專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防或降低與冠脈介入(coronary intervention)有關(guān)的心血管事件的方法。
更具體而言，該方法包括在冠脈介入之后，對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)患者，經(jīng)口服或非腸道給予作為活性成分的下式(I)所示的N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可藥用鹽。 發(fā)明背景1.發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域冠脈介入是經(jīng)皮程序性治療缺血性心臟病如心絞痛和心肌梗塞的方法。冠脈介入技術(shù)涉及使用球囊導(dǎo)管、機(jī)械性支架放置、動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)導(dǎo)管等在冠狀動(dòng)脈狹窄病變處的機(jī)械性重建術(shù)。因而，冠脈介入常常因損傷血管內(nèi)膜和中層細(xì)胞而引起再狹窄。發(fā)生再狹窄的患者需要接受重建術(shù)來(lái)校正再狹窄。與冠脈介入有關(guān)的其他心血管事件包括心肌梗塞和死亡。
迄今，尚無(wú)預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的有效藥物。
2.現(xiàn)有技術(shù)描述曲尼司特是作為治療過(guò)敏性疾病例如過(guò)敏性支氣管炎、過(guò)敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎等的市售藥物，作用機(jī)制是該藥物具有抑制化學(xué)介質(zhì)釋放的活性[變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)雜志(The Journal of Allergyand Clinical Immunology)，Vol.57，No.5，pp.396-407，(1976)]。
最近，生化藥理學(xué)第(Biochemical Pharmacology)Vol.36，No.4，pp.469-474(1987)報(bào)道，曲尼司特抑制成纖維細(xì)胞增生和膠原積聚。
美國(guó)專(zhuān)利No.5385935(’935)請(qǐng)求保護(hù)曲尼司特在抑制與冠脈介入有關(guān)的再狹窄中的應(yīng)用并指出發(fā)揮效力需要至少連續(xù)3個(gè)月的治療期。需要三個(gè)多月治療期的提出，部分是基于’935專(zhuān)利中引證的日本心臟學(xué)會(huì)[Japanese College of Cardiology](1988)的出版物。該出版物披露在PTCA手術(shù)之后，用曲尼司特以300mg的每日劑量對(duì)接受了PTCA手術(shù)的患者進(jìn)行連續(xù)30天的治療。該研究得到的臨床數(shù)據(jù)表明測(cè)試劑量和測(cè)試期間對(duì)于抑制與PTCA手術(shù)有關(guān)的再狹窄沒(méi)有任何顯著效果?！?35專(zhuān)利指出，用曲尼司特抑制再狹窄缺乏效力的原因在于PTCA手術(shù)后30天的治療方案的治療期限過(guò)于短暫。
’935專(zhuān)利證明延長(zhǎng)曲尼司特的治療期對(duì)于降低與PTCA有關(guān)的術(shù)后再狹窄發(fā)生率是有效的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，用曲尼司特對(duì)病人給藥至少約3個(gè)月(即，術(shù)語(yǔ)至少連續(xù)治療約90天，如同本文所用的短語(yǔ)“至少三個(gè)月”即指至少90天)降低了與PTCA手術(shù)有關(guān)的再狹窄的發(fā)生率。在一個(gè)臨床研究中，PTCA手術(shù)后以600mg每日劑量給患者連續(xù)施用曲尼司特3個(gè)月，再狹窄的發(fā)生率小于約20％。正如’935專(zhuān)利中所報(bào)道的那樣，與PTCA手術(shù)有關(guān)的再狹窄的發(fā)生率通常為約40％。’935專(zhuān)利中不包含任何如本申請(qǐng)所定義的關(guān)于曲尼司特實(shí)現(xiàn)心血管事件的能力的公開(kāi)內(nèi)容。
另外，Nobuyoshi M等在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)雜志(J.Am Coll.Cardiol.)1988；12616-623中記載觀察到大多數(shù)再狹窄發(fā)生在成功的冠脈血管成形術(shù)之后的6個(gè)月內(nèi)，特別是冠脈血管成形術(shù)后1-3個(gè)月。
由于據(jù)報(bào)道測(cè)量直徑狹窄百分比與病變的生理學(xué)顯著性之間的相關(guān)性差(Harrison D.G.等，循環(huán)(Circulation)1984；691111-9)。而且，由于冠脈血管成形術(shù)后顯著的變化有時(shí)出現(xiàn)在鄰接正常冠脈節(jié)段處(Brayden G.P.等，臨床研究(Clin.Res.)1983；31702A)，所以，在再狹窄研究中使用狹窄百分比作為指標(biāo)是有缺點(diǎn)的。因此，顯示預(yù)防或減輕再狹窄效果的治療并不相當(dāng)于或者導(dǎo)致人們有任何程度的把握來(lái)預(yù)見(jiàn)治療將對(duì)預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心血管事件是有益的或者是具有顯著治療效果的。
如果施用曲尼司特能夠有效預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的話，那么將有不勝枚舉的益處。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心血管事件中，適宜施用曲尼司特。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者至少連續(xù)3個(gè)月的治療期內(nèi)施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
通過(guò)下面的描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的、特性和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。
發(fā)明詳述本說(shuō)明書(shū)中引證的所有出版物，包括但不限于專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)，在此以其全部?jī)?nèi)容引作參考。
本文例舉性的可藥用鹽是無(wú)機(jī)鹽如鈉鹽或鈣鹽，或與胺如嗎啉、哌啶、精氨酸等形成的有機(jī)鹽。
本發(fā)明的冠脈介入包括例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠脈血管成形術(shù)(PTCA)，定向冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)和支架放置。
本文所用術(shù)語(yǔ)“心血管事件”，優(yōu)選指與冠脈介入有關(guān)的心肌梗塞和死亡?！靶难苁录毙g(shù)語(yǔ)也包括與冠脈介入有關(guān)的重建術(shù)的需要。
本文所用短語(yǔ)“預(yù)防或降低”心血管事件，是指與未接受曲尼司特治療的患者相比，接受曲尼司特治療的患者與冠脈介入有關(guān)的心肌梗塞和/或死亡和/或需要重建術(shù)的發(fā)生被預(yù)防或降低。
本文所用短語(yǔ)“與冠脈介入有關(guān)”，是指冠脈介入后立即例如4-8小時(shí)內(nèi)，數(shù)天如2天內(nèi)，或冠脈介入前數(shù)天的期間內(nèi)如約7天，開(kāi)始用曲尼司特治療。短語(yǔ)“與冠脈介入有關(guān)”也包括給藥方案，所述給藥方案可以是單劑量或者數(shù)次劑量分段給藥，例如在冠狀介入的早晨或當(dāng)天給藥。
本文所用術(shù)語(yǔ)“觀察期間采集”，是指長(zhǎng)達(dá)12月的期間。
本發(fā)明涉及預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者至少連續(xù)3個(gè)月的治療期內(nèi)施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
本發(fā)明中使用曲尼司特的每日劑量?jī)?yōu)選為約400mg-約1000mg，更優(yōu)選為約500mg-約900mg，最優(yōu)選為約600mg-約900mg。本發(fā)明特別優(yōu)選使用曲尼司特的每日劑量為約600mg。本發(fā)明特別優(yōu)選使用曲尼司特的每日劑量為約900mg。
本發(fā)明所用與冠脈介入有關(guān)的治療期優(yōu)選為約60天。更優(yōu)選約45天，最優(yōu)選約30天。此外，本發(fā)明所用與冠脈介入有關(guān)的治療期為14天。
本發(fā)明所用的一個(gè)優(yōu)選方法，是預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的心肌梗塞的方法。
本發(fā)明所用的一個(gè)優(yōu)選方法，是預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的死亡的方法。
本發(fā)明所用的一個(gè)優(yōu)選方法，是預(yù)防或降低與冠脈介入有關(guān)的重建術(shù)需要的方法。
本發(fā)明方法的效力通過(guò)下述實(shí)施例加以證實(shí)。
因此，本發(fā)明提供一種預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)(曲尼司特)或其可藥用鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者至少連續(xù)3個(gè)月的治療期內(nèi)施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
本發(fā)明也提供曲尼司特或其可藥用鹽按照約300mg至約1100mg的每日劑量，在預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)與冠脈介入有關(guān)的心血管事件中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供曲尼司特或其可藥用鹽在預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)與冠脈介入有關(guān)的心血管事件中的應(yīng)用，按照約300mg至約1100mg的每日劑量給藥，治療期至少連續(xù)三個(gè)月。
本發(fā)明也提供按約300mg至約1100mg的每日劑量用于預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的含有曲尼司特或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的含有曲尼司特或其可藥用鹽的藥物組合物，該組合物在與冠脈介入有關(guān)的至少連續(xù)3個(gè)月的治療期內(nèi)以約300mg至約1100mg的每日劑量施用。
曲尼司特的一般描述見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3940422。曲尼司特和其可藥用鹽及其組合物，可以按照已知的方法很容易地制備，如美國(guó)專(zhuān)利3940422中所描述的方法。
當(dāng)曲尼司特或其可藥用鹽用于治療目的時(shí)，它可以以適宜劑型經(jīng)口服或非腸道途徑給藥，所述劑型如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射液等。
通過(guò)與適宜載體如賦形劑、崩解劑、粘合劑、光亮劑等混合并按照常規(guī)模制方法和劑型進(jìn)行制備，可以制得曲尼司特藥物組合物。
例如，將曲尼司特或其可藥用鹽與適宜賦形劑、粘合劑、光亮劑等混合，可以制得粉劑劑型。
將曲尼司特或其可藥用鹽與適宜賦形劑、崩解劑、粘合劑、光亮劑等混合并用常規(guī)模制設(shè)備壓制混合物，可以制得片劑。也可以將片劑進(jìn)行包衣而提供薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片等。
將曲尼司特或其可藥用鹽與適宜賦形劑、光亮劑等混合，并將混合物裝入膠囊，或者用常規(guī)模制設(shè)備制備含有曲尼司特或其可藥用鹽的顆粒并將顆粒裝入膠囊，可以制得膠囊劑。
當(dāng)本發(fā)明藥物組合物用于治療目的時(shí)，作為活性成分的曲尼司特或其可藥用鹽對(duì)每個(gè)成年患者優(yōu)選口服進(jìn)行與冠脈介入有關(guān)的給藥時(shí)的每日劑量將是在活性化合物含量約300mg至1100mg范圍內(nèi)選擇的有效、無(wú)毒的量，優(yōu)選活性化合物含量為約500-900mg，特別優(yōu)選劑量約600mg，特別優(yōu)選劑量約900mg。給藥劑量和療程可依患者的體重、年齡、性別、受治療的病癥的嚴(yán)重程度等而異。
當(dāng)治療那些患有與冠脈介入有關(guān)的需要治療的心血管事件的人類(lèi)患者時(shí)，上述劑量可以分次口服或非腸道給藥，優(yōu)選每日1-6次，優(yōu)選每日約2次。非腸道給藥的優(yōu)選方式包括局部、直腸、透皮、注射或連續(xù)輸注。優(yōu)選口服給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易決定最適給藥劑量，并且最適劑量將根據(jù)制劑的強(qiáng)度、給藥模式和疾病進(jìn)展?fàn)顩r而有所不同。依據(jù)接受治療的特定病人的其它因素，有必要調(diào)整給藥劑量，所述因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間。
按照本發(fā)明施用化合物時(shí)，沒(méi)有不可承受的毒性作用。
據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠按照前面的描述，不用進(jìn)一步的加工，就能夠完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因而，下面的實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明的目的，而不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍加以限定。
實(shí)施例I用下面描述證明預(yù)防或降低與PCTA手術(shù)有關(guān)的再狹窄的本發(fā)明方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張(smoothdilation)的PTCA手術(shù)的149例病例用于研究。將這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為600mg的曲尼司特，優(yōu)選以300mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組I)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組II)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥3個(gè)月。
在整個(gè)觀察期采集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療3個(gè)月有效預(yù)防或降低患者PTCA手術(shù)后的心肌梗塞的發(fā)生。
實(shí)施例II用下面描述證明本發(fā)明預(yù)防或降低與PCTA手術(shù)有關(guān)的死亡發(fā)生率的方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張的PTCA手術(shù)的149例病例用于研究。這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為900mg的曲尼司特，優(yōu)選以450mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組III)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組IV)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥3個(gè)月。
在整個(gè)觀察期收集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療3個(gè)月有效預(yù)防或降低患者PTCA手術(shù)后死亡的發(fā)生率。
實(shí)施例III用下面描述證明本發(fā)明預(yù)防或減少需要與PCTA手術(shù)有關(guān)的重建術(shù)的方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張的PTCA手術(shù)的149病例用于研究。將這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為600mg的曲尼司特，優(yōu)選以300mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組V)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組VI)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥3個(gè)月。
在整個(gè)觀察期收集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療3個(gè)月有效預(yù)防或減少患者PTCA手術(shù)后重建術(shù)的必要。
實(shí)施例IV下面描述證明本發(fā)明預(yù)防或降低與PCTA手術(shù)有關(guān)的心肌梗塞發(fā)生的方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張的PTCA手術(shù)的149例病例用于研究。將這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為900mg的曲尼司特，優(yōu)選以450mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組VII)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組VIII)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥30天。
在整個(gè)觀察期采集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療30天有效預(yù)防或降低患者PTCA手術(shù)后的心肌梗塞的發(fā)生。
實(shí)施例V
下面描述證明本發(fā)明預(yù)防或降低與PCTA手術(shù)有關(guān)的死亡發(fā)生的方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張的PTCA手術(shù)的149例病例用于研究。將這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為600mg的曲尼司特，優(yōu)選以300mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組IX)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組X)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥30天。
在整個(gè)觀察期采集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療30天有效預(yù)防或降低患者PTCA手術(shù)后的死亡的發(fā)生。
實(shí)施例VI下面描述證明本發(fā)明預(yù)防或降低與PCTA手術(shù)有關(guān)的重建術(shù)的需要的方法的效力。
選擇患有部分阻塞而成功地進(jìn)行了伴有平滑擴(kuò)張的PTCA手術(shù)的149例病例用于研究。將這些病例分為2組，兩組在性別、冠脈分布或PTCA后再狹窄病例比例方面均無(wú)顯著差異；一組(約49例)接受每日劑量為900mg的曲尼司特，優(yōu)選以450mg片劑2次給藥，每12小時(shí)給藥一次(此后稱(chēng)為組XI)；另一組(約100例)不接受曲尼司特(此后成為組XII)。此外，仍可對(duì)患者施用鈣拮抗劑、硝酸鹽和/或抗血小板藥。這些藥物在PTCA之后連續(xù)給藥30天。
在整個(gè)觀察期采集到的可比較的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，曲尼司特治療30天有效預(yù)防或降低患者PTCA手術(shù)后的重建術(shù)的需要。
盡管上述已描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是應(yīng)當(dāng)懂得本發(fā)明不受本文所公開(kāi)的精確說(shuō)明所限制，所有的修改均落在本申請(qǐng)權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法，該方法包含按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者施用N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中的劑量是約500-900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中的劑量是約600-900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中的劑量是約600mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求2所述的方法，其中的劑量是約900mg N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中治療期于冠脈介入前約7天開(kāi)始。
8.權(quán)利要求2所述的方法，其中心血管事件是心肌梗塞。
9.權(quán)利要求2所述的方法，其中心血管事件是死亡。
10.權(quán)利要求2所述的方法，其中心血管事件是需要重建術(shù)。
11.權(quán)利要求2所述的方法，其中藥物經(jīng)口服給藥。
12.權(quán)利要求2所述的方法，其中冠脈介入是經(jīng)皮經(jīng)腔冠脈血管成形術(shù)。
13.權(quán)利要求2所述的方法，其中冠脈介入是定向冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)。
14.權(quán)利要求2所述的方法，其中冠脈介入是放置支架。
15.N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的藥物中的應(yīng)用，其中按照約300mg至約1100mg的每日劑量給藥。
16.權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中哺乳動(dòng)物是人類(lèi)。
17.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的劑量是約500-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的劑量是約600-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的劑量是約600mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的劑量是約900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中治療期于冠脈介入前約7天開(kāi)始。
22.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中心血管事件是心肌梗塞。
23.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中心血管事件是死亡。
24.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中心血管事件是需要重建術(shù)。
25.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中藥物經(jīng)口服給藥。
26.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中冠脈介入是經(jīng)皮經(jīng)腔冠脈血管成形術(shù)。
27.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中冠脈介入是定向冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)。
28.權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中冠脈介入是放置支架。
29.用于預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的藥物組合物，該藥物組合物包含N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽的，該藥物組合物按照約300mg至約1100mg的每日劑量進(jìn)行與冠脈介入有關(guān)的給藥。
30.權(quán)利要求29所述的組合物，其中哺乳動(dòng)物是人。
31.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的劑量是約500-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
32.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的劑量是約600-900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
33.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的劑量是約600mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
34.權(quán)利要求30所述的組合物，其中的劑量是約900mg的N-(3’，4’-二甲氧肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(N-5’)或其可藥用鹽。
35.權(quán)利要求30所述的組合物，其中治療期于冠脈介入前約7天開(kāi)始。
36.權(quán)利要求30所述的組合物，其中心血管事件是心肌梗塞。
37.權(quán)利要求30所述的組合物，其中心血管事件是死亡。
38.權(quán)利要求30所述的組合物，其中心血管事件是需要重建術(shù)。
39.權(quán)利要求30所述的組合物，其中藥物經(jīng)口服給藥。
40.權(quán)利要求30所述的組合物，其中冠脈介入是經(jīng)皮經(jīng)腔冠脈血管成形術(shù)。
41.權(quán)利要求30所述的組合物，其中冠脈介入是定向冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)。
42.權(quán)利要求30所述的組合物，其中冠脈介入是放置支架。
全文摘要
本發(fā)明提供預(yù)防或降低哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)的與冠脈介入有關(guān)的心血管事件的方法,該方法包括按照約300mg至約1100mg的每日劑量給與冠脈介入有關(guān)的患者施用N－(3’,4’－二甲氧肉桂?；?鄰氨基苯甲酸(N－5’)或其可藥用鹽。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1338930SQ00803386
公開(kāi)日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月3日
發(fā)明者J·R·格拉尼特, N·H·舒斯特曼, D·C·烏普里查德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司