加到注塑機中并直接加工成模制體。
在注塑料筒中存在脫氣孔的注塑設(shè)備上脫氣時，在將塑料熔體壓入注塑模型之前借助注塑料筒中所提到的脫氣孔進行脫氣。
工藝步驟c)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，優(yōu)選至少12℃，特別優(yōu)選至少15℃，尤其至少25℃或甚至至少35℃，冷卻熔體混合物并從模具中取出得到的模制體。
熱塑性的加工是以本身已知的方式借助注塑機在溫度80-220℃，特別是120℃-160℃和壓力60-400bar，優(yōu)選80bar-120bar下實施。
在所用(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化溫度為例如40℃-80℃情況下，模具溫度適當(dāng)?shù)馗停缱罡?0℃或最高20℃，這樣，共聚物在注塑過程之后的很短時間后就已在模具中硬化，將制好的模制體取出或脫模。
模制體可從注塑模具的模腔中無斷裂地脫模，具有均勻的、致密而完美的表面。模制體的特點是其機械應(yīng)力性或彈性和斷裂強度。
它特別具有根據(jù)ISO 179對試樣測定的沖擊韌性至少1.0KJ/m2，優(yōu)選至少1.5KJ/m2，特別優(yōu)選至少2.0KJ/m2。
根據(jù)ISO 306對試樣測定的熱形狀穩(wěn)定性VST(A10)大約在30℃-60℃。
按本發(fā)明得到的模制體例如有膠囊形狀、部分膠囊，例如半膠囊，或插式膠囊，它們作為制藥活性物質(zhì)的容器。例如可以將包含在粘結(jié)劑中的活性物質(zhì)填充到丸粒模具中，然后將兩半部分膠囊通過用激光、超聲波或微波進行粘結(jié)、焊接或借助鎖定結(jié)合而結(jié)合在一起。
根據(jù)這種方法，按本發(fā)明也可以將由不同材料(例如明膠、無水化淀粉、HPMC或其它甲基丙烯酸酯)制成的膠囊相互結(jié)合。因而，模制體也可以是部分劑量單位。
其它的形狀，如片劑幾何形狀或扁平狀也可以。在此，用于注塑的配混料中也可以已經(jīng)含有制藥學(xué)活性物質(zhì)。在最終的模型中，活性物質(zhì)是盡可能均勻地分布并以結(jié)晶(固體分散體)或溶解形式(固體溶液)存在。
實施例實施例1胃液可溶的模制體/擠出機中脫氣在雙螺桿擠出機(Leistritz LMS 30.34)上制備本發(fā)明的混合物(配混料)。
經(jīng)重力計量裝置，每小時將10kg由25wt％甲基丙烯酸甲酯、25wt％甲基丙烯酸丁酯和50wt％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯形成的甲基丙烯酸酯共聚物的顆粒(EUDRAGITE100)計量加入到雙螺桿擠出機的加料區(qū)。經(jīng)過另一重力計量裝置，另外連續(xù)地將20wt％滑石(干燥調(diào)節(jié)劑)和0.25wt％硬脂醇(脫模劑)計量加入到雙螺桿擠出機的加料區(qū)。
以120轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，將各組分引入擠出機中，塑化聚合物，將滑石均勻地混入熔體中。調(diào)整的熔體溫度為160℃。在雙螺桿擠出機總長度的50％長度之后于筒壁上開一開孔，由此借助薄膜泵將基于聚合物量計5wt％的檸檬酸三乙酯泵入。在用于混合物均化的混合區(qū)后面在螺桿料筒上開一脫氣口，有一被包圍的開孔?？梢钥吹?，從脫氣區(qū)有蒸汽出來。
用噴嘴從擠出機成型出四根料股，經(jīng)一冷卻過的金屬片拉伸，并切成粒子。測定所得粒子的濕含量(根據(jù)K.Fischer測定)為0.05％。檢測未擠出的起始粒子有0.94％水。
為改善流動性和降低粘結(jié)性，在加入0.05％滑石后于混合轉(zhuǎn)筒中密切混合顆粒，使顆粒粒子有經(jīng)撲粉的表面。
注塑加工所得到的顆粒得到的混合物(配混料)加到注塑機(Arburg Allrounder 221-55-250)的漏斗中，注塑模制體。
對注塑機調(diào)整到下列溫度區(qū)1(加料區(qū))70℃；區(qū)2120℃；區(qū)3160℃；區(qū)4160℃和區(qū)5(噴嘴)130℃。注射壓力60bar，保壓(Nachdruck)50bar，背壓(Staudruck)5bar。模具溫度17℃。
注塑成的模制體為60×45×1mm尺寸的小片。制得的小片沒有細紋(Schlieren)，它有完美的光滑表面。小片可以轉(zhuǎn)松地脫模并且?guī)缀涡螤罘€(wěn)定。
實施例2(對比例)如實施例1所述制備混配料，其中擠出機末端的脫氣孔被封閉。測得從擠出機得到的顆粒的濕含量為0.63％。
如同實施例1，將顆粒加到注塑機中并在保持設(shè)定參數(shù)下加工。得到的模制體顯出細紋和表面缺陷，不能滿足要求。
制出7個模制體后注塑機的加料處出現(xiàn)問題。確定出是在螺桿的加料區(qū)域聚集了冷凝的濕度，導(dǎo)致固體輸送受阻。
實施例3(對比例/無干燥調(diào)節(jié)劑)如實施例1所述，僅加入0.25wt％硬脂醇而不加干燥調(diào)節(jié)劑，制備混合物。如同實施例1所述，將得到的顆粒加到注塑機上并加工。不可能制得模制件。小片在注塑模具中發(fā)生粘結(jié)而不能脫模。
實施例4在注塑機上脫氣制備如同實施例1所述的混合物(混配料)，其中封閉脫氣孔。根據(jù)K.Fischer測得所得到的顆粒的濕含量為0.57％。在注塑機上，將上述注塑部件更換成螺桿筒上有脫氣孔的部件。顆粒可以無問題地加工成為模制體。
實施例5制出一種如同實施例1所示的混合物。在注塑機(Modell Boymicro22)上用注塑模具注塑成膠囊，其長為16mm、平均外徑6.8mm，向封閉端逐漸變細為4mm，壁厚為0.6mm。
熔體注射和6秒的保壓時間后，冷卻18秒后打開模具，膠囊脫模。膠囊可無斷裂地從模具中脫出。得到了機械性能穩(wěn)定的，不透明到白色的膠囊。
測試所制膠囊的胃液溶解性按照Pharm.Eur在一轉(zhuǎn)速為100/分鐘的漿式儀器中測定所制膠囊的溶解性能。在人造胃液(0.1N鹽酸，pH1.2)中膠囊可2小時后溶解，在脫礦化水中僅觀察到輕微溶脹和白色的混濁，而在pH7.5的磷酸鹽緩沖液中2小時后確定沒有任何變化。
權(quán)利要求
1.以注塑法生產(chǎn)模制體的工藝，包括下列步驟a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由30-80wt％可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和70-20wt％烷基上帶叔氨基的(甲基)丙烯酸酯單體組成，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物以含1-70wt％的比例為1∶1-1∶20的增塑劑和干燥調(diào)節(jié)劑的混合物形式存在，其中含有至少1wt％的增塑劑，以及含有0.05-5wt％的分離劑和另外在混合物中可含有其它的常用添加劑或助劑和非必要的制藥活性物質(zhì)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分，b)在熱塑性狀態(tài)于至少120℃溫度對混合物脫氣，從而使120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分的含量降低到最高0.5wt％，c)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，冷卻熔融混合物并從模型中脫出得到的模制體。
2.如權(quán)利要求1的工藝，其特征是，脫氣步驟b)通過擠出干燥法借助帶有脫氣區(qū)的擠出機或者借助注塑料筒的注塑模具上游有脫氣孔的注塑設(shè)備來實現(xiàn)。
3.可按照權(quán)利要求1或2的工藝生產(chǎn)的注塑模制體。
4.如權(quán)利要求3的模制體，其特征是，其按ISO 179的沖擊韌性至少為1.5KJ/m2。
5.如權(quán)利要求3或4的模制體，其特征是，它是一個膠囊，膠囊一部分或部分劑量單位。
6.如權(quán)利要求3或4的模制體，其特征是，它含有制藥活性物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求3-6之一項或多項的模制體的用途，用作制藥活性物質(zhì)的容器或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及以注塑法生產(chǎn)模制體的工藝,包括下列步驟:a)熔融(甲基)丙烯酸酯共聚物,它由30-80wt%可自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C
文檔編號A61K9/48GK1338927SQ00802123
公開日2002年3月6日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者H－U·皮特里艾特, T·貝克爾特, M·阿布姆斯, W·霍布, W·富克斯, H·希克瓦斯基 申請人:羅姆兩合公司