專利名稱：環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)取代的芳基和雜芳基稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮，在本文中稱作“環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮”。本發(fā)明還涉及這種環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮的制備和應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶在控制細(xì)胞生長和分化的過程中起著至關(guān)重要的作用。蛋白激酶中的異常表現(xiàn)或突變已經(jīng)顯示將導(dǎo)致不可控制的細(xì)胞增生如惡性瘤生長，以及發(fā)育過程中的各種缺陷，包括細(xì)胞遷移和侵害，以及血管生成。因此蛋白激酶對(duì)于與異常細(xì)胞增生相關(guān)的疾病和病癥中的細(xì)胞增生的控制、調(diào)節(jié)和調(diào)整是很重要的。蛋白激酶也已涉及作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如阿耳茨海默氏病、炎癥性病癥如牛皮癬、骨科疾病如骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、血栓形成、新陳代謝病癥如糖尿病、以及傳染病如病毒和真菌感染中的目標(biāo)。
包含激酶調(diào)節(jié)的一種最普遍的研究路徑是從細(xì)胞表面的受體到核的細(xì)胞信號(hào)。一般來說，每個(gè)受體的作用通過其表現(xiàn)模式、配體有效性和特殊受體活化的下流式信號(hào)傳導(dǎo)通道的排列來確定。該研究路徑的一個(gè)例子包括激酶的級(jí)聯(lián)，其中生長因子受體酪氨酸激酶的成員通過磷酸化作用向其它激酶如Src酪氨酸激酶以及Raf、Mek和Erk絲氨酸/蘇氨酸激酶家族釋放信號(hào)。這些激酶每個(gè)由起相關(guān)的但功能上不同的作用的幾個(gè)家族成員來代表。生長因子信號(hào)通道調(diào)節(jié)的失去在惡性腫瘤以及其它疾病中經(jīng)常發(fā)生。Fearon，人體腫瘤中的遺傳損害，分子腫瘤學(xué)(Genetic Lesions in Human Cancer，Molecular Oncology)，1996，143-178。
raf1絲氨酸/蘇氨酸激酶能夠被已知的致癌基因產(chǎn)品ras活化。raf激酶酶通過Raf/MEK/ERK蛋白激酶級(jí)聯(lián)明確地調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂。這種活化是蛋白激酶MEK1的cRaf1催化的磷酸化作用的結(jié)果。它將磷酸化并活化蛋白激酶。Avruch等在TIBS，1994(19)279-283中指出ERK磷酸化并調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂所需要的轉(zhuǎn)錄因子。cRaf1通過Bcl-2，凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的活性的調(diào)整消極地調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡。該調(diào)節(jié)包括Bcl-2系成員的直接磷酸化。Gajewski和Thompson，細(xì)胞(cell)，1996(87)619-628。
這些cRaf1介導(dǎo)的細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)要求cRaf1的激酶活性。也有報(bào)道說Raf蛋白含量的降低與體內(nèi)腫瘤鼠模型中的腫瘤生長率降低有關(guān)。Monia，Johnston，Geiger，Muller和Fubro，天然藥物，第2冊(cè)，第6期，1996年6月，668-674。因此cRaf1激酶活性的抑制劑應(yīng)該對(duì)各種人類癌癥具有有效的治療作用。
MAP激酶活性作用的信號(hào)通道代表一種用于通過抑制一種或多種所包含的激酶來進(jìn)行腫瘤治療的吸引人的靶。蛋白質(zhì)的MAP激酶系的另一個(gè)成員是p38激酶，也可以稱為結(jié)合蛋白質(zhì)的細(xì)胞因子抑制藥物或反應(yīng)性激酶RK。該激酶的活性作用已包含在促炎細(xì)胞因子如IL-1和TNF的制備中。因此，這種激酶的抑制作用可以為包含不調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子產(chǎn)生的疾病狀態(tài)通過治療。
由激酶介導(dǎo)的信號(hào)也已經(jīng)顯示出對(duì)細(xì)胞生長、細(xì)胞死亡和在細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)過程的分化的控制。通過真核細(xì)胞周期的進(jìn)行受到稱為細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶(CDKs)的激酶系的控制。CDK調(diào)節(jié)作用的控制的缺失在高度增生疾病和癌癥患者中是常有的事。
包含在介導(dǎo)或維持特定疾病狀態(tài)中的激酶抑制劑代表了對(duì)這些病癥的新的治療。這些激酶的實(shí)例包括癌癥中的Src，raf和細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶(CDK)1，2和4；再狹窄中的CDK2或PDGF-R激酶；阿耳茨海默氏病中的CDK5和GSK3激酶；骨質(zhì)疏松癥中的c-Src激酶；2-型糖尿病中的GSK-3激酶；炎癥作用中的p38激酶；血管生成中的CSF-1R激酶和TIE-1和-2激酶；病毒感染中的UL97激酶；骨和造血疾病中的CSF-R激酶；自免疫疾病和移植排異作用中的LcK激酶的抑制作用。
在過去的幾年里，稱為“K-252a”的微生物產(chǎn)生的物質(zhì)由于其具有多種功能活性而成為引起廣泛關(guān)注的獨(dú)一無二的化合物。K-252a是一種最初從Nocordiosis sp.培養(yǎng)物分離出來的吲哚并咔唑生物堿(Kase，H等，39，抗生素雜志(J.Antibiotics)1059，1986)。K-252a是幾種酶的抑制劑，包括蛋白激酶C(PKC)和trk酪氨酸激酶，蛋白激酶C在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面起重要作用。報(bào)道的K-252a及其衍生物的功能活性是多種多樣的抑制腫瘤(參見美國專利號(hào)4877776、4923986和5063330；歐洲公開專利238011，申請(qǐng)人是Nomato)；抗-殺蟲劑活性(參見美國專利4735939)；抑制炎癥(美國專利4816450)；治療與神經(jīng)元細(xì)胞相關(guān)的疾病(參見美國專利5,461,146、5,621,100、5,621,101和WIPO公開文本W(wǎng)O94/02488，1994年2月3日，申請(qǐng)人為Cephalon，Inc.和Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.)；以及治療前列腺疾病(參見美國專利5,516,771和5,654,427)。據(jù)報(bào)道K-252a還能夠抑制IL-2的生成(參見Grove，D.S.等，Experimental Cell Research 193175-182，1991)。
已報(bào)道的吲哚并咔唑化合物具有幾個(gè)共同的特性，特別是每個(gè)吲哚并咔唑均包含三個(gè)五元環(huán)，它們都包括氮原子部分；星形孢菌素(staurosporine)(鏈霉菌屬Streptorrayces sp.產(chǎn)生)和K-252a各自進(jìn)一步包括由兩個(gè)N-糖苷鍵連接的糖基團(tuán)。K-252a和星形孢菌素兩者作為治療劑的應(yīng)用已進(jìn)行了廣泛的研究。吲哚并咔唑類一般是親脂性的，這使得它們比較容易穿過生物膜，而不象蛋白物質(zhì)。它們?cè)隗w內(nèi)表現(xiàn)為更長的半衰期。
盡管K-252a通常是經(jīng)過發(fā)酵方法從培養(yǎng)媒介物中生成，但已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了天然異構(gòu)體(+)和非天然異構(gòu)體(-)，其中糖的三個(gè)手性碳原子具有相反的構(gòu)型，的全合成(參見Wood等人，J.Am.Chem.Soc.11710413，1995，和WIPO公開文本W(wǎng)O97/07081)。然而這種合成對(duì)商業(yè)用途并不實(shí)用。
除了K-252a和星形孢菌素代表的吲哚并咔唑生物堿之外，已經(jīng)制備了一些具有生物活性并稱為稠合吡咯并咔唑的合成有機(jī)小分子(參見美國專利號(hào)5,475,110、5,591,855、5,594,009、5,705,511和5,616,724)。
已知的還有稠合的異吲哚酮，它們是可以進(jìn)行化學(xué)重復(fù)合成的不含吲哚結(jié)構(gòu)的分子(參見USP5,808,060和WIPO公開文本W(wǎng)O97/21677)。
一些雙吲哚基馬來酰亞胺大環(huán)衍生物業(yè)已報(bào)道(例如，參見美國專利5,710,145、5,672,618、5,552,396和5,545,636)。
已經(jīng)報(bào)道的還有吲哚并吡咯并咔唑的糖衍生物(參見WIPO公開文本W(wǎng)O98/07433)。
仍需要證明對(duì)受體和非受體型的蛋白激酶具有活性的新的一類化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類化合物，在此稱為環(huán)取代的稠吡咯并咔唑和異吲哚酮，可用作蛋白激酶調(diào)節(jié)作用的制劑。因此，本發(fā)明正是針對(duì)作為所述病癥的治療及其它重要目的的治療制劑。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及環(huán)取代的芳基和雜芳基-稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮。本發(fā)明示范的化合物具有下面的通式I 其中B環(huán)和F環(huán)，各自獨(dú)立地與它們所連接的碳原子一起，為選自下面的基團(tuán)(a)其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子置換的不飽和6-元芳香碳環(huán)；(b)不飽和5-元芳香碳環(huán)；和(c)不飽和5-元芳香碳環(huán)，其中(1)一個(gè)碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置換；(2)兩個(gè)碳原子被一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或兩個(gè)氮原子置換；或(3)三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子置換；R1選自(a)H、取代或未取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜芳基烷基；(b)-C(＝O)R9，其中R9選自烷基、芳基和雜芳基；(c)-OR10，其中R10選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基；(d)-C(＝O)NH2、-NR11R12、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pOR10、-O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p為1-4；而且其中要么
1) R11和R12各自獨(dú)立地選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基，要么2)R11和R12一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基，其中X1選自-O-、-S-和-CH2-；R2選自H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pNR11R12、-O(CH2)pOR10、取代或未取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR9、-O(CH2)pNR11R12、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pOR10、-CH2OR10、-NR11R12、-NR10S(＝O)2R9、-NR10C(＝O)R9；b)-CH2OR14，其中R14為移去羧基中的羥基后的氨基酸的殘基；c)-NR10C(＝O)NR11R12、-CO2R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)NR11R12、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pNHR14、或-CH＝NNR2R2A，其中R2A同R2；d)-S(O)yR2、-(CH2)pS(O)yR9、-CH2S(O)yR14，其中y是0、1或2；e)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；R7為 其中m為0-4；G為單鍵；或具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，其中該亞烷基為未取代，或者被NR11AR12A或OR19取代；R11A和R12A與R11和R12相同；R19選自H、烷基、?；?、和C(＝O)NR11AR12A；R8選自O(shè)C(＝O)NR11R12、-CN、酰氧基、鏈烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、鹵素和R1A，其中R1A同R1；A和B獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；或者A和B一起可以形成-CH＝CH-；C和D獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；E和F獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、C(＝O)和CH(R17)；R17選自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或未取代的烷氧基；其中1)環(huán)J含有1-3個(gè)環(huán)雜原子；2)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的羥基可以結(jié)合在二氧戊環(huán)中；3)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以結(jié)合形成稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)；4)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)氮原子可以結(jié)合形成稠合的雜環(huán)環(huán)，該雜環(huán)環(huán)可以被1-3個(gè)烷基或芳基取代；前提條件是1)環(huán)J含有至少一個(gè)飽和的碳原子；2)環(huán)J不含有二個(gè)相鄰的環(huán)氧原子；3)環(huán)J含有最多二個(gè)環(huán)C(＝O)基；4)當(dāng)G為單鍵時(shí)，環(huán)J可以是雜芳基；Q選自O(shè)、S、NR13、NR7A其中R7A同R7、CHR15、X3CH(R15)和CH(R15)X3，其中X3選自-O-、-S-、-CH2-、NR7A和NR13；W選自CR18R7和CHR2；R13選自H、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)NR11R12、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基；并且要么1)該烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；要么2)該烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R15選自H、OR10、SR10、R7A和R16；R16選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15個(gè)碳原子的芳烷基、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、和具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R18選自R2、具有1-4個(gè)碳原子的硫代烷基、和鹵素；A1和A2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中A1和A2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；B1和B2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中B1和B2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；其前提條件是A1和A2，或B1和B2的至少一對(duì)形成＝O；其前提條件是當(dāng)Q為NH或NR7A，并且在R7或R7A基團(tuán)中m為0且G為單鍵、R8為H、和R7或R7A在5-元或6-元環(huán)的位置A上含有一個(gè)環(huán)雜氧原子時(shí)，B不是CHR17，其中R17為取代或未取代的烷基；進(jìn)一步的前提條件是通式I的化合物含有一個(gè)R7或R7A基團(tuán)，或者既含有R7也含有R7A基團(tuán)。
在通式I化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，A和B獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C所組成的組中；R17選自由H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基所組成的組中；其中1)環(huán)J含有0-3個(gè)環(huán)雜原子；2)環(huán)J的任意二個(gè)相鄰的羥基可以結(jié)合在二氧戊環(huán)環(huán)中；3)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以結(jié)合形成稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)；前提條件是1)環(huán)J含有至少一個(gè)飽和的碳原子；2)環(huán)J不含有二個(gè)相鄰的環(huán)氧原子；3)環(huán)J含有最多二個(gè)環(huán)C(＝O)基；
4)當(dāng)G為單鍵時(shí)，環(huán)J可以是雜芳基；和R8選自由O(C＝O)NR11R12、酰氧基、鏈烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、鹵素和R1A所組成的組中，其中R1A與R1相同。
在本發(fā)明化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R4和R6為H。在本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O。優(yōu)選的情況下，R1、R4和R6為H，A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O。
在本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R4、R5、R6和R8為H。
在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。
在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，Q為NR13，優(yōu)選的是其中R13為H或R7A，特別優(yōu)選的是H。
在本發(fā)明化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，W為CH2或CR18R7，優(yōu)選的是CR18R7。優(yōu)選的是R18為H或低碳烷基。在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R7為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。更優(yōu)選的是，R7為一種含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)。在一些特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R7為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，G為單鍵或CH2。在進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，m為0或1。
在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R8為H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、或羥烷基，優(yōu)選的是H或OH。
在一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明化合物具有通式II 在通式II化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R4和R6為H。在通式II化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O。在通式II化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，G為單鍵或CH2。
在通式II化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，W為CH2或CR18R7。在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，Q為NR13或NR7A。在通式II化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R8為H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、或羥烷基。
在通式II化合物的更優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R4和R6為H；A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O；R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中；G為單鍵或CH2；W為CH2或CR18R7；R8選自由H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基和羥烷基所組成的組中；Q為NR13或NR7A。優(yōu)選的是R8為H或OH。
在通式II化合物的一些更優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，Q為NR13其中R13為H，G為單鍵；W為CR18R7其中R18為H或低碳烷基；R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。優(yōu)選的是，R7為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。其中R7為含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)的具體實(shí)施方式
也是優(yōu)選的，優(yōu)選的是R7為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
在一些特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，通式II化合物的組成變化可以按照后面的表7來選擇。
在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，Q為NR7AR5和R8為H；W為CH2；m為0；G為單鍵或CH2；R3獨(dú)立地選自由H、鹵素、烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基烷基所組成的組中。優(yōu)選的是，R7A為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。其中R7A為含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)的具體實(shí)施方式
也是優(yōu)選的，優(yōu)選的是為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
在一些特別優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，通式II化合物的組成變化可以按照后面的表8來選擇。
在通式II化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；R5為H或烷氧基；W為CR18R7，其中R18為H；G為單鍵；m為1；R8為OH或-C(＝O)R9，其中R9為烷基；A為O；B、C和D各自為CHR17，其中R17為H；E和F各自為單鍵。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R5連在10-位上。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R5為烷氧基，以-O-CH3為優(yōu)選。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R8為-OH。
在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；R5為H并連在10-位上；W為CR18R7，其中R18為H；G為單鍵；m為1；R8為OH或-C(＝O)R9，其中R9為烷基，更優(yōu)選R8為OH；A為O；B、C和D各自為CHR17，其中R17為H；E和F各自為單鍵。
在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；R5為H并連在10-位上；W為CR18R7，其中R18為H；G為單鍵；m為1；R8為酰氧基，更優(yōu)選為-O-C(＝O)-CH3；A為O；B、C和D各自為CHR17，其中R17為H；E和F各自為單鍵。
在通式II化合物的更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O。在更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，Q為NR7A；W為CHR17，其中優(yōu)選R7A和R17各為環(huán)丙甲基。
在通式I化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；W為CH2；Q為NR7A。在更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，G為CH2，m為0，R8為CN；環(huán)J為環(huán)丙基。
在通式I化合物的一些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；W為CR18R7，其中R18為H。在更進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，G為CHOH；m為0；R8為H；A和B形成-CH＝CH-；C為CHR17，其中R17為CH3；和D為單鍵，E和F各自為N。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，E和F結(jié)合形成具有一個(gè)芳基取代的稠合雜環(huán)。優(yōu)選R7為下式 在通式I化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；W為CH2；Q為NR7A；G為亞乙基；m為0；R8為H；A為NH；B為CHR17；C和D各自為單鍵；E為CH2；F為S，優(yōu)選R17為烷氧羰基，優(yōu)選甲氧基羰基。
本發(fā)明的化合物可用于，尤其是，提高營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞的營養(yǎng)因子誘導(dǎo)活性，如膽堿能神經(jīng)元；還可以作為其它類型神經(jīng)元細(xì)胞，如多巴胺能和谷氨酰能神經(jīng)元的促活劑，因而成為有益的藥物和治療劑。該化合物還適用于治療與ChAT活性降低，或脊索運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡或損傷相關(guān)的疾病。還用于治療與中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)細(xì)胞的下垂蛋白(apoptotic)死亡相關(guān)的疾病，以及治療炎癥疾病。
本文所述的環(huán)取代稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物還可用于治療涉及惡性細(xì)胞增殖的病狀，如癌癥。
因此根據(jù)本發(fā)明提供了一種抑制激酶的方法，包括給予足夠量的式I化合物，以獲得有效的抑制。優(yōu)選的情況下，所述激酶選自trk激酶，特別是trk A、VEGFR、MLK和FGFR。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療炎癥的方法。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供治療或預(yù)防前列腺疾病的方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，前列腺疾病是前列腺癌或良性前列腺增生在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了那些病理狀態(tài)緣于VEGFR激酶活性的血管原生成性疾病的治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得血小板產(chǎn)生的生長因子受體與有效抑制量的化合物接觸。在優(yōu)選的情況下，其中疾病為癌癥、子宮內(nèi)膜異位、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤或眼科疾病，更優(yōu)選的疾病為固體腫瘤、造血器官或淋巴惡性疾病、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了那些病理狀態(tài)緣于PDGFR激酶活性的疾病的治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得血小板產(chǎn)生的生長因子受體與有效抑制量的化合物接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防瘤形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維變性、脊髓纖維變性、意外創(chuàng)傷的愈合、動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄疾病的方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了那些特征為營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞活性異常的疾病的治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得營養(yǎng)因子細(xì)胞受體與有效活性-誘導(dǎo)量的化合物接觸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、末稍神經(jīng)病、腦損傷或脊索損傷的方法，該方法包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了那些特征為蛋白激酶活性異常的疾病的治療或預(yù)防方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了那些病理狀態(tài)緣于血管原生成因子受體(VEGFR)激酶、trkA酪氨酸激酶(trkA)、混合血統(tǒng)激酶(MLK)或纖維形成生長因子受體激酶(FGFR)的疾病的治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得受體與有效抑制量的本發(fā)明的化合物接觸。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供由激酶介導(dǎo)的疾病的治療或預(yù)防方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的患者給予治療或預(yù)防藥物有效量的本發(fā)明的化合物。所述激酶選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了那些病理狀態(tài)緣于一種激酶的疾病治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得受體與有效抑制量的本發(fā)明的化合物接觸。所述激酶選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了那些病癥緣于一種激酶的疾病的病癥的治療或預(yù)防方法，包括給予足夠量的本發(fā)明的化合物，使得受體與有效抑制量的本發(fā)明的化合物接觸。所述激酶選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、末稍神經(jīng)病、腦損傷或脊索損傷、癌癥、再狹窄骨質(zhì)疏松癥、炎癥、血管生成性疾病、病毒感染、骨或造血器官疾病、自免疫疾或移植排斥的方法，包括給予需要治療或預(yù)防的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也提供治療癌癥的方法，包括抑制一種或多種Src、raf或細(xì)胞周期激酶。在優(yōu)選的情況下，細(xì)胞周期激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或關(guān)卡激酶。優(yōu)選的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是CDK1、2、4或6；關(guān)卡激酶是chk1或chk2。
公開了含有主題化合物的組合物、和主題化合物的使用方法，還公開了所述環(huán)取代的芳基和雜芳基稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物的制備方法，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，一旦獲得本公開內(nèi)容，其它有用的制備方法是顯而易見的。本發(fā)明化合物的這些特征和其它特征在下面給予更為詳細(xì)的闡明。
附圖的簡要說明附

圖1所示是制備R1保護(hù)的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮的路線圖。
附圖2所示是從非環(huán)試劑制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖3所示是通過中間分子偶極環(huán)加成制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖4所示是通過中間分子偶極環(huán)加成制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖。
附圖5所示是通過負(fù)碳離子中間體與一種環(huán)酮、一種環(huán)氧化物、環(huán)氧乙烷環(huán)或環(huán)乙亞胺反應(yīng)并進(jìn)行麥克爾加成反應(yīng)制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖6所示是通過優(yōu)選適當(dāng)取代的環(huán)中間體作為親核試劑的引入制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖7所示是通過負(fù)碳離子中間體與高親電試劑反應(yīng)制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖8所示是使用優(yōu)選適當(dāng)取代的環(huán)中間體作為親電試劑制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖9所示是制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖，其中由烯烴基團(tuán)形成環(huán)取代基。
附圖10所示是制備R1保護(hù)的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮的路線圖。
附圖11所示是制備可溶的樹脂健合的N-內(nèi)酰胺保護(hù)的稠合的吡咯并咔唑的路線圖。
附圖12所示是通過負(fù)碳離子中間體與包含親電基團(tuán)C＝Y(jié)的非環(huán)試劑反應(yīng)直接鍵合在環(huán)取代基上而制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖13所示是通過中間分子偶極環(huán)加成制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖14所示是通過中間分子偶極環(huán)加成制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖。
附圖15所示是通過負(fù)碳離子中間體與一種環(huán)酮、一種環(huán)氧化物、環(huán)氧乙烷環(huán)或環(huán)乙亞胺反應(yīng)并進(jìn)行麥克爾加成反應(yīng)制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖。
附圖16所示是通過優(yōu)選適當(dāng)取代的環(huán)中間體作為親核試劑的引入制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖。
附圖17所示是通過負(fù)碳離子中間體與高親電試劑反應(yīng)制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖。
附圖18所示是使用優(yōu)選適當(dāng)取代的環(huán)中間體作為親電試劑制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖。
附圖19所示是制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖，其中由烯烴基團(tuán)形成環(huán)取代基。
附圖20所示是制備本發(fā)明的環(huán)化合物的一般路線圖，其中由醛中間體形成環(huán)取代基。
附圖21所示是制備本發(fā)明的環(huán)化合物的另一一般路線圖，其中由醛中間體形成環(huán)取代基。
發(fā)明詳述本文公開的是以下式I表示的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮 其中B環(huán)和F環(huán)，各自獨(dú)立地與它們所連接的碳原子一起，為選自下面的基團(tuán)(a)其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子置換的不飽和6-元芳香碳環(huán)；
(b)不飽和5-元芳香碳環(huán)；和(c)不飽和5-元芳香碳環(huán)，其中(1)一個(gè)碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置換；(2)兩個(gè)碳原子被一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或兩個(gè)氮原子置換；或(3)三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子置換；R1選自(a)H、取代或未取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜芳基烷基；(b)-C(＝O)R9，其中R9選自烷基、芳基和雜芳基；(c)-OR10，其中R10選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基；(d)-C(＝O)NH2、-NR11R12、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pOR10、-O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p為1-4；而且其中要么1)R11和R12各自獨(dú)立地選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基，要么2)R11和R12一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基，其中X1選自-O-、-S-和-CH2-；R2選自H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pNR11R12、-O(CH2)pOR10、取代或未取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR9、-O(CH2)pNR11R12、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pOR10、-CH2OR10、-NR11R12、-NR10S(＝O)2R9、-NR10C(＝O)R9；b)-CH2OR14，其中R14為移去羧基中的羥基后的氨基酸的殘基；
c)-NR10C(＝O)NR11R12、-CO2R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)NR11R12、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pNHR14、或-CH＝NNR2R2A，其中R2A同R2；d)-S(O)yR2、-(CH2)pS(O)yR9、-CH2S(O)yR14，其中y是0、1或2；e)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；R7為 其中m為0-4；G為單鍵；或具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，其中該亞烷基為未取代，或者被NR11AR12A或OR19取代；R11A和R12A與R11和R12相同；R19選自H、烷基、?；⒑虲(＝O)NR11AR12A；R8選自O(shè)C(＝O)NR11R12、-CN、酰氧基、鏈烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、鹵素和R1A，其中R1A同R1；A和B獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；或者A和B一起可以形成-CH＝CH-；C和D獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；E和F獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、C(＝O)和CH(R17)；R17選自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或未取代的烷氧基；其中1)環(huán)J含有1-3個(gè)環(huán)雜原子；2)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的羥基可以結(jié)合在二氧戊環(huán)中；3)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以結(jié)合形成稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)；4)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)氮原子可以結(jié)合形成稠合的雜環(huán)環(huán)，該雜環(huán)環(huán)可以被1-3個(gè)烷基或芳基取代；前提條件是1)環(huán)J含有至少一個(gè)飽和的碳原子；2)環(huán)J不含有二個(gè)相鄰的環(huán)氧原子；3)環(huán)J含有最多二個(gè)環(huán)C(＝O)基；4)當(dāng)G為單鍵時(shí)，環(huán)J可以是雜芳基；Q選自O(shè)、S、NR13、NR7A其中R7A同R7、CHR15、X3CH(R15)和CH(R15)X3，其中X3選自-O-、-S-、-CH2-、NR7A和NR13；W選自CR18R7和CHR2；R13選自H、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)NR11R12、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基；并且要么1)該烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；要么2)該烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R15選自H、OR10、SR10、R7A和R16；R16選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15個(gè)碳原子的芳烷基、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、和具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R18選自R2、具有1-4個(gè)碳原子的硫代烷基、和鹵素；A1和A2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中A1和A2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；B1和B2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中B1和B2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；其前提條件是A1和A2，或B1和B2的至少一對(duì)形成＝O；
其前提條件是當(dāng)Q為NH或NR7A，并且在R7或R7A基團(tuán)中m為0且G為單鍵、R8為H、和R7或R7A在5-元或6-元環(huán)的位置A上含有一個(gè)環(huán)雜氧原子時(shí)，B不是CHR17，其中R17為取代或未取代的烷基；進(jìn)一步的前提條件是通式I的化合物含有一個(gè)R7或R7A基團(tuán)，或者既含有R7也含有R7A基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。
優(yōu)選的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮以下式表示 由式(I)表示的化合物下文稱作化合物(I)，并對(duì)其它通式表示的化合物同樣適用。
本文所采用的術(shù)語“碳環(huán)”是指環(huán)部分僅僅由碳原子組成的環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)部分至少包括一個(gè)雜原子如O、N或S的環(huán)基團(tuán)。
本文所采用的術(shù)語“烷基”是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、環(huán)狀或支鏈化的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、辛基、環(huán)丙基和環(huán)戊基。含烷基基團(tuán)如烷氧基、烷氧羰基和烷基氨基羰基的烷基部分，其含義與上述定義的烷基相同。優(yōu)選的低碳烷基是指上述定義的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語“鏈烯基”是指至少具有一個(gè)C-C雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，鏈烯基的例子包括乙烯基和丙烯基。本文所用的術(shù)語“炔基”是指含有至少一個(gè)C-C叁鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。
含酰基基團(tuán)如酰氧基的酰基部分，是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷羰基，如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；⑽祯；?、新戊?；蚣乎；?。
本文所用的術(shù)語“芳基”是指具有6-12個(gè)碳原子的基團(tuán)，如苯基、聯(lián)苯基和萘基，優(yōu)選的芳基包括取代或未取代的苯基和萘基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”表示一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子(即非碳原子)如O、N或S置換的芳基，優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
術(shù)語“芳烷基”表示具有7-15個(gè)碳原子的基團(tuán)，由帶有一個(gè)芳基的烷基所組成。芳烷基的例子包括芐基、苯乙基、二苯基甲基和萘甲基。含有取代基在內(nèi)的烷基和烷基部分如芳烷基、烷氧基、芳基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基-烷硫基、烷氧基-烷硫基、烷羰氧基、羥基烷基和酰氧基可以是取代或未取代的。取代的烷基具有1-3個(gè)獨(dú)立選擇的取代基，優(yōu)選羥基、低碳烷氧基、低碳烷氧基-烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基-低碳烷氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基-低碳烷氧基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜芳基烷氧基、鹵素、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、氨基、一或二低碳烷基氨基、二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二硫戊環(huán)、二硫六環(huán)、呋喃、內(nèi)酯或內(nèi)酰胺。
取代的芳基、取代的雜芳基、取代的芳烷基各自具有1-3個(gè)獨(dú)立選擇的取代基，它們優(yōu)選低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、羧基、低碳烷氧羰基、硝基、氨基、一或二低碳烷基氨基和鹵素。
由氮原子形成的雜環(huán)基包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、N-甲基哌嗪基、吲哚基、異吲哚基、咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噁唑、三唑、噻唑啉、噻唑、吡唑、吡唑酮和氧二唑、硫二唑三唑基團(tuán)。由氧原子形成的雜環(huán)基包括呋喃、四氫呋喃、吡喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二氧六環(huán)(dioxinane)、1，4-二氧六環(huán)、1，3-氧硫六環(huán)、1，4-氧硫六環(huán)、1，3-氧硫戊環(huán)和四氫吡喃基團(tuán)。
“羥基烷基”是指含有羥基連接其上的烷基?！傲u基烷氧基”是指含有羥基連接其上的烷氧基?！胞u素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指含有一個(gè)雜原子的芳烷基，術(shù)語“氧基oxy”表示存在的氧原子。因而“烷氧基”是通過氧原子連接的烷基，“羰氧基”是通過氧原子連接的羰基。
術(shù)語“雜環(huán)基烷氧基”是指雜環(huán)基連接到其烷基部分的烷氧基，而“芳基烷氧基”是指芳基連接到其烷基部分的烷氧基，術(shù)語“烷羰氧基”是指式“-O-C(＝O)-烷基”的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“烷氧基-烷氧基”表示含有一個(gè)烷氧基取代基連接在其烷基部分的烷氧基。術(shù)語“烷氧基-烷硫基”是指含有一個(gè)烷氧基取代基連接在其烷基部分的烷硫基(即式“-S-烷基”基團(tuán))。術(shù)語“羥基-烷硫基”是指含有一個(gè)羥基取代基連接在其烷基部分的烷硫基(即式“-S-烷基”基團(tuán))。術(shù)語“烷氧基-烷硫基”是指含有一個(gè)烷氧基取代基連接在其烷基部分的烷硫基。
本文所用的術(shù)語“單糖”是指具有習(xí)慣意義上的單糖。
本文所用的術(shù)語“氨基酸”表示同時(shí)含有氨基和羧基的分子，氨基酸的具體例子包括α-氨基酸，即，通式HOOC-CH(NH2)-(側(cè)鏈)的羧酸。
氨基酸側(cè)鏈包括天然的和非天然的側(cè)鏈，非天然的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)怯脕砣〈被嵬滴镏械奶烊话被醾?cè)鏈的基團(tuán)。例如，參見Lehninger，Biochemistry，第二版，Worth Publishers，Inc，1975，pp73-75，在此引作參考。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(I)和(II)化合物的取代基包括去除了氨基酸的羧基上的羥基之后的氨基酸的殘基，如-C(＝O)-CH(NH2)-(側(cè)鏈)。
存在于式I化合物上的功能基可以包含保護(hù)基，例如式I化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以被保護(hù)基所代替，如芐氧羰基或叔丁氧羰基。保護(hù)基是一種公知的化學(xué)功能基，它可以選擇性地附加到官能團(tuán)如羥基和羧基上或從官能團(tuán)上離去，這些基團(tuán)存在于化合物中使得該官能團(tuán)在化合物暴露的化學(xué)反應(yīng)條件下保持惰性。本發(fā)明可以使用各種不同的保護(hù)基。這類保護(hù)基之一是芐氧羰基(Cbz；Z)。本發(fā)明其它優(yōu)選的保護(hù)基可參見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in organic Synthesis)”第二版，Wiley & Sons，1991。
環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物已顯示出重要功能的藥理學(xué)活性，可用于不同的背景，包括研究和治療領(lǐng)域。這些衍生物是有用的治療劑，化合物的活性對(duì)營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞的功能和/或存活表現(xiàn)為正作用。對(duì)于營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞如神經(jīng)元直系細(xì)胞的功能和/或存活的作用，已采用以下試驗(yàn)予以揭示(1)培養(yǎng)脊索膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(“ChAT”)試驗(yàn)；或者(2)培養(yǎng)基礎(chǔ)前腦神經(jīng)元ChAT活性試驗(yàn)。
本文所用的術(shù)語“作用”，當(dāng)用于修飾術(shù)語“功能”和“存活”時(shí)，是指正的或負(fù)的改變或變化，正作用在這里可稱為“增強(qiáng)作用”或“增強(qiáng)”；負(fù)作用在這里可稱為“抑制作用”或“抑制”。
本文所用的術(shù)語“增強(qiáng)”或“增強(qiáng)作用”，當(dāng)用來修飾術(shù)語“功能”和“存活”時(shí)，是指環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物的存在對(duì)營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞的功能和/或存活，相比于沒有該化合物存在下的細(xì)胞，具有正作用。例如不作為限制，對(duì)于膽堿能神經(jīng)元的存活，如果治療群落比未治療群落有相對(duì)更長的功能期，則表明該化合物對(duì)瀕于死亡(例如由于損傷、疾病、退化或自然進(jìn)行性死亡)的膽堿能神經(jīng)元群，相比于沒有該化合物存在下的膽堿能神經(jīng)元群，具有增強(qiáng)存活作用。
本文所用的“抑制”和“抑制作用”是指在環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑或異吲哚酮化合物存在下，指定物質(zhì)的特異反應(yīng)(例如酶的活性)相對(duì)降低。
本文所用的術(shù)語“trk”指一族高親和性的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的受體，目前包括trkA、trkB和trkC，及其它可以被神經(jīng)營養(yǎng)蛋白結(jié)合的膜結(jié)合蛋白。
在本文中，VEGFR抑制作用意味著疾病用途，例如，血管生成起重要作用的疾病，如固體腫瘤、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤，以及其它眼病和癌癥。
對(duì)trk的抑制作用意味著疾病用途，例如前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生，以及治療炎癥疼痛。
對(duì)血小板生成的生長因子受體(PDGFR)的抑制作用意味著疾病用途，例如，瘤形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維變性、脊髓纖維變性、意外創(chuàng)傷愈合，與心血管端岔相關(guān)的疾病，如粥樣動(dòng)脈硬化、再狹窄、血管成形術(shù)后再狹窄等。
本文所用的術(shù)語“癌”或“癌性的”是指哺乳動(dòng)物細(xì)胞的惡性增生，例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、腦瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸(colorectal)癌、胃癌、腹部腫瘤、固體腫瘤、頭和頸部腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、白血病，其它已確認(rèn)的造血系統(tǒng)的惡性腫瘤和其它已認(rèn)識(shí)的癌癥。。
本文所用的術(shù)語“神經(jīng)元”，“神經(jīng)元直系細(xì)胞”和“神經(jīng)元細(xì)胞”包括(但不限于)具有單一傳遞質(zhì)或多種傳遞質(zhì)和/或單一或多種功能的神經(jīng)元類型的不均勻群落，優(yōu)選它們是膽堿能神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元。這里所用的術(shù)語“膽堿能神經(jīng)元”指神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和未梢神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)神經(jīng)元；例如基礎(chǔ)前腦神經(jīng)元、紋狀體神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元。這里所用的術(shù)語“感覺神經(jīng)元”包括，例如對(duì)環(huán)境提示(例如溫度，運(yùn)動(dòng))產(chǎn)生應(yīng)答的神經(jīng)元，如來自皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)的神經(jīng)元；例如，來自脊神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。
本文定義的“營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞”是含有能夠被營養(yǎng)因子特異性結(jié)合的受體的細(xì)胞；例子包括神經(jīng)元(例如，膽堿能神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元)和非神經(jīng)元細(xì)胞(例如單核細(xì)胞和致瘤性細(xì)胞)。
本發(fā)明所述的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物應(yīng)用于研究和治療領(lǐng)域，如在抑制酶活性方面。在研究領(lǐng)域，例如，化合物可用于開發(fā)測(cè)試方法和模型，以進(jìn)一步弄清，在相關(guān)功能障礙和疾病機(jī)制中，抑制絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸蛋白激酶(如PKC，trk酪氨酸激酶)所起到的作用。在治療領(lǐng)域，抑制這些酶活性的化合物可用來抑制這些酶對(duì)疾病(如癌癥)的有害后果。
如以下實(shí)施例所示，使用環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物，對(duì)酶活性的抑制作用可以通過如下的試驗(yàn)方法測(cè)定1、trkA酪氨酸激酶活性抑制試驗(yàn)；2、在全細(xì)胞制備過程中，NGF-激勵(lì)的trk磷酸化作用的抑制；
3、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)激酶的抑制試驗(yàn)；4、PKC活性抑制試驗(yàn)；和5、PDGFR抑制試驗(yàn)；6、脊索ChAT活性的增強(qiáng)。
所公開的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物可用來增強(qiáng)哺乳動(dòng)物如人的神經(jīng)元細(xì)胞的功能和/或存活。在本文中，該化合物可以獨(dú)立使用或與其它稠合的吡咯并咔唑和/或吲哚并咔唑一起使用，或者和其它能夠?qū)χ付?xì)胞的功能和/或存活顯有作用的有益分子聯(lián)合使用。
本發(fā)明的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物可用作治療劑。特別是，該化合物用于蛋白激酶的抑制作用。本發(fā)明的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物可抑制的激酶包括選自，例如，ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70。
因此，本發(fā)明的化合物的性質(zhì)有益于治療作用。所述環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物對(duì)某些酶的活性可以用來抵抗這些酶的負(fù)作用。例如對(duì)血管內(nèi)生性的生長因子受體(VEGFR)的抑制作用可以用于血管生成起重要作用的疾病如癌癥(如固體腫瘤和造血器官/淋巴惡性病)、子宮內(nèi)膜異位、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤，以及其它眼病和癌癥的治療。對(duì)trk的抑制作用意味著疾病用途前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生，以及治療炎癥疼痛。對(duì)血小板生成的生長因子受體(PDGFR)的抑制作用意味著疾病用途，例如，瘤形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維變性、脊髓纖維變性、意外創(chuàng)傷愈合，與心血管端岔相關(guān)的疾病，如粥樣動(dòng)脈硬化、再狹窄、血管成形術(shù)后再狹窄等。對(duì)混合血統(tǒng)激酶(MLK)的抑制作用意味著疾病用途，例如阿爾茨海默氏病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮性側(cè)索硬化)、帕金森病、腦血管疾病(例如中風(fēng)，局部缺血)、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化；末稍神經(jīng)疾病(例如，那些在化學(xué)治療有關(guān)的未梢神經(jīng)病中影響到DRG神經(jīng)元的疾病)包括糖尿病神經(jīng)病、興奮性氨基酸誘導(dǎo)的疾病、與腦或脊索的震蕩或穿透性損傷有關(guān)的疾病。
對(duì)纖維形成生長因子受體激酶(FGFR)的抑制作用意味著疾病用途，例如再狹窄、血管成形術(shù)后再狹窄、粥樣動(dòng)脈硬化、肺纖維變性，各種癌癥包括當(dāng)不限于前列腺癌、乳腺癌、不正常創(chuàng)傷愈合和良性前列腺增生。
環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物的活性可通過促進(jìn)神經(jīng)原的存活而對(duì)營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞的功能和/或存活具有正作用。相比于沒有該化合物存在下的膽堿能神經(jīng)元群落，如果治療比未治療群落有相對(duì)更長的功能期，對(duì)于膽堿能神經(jīng)元的存活，該化合物可對(duì)瀕于死亡(例如由于損傷、疾病、退化或自然進(jìn)行性死亡)的膽堿能神經(jīng)元群，具有增強(qiáng)存活作用。
各種神經(jīng)疾病的特征表現(xiàn)為神經(jīng)元細(xì)胞的趨于死亡、損傷、功能受害、軸索退化、瀕于死亡等等。這些疾病包括，但不限于，阿爾茨海默氏病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮性側(cè)索硬化)、帕金森病、腦血管疾病(例如中風(fēng)，局部缺血)、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化；末稍神經(jīng)疾病(例如，那些在化學(xué)治療有關(guān)的未梢神經(jīng)病中影響到DRG神經(jīng)元的疾病)包括糖尿病神經(jīng)病、興奮性氨基酸誘導(dǎo)的疾病、與腦或脊索的震蕩或穿透性損傷有關(guān)的疾病。
另外，對(duì)Scr、raf和細(xì)胞周期激酶如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)1、2、4和6和關(guān)卡激酶(如chk1和chk2)的抑制作用可用于治療癌癥。CDK2激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療再狹窄。一種或多種CDK5或CSK3激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療阿爾茨海默氏病。一種或多種c-Src激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療骨質(zhì)疏松癥。一種或多種CSK-3激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療2-型糖尿病。一種或多種p38激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療炎癥。一種或多種TIE-1或TIE-2激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療血管生成病。一種或多種UL97激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療病毒感染。一種或多種CSF-1R激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療骨和造血器官疾病。一種或多種Lck激酶的調(diào)節(jié)作用可用于治療自免疫疾病和移植排斥。局部異構(gòu)酶Topo-I或Topo-II的調(diào)節(jié)作用可用于治療癌癥。
ChAT對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)乙先膽堿的合成起催化作用，并被認(rèn)為是功能性膽堿能神經(jīng)元的酶標(biāo)物。功能神經(jīng)元也能存活。神經(jīng)元的存活是將活神經(jīng)元對(duì)一種染料(例如，鈣黃綠素AM)的特異性攝入和酶轉(zhuǎn)化進(jìn)行定量來分析的。
由于它們的不同用途，本發(fā)明的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物可用于不同的情況下，例如研究。這些化合物可用于神經(jīng)元細(xì)胞存活、功用、鑒定的體外模型的開發(fā)，或者用于篩選其它和環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物具有相似活性的合成化合物。因此，本發(fā)明的化合物可以在藥物研究規(guī)劃中作為測(cè)定與評(píng)價(jià)一種試劑的活性的標(biāo)準(zhǔn)或參比化合物，和/或也可以用于研究條件下功能應(yīng)答相關(guān)的分子靶的調(diào)查、定義和確定。例如，通過放射標(biāo)記一種與特定的細(xì)胞功能(例如，促有絲分裂作用)相關(guān)的環(huán)取代的稠合的吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物，該衍生物所結(jié)合的靶物實(shí)體可以被鑒定、分離、和純化而用于表征。
所述化合物不僅用于增強(qiáng)營養(yǎng)因子細(xì)胞如膽堿能神經(jīng)元的營養(yǎng)因子誘導(dǎo)活性，而且可以作為其它神經(jīng)元細(xì)胞類型如多巴胺能和谷氨酰能神經(jīng)元的存活促進(jìn)劑。生長因子以信號(hào)通知小GTP結(jié)合蛋白ras、rac和cdc42的級(jí)聯(lián)下游，來調(diào)整神經(jīng)元的存活(Denhardt，D.T.，Biochem.J.，1996，318，729)。具體講，ras的活性導(dǎo)致磷酸化作用和細(xì)胞外受體活化激酶(ERK)的活化，而這些已經(jīng)和生物的生長和分化過程相連接。rac/cdc42的興奮使得JNK和p38的活化加強(qiáng)，產(chǎn)生和緊張、下垂蛋白(apoptosis)和炎癥相關(guān)的應(yīng)答。盡管生長因子主要是通過ERK途徑，但是，對(duì)這些后面的過程的影響可以導(dǎo)致神經(jīng)元存活的另一機(jī)制，這可以模擬生長因子增強(qiáng)存活的性能(Xia等人.，Science，1995，270，1326)。化合物還可以通過一種和生長因子介導(dǎo)存活相關(guān)的，但又不同于它的機(jī)制，作為神經(jīng)元細(xì)胞和非神經(jīng)元細(xì)胞的存活促進(jìn)劑，例如，抑制JNK和p38途徑，這可以通過抑制下垂蛋白細(xì)胞死亡過程而導(dǎo)致存活。
本發(fā)明化合物用于治療和ChAT活性降低或脊索運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡、損傷相關(guān)的疾病，還用于，例如中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的下垂蛋白細(xì)胞死亡相關(guān)的疾病，以及炎癥疾病。
本文所述的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物還可以用于治療涉及惡性細(xì)胞增生的疾病，如許多癌癥。
為了進(jìn)一步說明，化合物可以用于開發(fā)可對(duì)相關(guān)疾病和病癥的抑制作用的機(jī)理以進(jìn)一步增強(qiáng)理解的試驗(yàn)和模型。因此，本發(fā)明化合物可用作診斷試劑如本說明書中的試驗(yàn)中的診斷試劑。
化合物(I)的可藥用鹽包括可藥用的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、和氨基酸加成鹽。酸加成鹽的例子為無機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，以及有機(jī)酸加成鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、灑石酸鹽，檸檬酸鹽和乳酸鹽；金屬鹽的例子是堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽，鋁鹽和鋅鹽；銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽；有機(jī)胺加成鹽的例子是與嗎啉和哌啶形成的鹽；氨基酸加成鹽的例子是與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸形成的鹽，本文提供的化合物可與可藥用的無毒賦形劑和載體混合，配制成藥物組合物。該組合物可被制備成非腸道用藥，特別是液狀溶液或懸浮液的形式；或口服給藥，尤其是片劑或膠囊的形式；或鼻內(nèi)給藥，尤其是粉劑、滴鼻劑或氣霧劑的形式；或皮膚給藥，如，通過透皮膏藥。
該組合物可以方便地以單位劑量形式給藥，也可通過任一種在藥物領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制劑，例如，在Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所描述的方法。用于非腸道給藥的制劑可以含有無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇(如聚乙二醇)、油和植物原料、氫化萘等作為一般的賦形劑。特別是具有生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，也可以用作賦型劑以控制活性化合物的釋放。對(duì)于這些活性化合物，其它可采用的非腸道釋藥體系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注體系和微脂粒。吸入給藥制劑含有例如乳糖作為賦型劑，或者是含有包含如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或者是鼻滴劑形式給藥的油性溶液，或者是用于鼻內(nèi)的凝膠。用于非腸道給藥的制劑還可以包括用于口腔給藥的甘氨膽酸鹽、用于直腸給藥的水楊酸鹽、或用于陰道給藥的檸檬酸。用于透皮給藥的制劑優(yōu)選是親油性乳劑。
本發(fā)明的化合物可在藥物組合物中作為唯一的活性劑。另外，它們也可以和其它的活性成份聯(lián)合使用，例如，有利于疾病中的神經(jīng)元存活或軸索再生的其它生長因子。
式I化合物及其可藥用鹽可以用口服給藥或非口服給藥，例如油膏或注射。本發(fā)明的化合物的濃度在治療組合物中可以變化，該濃度取決于，例如，用于給藥的總劑量、所用化合物的化學(xué)性質(zhì)(例如疏水性)、給藥途徑、病人的年齡、體重和癥狀等因素。對(duì)于非腸道給藥，本發(fā)明的化合物一般提供以含約0.1-10％w/v化合物的水性生理緩沖溶液。一般劑量范圍是每天每kg體重約1mg-1μμg，優(yōu)選劑量是每天每kg體重0.01mg-100mg，優(yōu)選約0.1-20mg每kg體重，每天一到四次給藥。藥物的優(yōu)選劑量可能取決于變化因素，如疾病或病癥的種類和發(fā)展程度、具體病人的整體健康狀況、所選化合物的相對(duì)生物效能、化合物賦形劑的制劑及其給藥途徑等。
式I化合物及其可藥用鹽可以其自身給藥，或根據(jù)藥物活性和給藥目的，以不同的藥物組合物形式給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以將有效量的式I化合物或其可藥用鹽，作為活性成分與可藥用載體均勻混合來制備。根據(jù)適于給藥的組合物形式，載體的形式可以是寬范圍的形式。希望這樣的藥物組合物制成適于口服或非口服給藥的單位劑量形式。用于非口服給藥的形式包括油膏和注射劑。
片劑的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和甲基纖維素的賦形劑，諸如如淀粉，藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣和結(jié)晶纖維素的崩解劑，諸如硬脂酸鎂和滑石的潤滑劑，諸如明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和甲基纖維素的粘合劑，諸如蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑等等。最好是每片含有15-300mg活性成份。
顆拉的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如乳糖和蔗糖的賦形劑，諸如淀粉的崩解劑，諸如明膠等的粘結(jié)劑等等。粉末的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如乳糖和甘露糖醇的賦形劑。膠囊的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如明膠、水、蔗糖、阿拉伯樹膠、山梨糖醇、甘油、結(jié)晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石等。最好是每個(gè)膠囊含有15-300mg的活性成份。
糖漿的制備可以按照常規(guī)方式，使用糖如蔗糖、水、乙醇等。
油膏的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如凡士林、液體石蠟、羊毛脂和大粒凝膠的油膏基質(zhì)，諸如乳酸月桂酯鈉鹽、氯化苯甲烴銨、脫水山梨糖醇單脂肪酸酯、羧甲基纖維素鈉鹽和阿拉伯樹膠的乳化劑。
注射制劑的制備可以按照常規(guī)方式，使用諸如水、生理鹽水、植物油(例如橄欖油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇的溶劑，諸如如苯甲酸鈉、水楊酸鈉和尿烷的增溶劑，使用諸如NaCl和葡萄糖的等滲試劑，使用諸如苯酚、甲苯酚、對(duì)羥基苯甲酸酯和三氯叔丁醇的防腐劑，使用諸如抗壞血酸和焦亞硫酸納的抗氧化劑。
通過以下用來闡明本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)其予以進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例既不是用來限定，也不是用來解釋所公開的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1trkA酪氨酸激酶活性的抑制用以前描述的(Angeles等，Anal.Biochem.23649-55，1996)ELISA基的分析方法，檢測(cè)選擇的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物抑制桿狀病毒表達(dá)的人trkA胞質(zhì)區(qū)域激酶活性的能力。簡單地說，96-孔微量滴定板包被有底物溶液(混和的人的磷脂酶C-γ1/谷光甘肽S-轉(zhuǎn)移酶融合蛋白(Rotin等，EMBO J.，11559-567，1992))，在100μl含有50mM Hepes，pH7.4，40μm ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO和各種濃度抑制劑的分析混合物中進(jìn)行抑制研究。通過加入trkA激酶激活反應(yīng)并在37℃下進(jìn)行15分鐘。然后加入磷酸酪氨酸抗體(UBI)，接著加入二級(jí)酶結(jié)合抗體和堿性磷酸酶標(biāo)記的山羊抗大鼠IgG(Bio-Rad)。通過放大的檢測(cè)系統(tǒng)(Gibco-BRL)來測(cè)量鍵合酶的活性。在Graphpad Prism用S形劑量-響應(yīng)(可變的坡度)方程來分析抑制數(shù)據(jù)。將導(dǎo)致激酶活性50％抑制的濃度稱為IC50，結(jié)果記錄于表1。
表1環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮對(duì)trkA激酶活性的抑制效果
實(shí)施例2在整個(gè)細(xì)胞制劑中NGF-刺激的trk磷酸化的抑制用以前描述的(見US專利5516771)如下的修正方法，由選擇的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物進(jìn)行trk的NGF-刺激的磷酸化抑制。在100mm培養(yǎng)皿中培養(yǎng)trkA轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞。在37℃下，用含有化合物(100nM和1μM)或DMSO(加入作為對(duì)照)的沒有血清的0.05％BSA-DMEM作為介質(zhì)，缺血清培養(yǎng)次融合細(xì)胞(Subconfluent cells)1小時(shí)，然后花5分鐘以10ng/ml的濃度加入NGF(Harlan/Bioproducts for Science)。在含有清潔劑和蛋白酶抑制劑的緩沖液中將細(xì)胞溶解。用BCA方法對(duì)澄清的細(xì)胞溶解物規(guī)范為蛋白并用抗trk抗體進(jìn)行免疫沉淀。多克隆抗-trk抗體抵抗相應(yīng)于trk羧基端的14氨基酸的縮氨酸(Martin Zanca等，Mol.Cell.Biol.924-33，1989)。在蛋白A的瓊脂糖珠上可收集到免疫配合物(Sigma Chem.Co.，St.Lois，MO)，用SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)分離，并轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。用抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)進(jìn)行膜的免疫印染，接著通過加入辣根過氧化酶偶聯(lián)的山羊抗大鼠IgG(Bio-RadLaboratories，Hercules，CA)培養(yǎng)。用ECL(Amersham Lite Science，Inc.，Arlington Heights，IL)來觀察磷酸化蛋白。測(cè)量trk蛋白帶區(qū)域并和NGF-刺激的對(duì)照物進(jìn)行對(duì)比。基于trk蛋白帶的降低百分率，記錄抑制結(jié)果，如下0＝?jīng)]有降低；1＝1-25％；2＝26-49％；3＝50-75％；4＝76-100％；結(jié)果列于表2。
表2在NIH3T3細(xì)胞中，環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮對(duì)NGF-刺激的trkA磷酸化的作用
實(shí)施例3血管內(nèi)皮生長因子受體的激酶活性抑制用上述描述的trkA激酶ELISA分析方法檢測(cè)環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物對(duì)桿狀病毒表達(dá)的VEGF受體(人flk-1，KDR，VEGFR2)激酶區(qū)域激酶活性的抑制效果。將包括50mM Hepes，pH7.4，40μM ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO，和不同濃度抑制劑的激酶反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到包被有PCL-γ/GST的板上。加入VEGFR激酶，在37℃下，反應(yīng)進(jìn)行15分鐘。通過加入抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)來檢測(cè)形成的磷酸化產(chǎn)品。傳遞二級(jí)酶結(jié)合的抗體來捕獲抗體-磷酸化PCL-γ/GST配合物。通過放大的檢測(cè)系統(tǒng)(Gibco-BRL)來測(cè)量鍵合酶的活性，在Graphpad Prism用S形劑量-響應(yīng)(可變的坡度)方程來分析抑制數(shù)據(jù)，結(jié)果記錄于表3。
表3環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮對(duì)VEGF受體激酶活性的抑制作用
實(shí)施例4蛋白激酶C活性的抑制用如Pitt，A.M.和Lee，C.(J.Biomol.Screening，147-51，1996)描述的微孔多篩TCA“板內(nèi)”分析方法檢測(cè)蛋白激酶C活性。在96-孔多篩-DP板(微孔)中進(jìn)行分析。每份40ml的分析混和物含有20mMHepes，pH為7.4，10mM MgCl2，2.5mM EGTA，2.5mM CaCl2，80mg/ml磷脂酰基絲氨酸，3.2mg/ml甘油二油酸酯，200mg/ml組蛋白H-1(Fluka)，5mM[γ-32P]ATP，1.5ng蛋白激酶C(UBI；混合a，b，g同功酶)，0.1％BSA，2％DMSO，和要測(cè)試的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物。在37℃下反應(yīng)進(jìn)行10分鐘反應(yīng)，再加入冰冷的50％三氯乙酸停止反應(yīng)。在4℃下，將板均化30分鐘，再用冰冷的25％TCA洗滌。向板中加入閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)，用Wallac MicroBeta 1450PLUS閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性，在Graphpad Prism上用S形劑量-響應(yīng)(可變的坡度)方程來分析數(shù)據(jù)計(jì)算IC50值，結(jié)果記錄于表4。
表4環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮對(duì)蛋白激酶C活性的抑制作用
實(shí)施例5血小板衍生的生長因子受體激酶活性的抑制用上述描述的trkA激酶ELISA分析方法檢測(cè)環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物對(duì)桿狀病毒表達(dá)的PDGFβ受體激酶區(qū)域激酶活性的抑制效果。分析在96孔的包被有PCL-γ/GST的微量滴定板上進(jìn)行。每100μl的反應(yīng)混合物包括50mM Hepes，pH為7.4，20μM ATP，10mM MnCl2，0.1％BSA，2％DMSO，和不同濃度的抑制劑。通過加入預(yù)磷酸化的人的酶的重組體(10ng/ml PDGFRβ)來引發(fā)反應(yīng)，在37℃下，反應(yīng)進(jìn)行15分鐘。在使用前先在4℃下，在含有20μM ATP和10mMMnCl2的緩沖溶液中孵化來制備磷酸化的酶。通過加入辣根過氧化酶(HRP)-結(jié)合抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)來檢測(cè)磷酸化產(chǎn)品的形成。然后加入含有3，3’-5，5’-四甲基對(duì)二氨基聯(lián)苯和過氧化氫的HPR底物溶液，在室溫下，將板孵化10分鐘。用酸停止反應(yīng)，用Microplate Bio-kineticsReader(Bio-Tek Instrument EL 312e)在450nm記錄吸收值，在GraphpadPrism上用S形劑量-響應(yīng)(可變的坡度)方程來分析抑制數(shù)據(jù)，結(jié)果記錄于表5。
表5環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮的PDGFRβ抑制作用
實(shí)施例6脊髓膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的提高如上討論，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶是功能性膽堿能神經(jīng)元的特定生化指示劑。膽堿能神經(jīng)元代表了進(jìn)入海馬形成、嗅覺細(xì)胞核、腦間細(xì)胞核、皮層、扁桃體和丘腦的各部位主要的膽堿能。在脊髓中，運(yùn)動(dòng)原神經(jīng)元為含有膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(Phelps等，J.Comp.Neurol.273459-472，1988)的膽堿能神經(jīng)元。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性用于研究神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如NGF和NT-3)對(duì)膽堿能神經(jīng)元的存活和/或功能的影響。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶測(cè)試也作為膽堿能神經(jīng)元內(nèi)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平調(diào)節(jié)作用的一種指示。
在分離的大鼠胚胎脊髓培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮化合物提高了膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性(表6)。例如在這些實(shí)驗(yàn)中，將化合物直接加入到分離的脊髓培養(yǎng)物中，相對(duì)于對(duì)照物，增加了膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性至少120％的化合物被認(rèn)為是有活性的，結(jié)果列于表6。
表6環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮對(duì)脊髓膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的提高
方法分離大鼠胎兒脊髓細(xì)胞，用(Smith等，J.Cell Biology 1011608-1621(1985)；Glicksman等，J.Neurochem.61210-221(1993))描述的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。用標(biāo)準(zhǔn)的胰蛋白酶分離技術(shù)(Smith等，同上)從大鼠(14-15天的胚胎)切下來的脊髓上得到分離細(xì)胞。以6×105細(xì)胞/cm2的密度將細(xì)胞鋪在已被涂有鳥氨酸的塑料組織培養(yǎng)孔中，其中沒有血清的N2培養(yǎng)基用0.05％牛血清白蛋白(BSA)補(bǔ)充(Bottenstein等，PNASUSA 76514-517(1979))。在37℃下，在5％CO2/95％空氣的潮濕氣氛中孵化培養(yǎng)物48小時(shí)。2天后，在體外用根據(jù)McManaman等和Glicksman等(McManaman等，Developmental Biology 125311-320(1988)；Glicksman等，J.Neurochem.，同上)的修正的Fonnum方法(Fonnum，J.Neurochem.24407-409(1975))檢測(cè)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性。
實(shí)施例中的通式II化合物列于表7和8中。在表7中，R1，R4，和R6為氫；Q為NH(例外的是化合物II-68和II-69中的Q為NC(＝O)NHEt)；G為一個(gè)鍵。在表8中，R1，R4，R5，R6和R8為氫；W為CH2；m等于0；G為CH2。
化合物II-64至II-67描述于表9中。在表9中，R1，R3，R4，R5，和R6為氫；A1，A2為H，H；B1，B2為O。
表7
表8
表9 合成方法和實(shí)施例的綜合說明制備本發(fā)明的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑的一般合成路線見圖1-12。合成稠合吡咯并咔唑(3)/(47)的一般步驟如美國專利5,705,511和美國專利4,923,986所述，它公開的內(nèi)容在這里全部引入作為參考。當(dāng)R1為H時(shí)，稠合吡咯并咔唑(3)/(47)的內(nèi)酰胺氮用合適的基團(tuán)保護(hù)得到式(4)/(48)。在無水有機(jī)溶劑中，用合適的堿處理保護(hù)的化合物，得到深紅色溶液，肯定為負(fù)碳離子。該負(fù)碳離子與含有親電性的C＝Y(jié)鍵的試劑反應(yīng)，或者直接得到環(huán)取代物(如圖2、5、7、12、15和17所示)，或者首先形成無環(huán)衍生物(6)、(14)、(53)或(60)，然后轉(zhuǎn)化成環(huán)取代物(如圖3、4、13和14所示)。預(yù)先形成的合適取代的環(huán)衍生物或者可用作親核試劑(如圖6和16所示)，或者可用作親電子試劑(如圖8和18所示)。環(huán)取代物可以如圖9和19所示從烯基形成。
可以用酸或堿催化的方法來保護(hù)內(nèi)酰胺氮(見圖1、10和11)?？梢杂脴渲I合的試劑進(jìn)行酸催化反應(yīng)，讓稠合吡咯并咔唑(47)固定到聚合物載體上，例如聚苯乙烯基底、Rink酸性樹脂(圖11)，得到(50)。另外可以用可溶試劑例如4，4′-二甲氧基二苯基甲醇進(jìn)行酸催化反應(yīng)，得到化合物(49)(圖11)。在堿催化下得到甲硅烷基保護(hù)的化合物(51)(圖11)。
從(4)/(48)衍生的碳負(fù)離子與ω-官能化的酮/醛(5)反應(yīng)[圖2/12]產(chǎn)生非環(huán)中間體(6)/(53)。但環(huán)化成5元環(huán)(有時(shí)環(huán)化成6元環(huán))產(chǎn)物并且當(dāng)Z基是酯或鹵化物如氯化物或溴化物時(shí)典型的是原位發(fā)生環(huán)閉合產(chǎn)生(7)/(54)。在環(huán)閉合產(chǎn)生6元或更多元的環(huán)產(chǎn)物的情況下，首先分離出非環(huán)衍生物(6)/(53)，接著用堿處理得到環(huán)產(chǎn)物(7)/(54)。與醛反應(yīng)得到的非環(huán)中間體(6)/(53)在氧化時(shí)生成酮中間體(9)/(56)。當(dāng)Z基是含有基團(tuán)(如叔酰胺)的另外的羰基時(shí)，與肼(或脲)反應(yīng)形成雜環(huán)衍生物如二氫吡唑、吡唑、噠嗪酮、噠嗪二酮或酞嗪二酮等(或二氫嘧啶酮/二酮、撲米酮/二酮和/或同系物等)。但是，當(dāng)Z基是烯基(或炔基)時(shí)，酮基中間體(9)/(56)與N-烷基羥基胺的反應(yīng)產(chǎn)生硝酮，硝酮接著通過分子內(nèi)的偶極環(huán)加成反應(yīng)得到環(huán)化產(chǎn)物(圖3/13)。由與醛(13)反應(yīng)得到的仲醇(14)/(60)被氧化成酮(15)/(61)，它依次轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硝酮(16)/(62)(圖4/14)。該硝酮與烯或炔化合物的反應(yīng)生成環(huán)狀衍生物(17)/(63)。從(4)/(48)產(chǎn)生的陰離子的單-或二-烷基化相應(yīng)產(chǎn)生含有稠吡咯并咔唑(41)/(79)或(44)/(82)的烯烴(圖9/19)。接著通過與硝酰氧化物、硝酮或甲亞氨內(nèi)葎鹽的類似的分子內(nèi)偶極環(huán)加成反應(yīng)將C＝C(烯)基轉(zhuǎn)化為環(huán)狀衍生物。
通過從(4)/(48)得到的負(fù)碳離子與高親電試劑如N-酰基吡啶葎化合物(30)(或吡啶N-氧化物)的反應(yīng)得到直接鍵合到卡唑核上的環(huán)基(圖7/17)。二氫衍生物(31)/(71)或(32)/(72)或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的飽和環(huán)狀同系物(35)或(36)/(75)或(76)，或者芳構(gòu)化為相應(yīng)的雜環(huán)衍生物(33)或(34)/(73)或(74)。按照類似的方式，(4)/(48)與環(huán)狀硝酮(37)的反應(yīng)產(chǎn)生飽和的雜環(huán)衍生物(38)/(77)。
通過從(4)/(48)得到的負(fù)碳離子與環(huán)狀酮(18)的反應(yīng)得到環(huán)狀取代物(圖5/15)，其可以選擇性地含有寬范圍的官能團(tuán)(見實(shí)施例部分)。另外，從(4)/(48)得到的負(fù)碳離子與環(huán)氧化物，環(huán)氧乙烷或環(huán)乙亞胺的反應(yīng)(見圖5/15)得到由(21)/(65)表示的環(huán)取代物。從(4)/(48)得到的負(fù)碳離子也可與高活性的丙烯酸鹽衍生物(22)反應(yīng)(圖5/15)，得到環(huán)衍生物(23)/(66)。如果這些產(chǎn)物(23)/(66)中的EWG是酯官能，進(jìn)一步與肼(或脲)的反應(yīng)將形成雜環(huán)衍生物如二氫吡唑、吡唑、噠嗪酮、噠嗪二酮或酞嗪二酮等(或二氫嘧啶酮、二氫嘧啶酮二酮、撲米酮/二酮或同系物等)。
通過關(guān)鍵醛中間體(90)/(99)與(i)雙功能試劑(91)如氨基-醇、氨基巰基二醇、二巰基化物或二胺的進(jìn)一步衍化[圖(20/21)中的路徑(a)]，或者通過如圖(20/21)中的路徑(b)所示的與雙烯(93)的Diels-Alder反應(yīng)，得到環(huán)狀取代物。這些環(huán)狀取代物可以選擇性地含有寬范圍的官能團(tuán)，它們或者存在于雙官能試劑(91)或雙烯中，或者也可以將存在于(94)/(101)中的烯基進(jìn)一步官能化得到(95)/(102)。
最后，通過將帶有合適取代的環(huán)基團(tuán)的烷基化試劑(圖8/18)與從(4)/(48)衍生的負(fù)碳離子偶聯(lián)而引入環(huán)取代基。當(dāng)Q＝NH時(shí)，由于叔胺堿、無機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽、堿金屬烷氧化物、堿金屬氫化物的存在或者由于使用烷基鋰或格氏堿而使該反應(yīng)容易進(jìn)行。
在大多數(shù)上述的制備含有環(huán)取代基的稠合吡咯并咔唑的描述中，使用從(4)/(48)衍生的負(fù)碳離子。然而如圖20和21所述，使用氮親核試劑進(jìn)行官能化以得到含有環(huán)取代基的稠合吡咯并咔唑。但是，在圖6/16中描述了一種其中稠合吡咯并咔唑(4)/(48)作為親電試劑的路徑。稠合吡咯并咔唑(4)/(48)的亞甲基被氧化得到親電的酮(25)/(68)。從環(huán)化試劑(26)衍生的陰離子(27)加成到(25)/(68)的C＝O上，得到在芐基位置還含有羥基的環(huán)取代產(chǎn)物(29)/(69)。該羥基被H、F、SR、OR、或NRR′替代。
另外，當(dāng)Q＝NH并且W為環(huán)取代基時(shí)，如上面所述，這些同系物可以用合適的官能化異氰酸酯處理得到含有環(huán)取代基的稠合吡咯并咔唑，其中Q＝NC(＝O)NHR′。
下面的實(shí)施例描述用上述一般步驟合成有代表性的具體化合物。實(shí)施例7Rink樹脂鍵合中間體(50a)，(50b)和(50c)的制備(圖11)實(shí)施例7A將Rink酸性樹脂(51b，R′＝OMe，R″＝聚合物)(10.00g，0.64mmol/g)、1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)，苯(350mL)，(47a)[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH](3.00g)和對(duì)甲苯磺酸(1.00g)逐個(gè)加入裝有機(jī)械攪拌器和Dean-Stark阱的三口園底燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱并回流20小時(shí)，冷卻然后過濾。用THF(5×175mL)洗滌樹脂并放置洗滌液。然后順序用DMSO(4×100mL)、2％碳酸氫鈉水溶液(4×100mL)、水(4×100mL)、DMSO(2×200mL)、THF(4×100mL)和乙酸乙酯(4×100mL)洗滌樹脂。在真空下干燥樹脂(24小時(shí))得到11.70g(0.47mmol/g)樹脂(50a)[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝R4＝R5＝R6＝H]。
蒸餾最初的THF洗滌液，用水(750mL)稀釋殘留物，并將得到的沉淀物過濾并順序用水、2％碳酸氫鈉水溶液(4×100mL)和水(4×100mL)洗滌。在真空下干燥后，回收到1.28g(47a)。實(shí)施例7B以同樣的方法，將(47b)[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝R4＝R5＝H，R6＝10-OMe，Q＝NH](1.02g)偶聯(lián)到Rink酸性樹脂(51b)(3.12g)上，得到3.70g(0.46mmol/g)樹脂鍵合化合物(50b)，并回收到起始材料(47b)(0.44g)。實(shí)施例7C以同樣的方法，將(47c)[A1，A2＝O，B1，B2＝H2，R3＝R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH](0.5g)偶聯(lián)到Rink酸性樹脂(51b)(1.52g)上，得到樹脂鍵合化合物(50c)(1.58g)。實(shí)施例7D中間體(49a)的制備(圖11)將DMB-OH(51a)(2.44g，10mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)，苯(270mL)，(47a)(3.10g，10mmol)和對(duì)甲苯磺酸(1.90g，10mmol)逐個(gè)加入裝有機(jī)械攪拌器和Dean-Stark阱的三口園底燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱并回流。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物變成均一，再繼續(xù)加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×100mL)、水(4×100mL)洗滌，并將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯/環(huán)己烷研磨，將所得固體過濾并在高真空下干燥，得到(49a)[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH，R′＝R″＝H]，(5.2g，98％)。實(shí)施例8環(huán)狀衍生物的一般合成，固相化學(xué)法(SPS)向含有(50a)或(50b)或(50c)(50mg)的THF(2mL)懸濁液中加入1.0M EtMgBr(THF中1.0mL)溶液，在加入HMPA(0.5mL)前將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。攪拌10分鐘后，加入親電試劑(如醛、酮、環(huán)氧化物等)(～10-15mmole)，并攪拌20小時(shí)。用10％氯化銨水溶液(5mL)停止反應(yīng)并過濾。樹脂順序用10％氯化銨水溶液(3×10mL)、水(3×10mL)、THF(3×10mL)、DMF(3×10mL)、水(3×10mL)、THF(3×10mL)和乙醚(3×10mL)洗滌。真空干燥樹脂，用二氯甲烷(15mL)吸收，并用三氟乙酸(0.15mL)處理。攪拌1小時(shí)后，過濾反應(yīng)物，蒸發(fā)濾液。得到的殘留物用分析HPLC分析(見后面描述的方法)，并將純度低于80％的這些樣品用制備HPLC(Zorbax RX-8，4×25cm，用含0.1％三氟乙酸的乙腈/水洗脫)純化。將合適的級(jí)分用碳酸氫鈉中和，并用二氯甲烷(3×50mL)提取，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑后，得到所需要的化合物。分析HPLC方法方法A柱Zorbax analytical RX-C8，4.6mm×250mm。
條件10％MeCN--＞100％MeCN(w/0.1％TFA)，40分鐘。方法B柱Vydac analytical C8，4.6mm×150mm。
條件35％MeCN--＞60％MeCN(w/0.1％TFA)，20分鐘。方法C柱Zorbax analytical RX-C8，4.6mm×150mm。
條件10％MeCN--＞100％MeCN(w/0.1％TFA)，20分鐘。方法D柱Zorbax analytical RX-C8，4.6mm×250mm。
條件10％MeCN-＞100％MeCN(w/0.1％TFA)，40分鐘。實(shí)施例9化合物II-01a的制備將(47a)(2.02g，6.5mmol)的DMF(200mL)溶液在真空中加熱(155℃油浴)，并通過蒸餾減少溶劑(～70mL)。冷卻至室溫后，向體系中通入氮，并將蒸餾頭換成隔膜和N2鼓泡器。將氫化鈉(274mg，8.15mmol 60％分散在礦物油中)一次加入，然后將反應(yīng)物加熱至55℃并攪拌1小時(shí)。然后加入(+/-)縮水甘油甲磺?；?1.69g，8.15mmol)，并將反應(yīng)物再在55℃攪拌15小時(shí)。移去油浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)。將粗混合物過濾，將母液濃縮并用乙醚/甲醇研磨。過濾收集固體并用水洗滌，干燥，得到淡綠色固體的目標(biāo)產(chǎn)物II-01a(1.7g，4.62mmol，71％)，其具有如下的譜圖性質(zhì)300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.50(d，1)，8.58(s，1)，8.01(d，1)，7.74(d，1)，7.68(d，1)，7.50(dd，1)，7.44-7.31(m，3)，5.18(m，1)，4.95(s，2)，4.74(dd，1)，4.50(s，2)，3.53(m，1)，2.8(t，1)，2.48(m，1)；C24H18N2O2(M+H)的ESIMS計(jì)算值367.44，實(shí)測(cè)367.14。實(shí)施例10化合物II-01b的制備將(47a)(320mg，1.1mmol)的DMF(35mL)溶液在真空中加熱(155℃油浴)，并通過蒸餾減少溶劑(～15mL)。冷卻至室溫后，向體系中通入氮，并將蒸餾頭換成隔膜和N2鼓泡器。將氫化鈉(49mg，1.1mmol 60％分散在礦物油)的一次加入，然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入2-R(-)縮水甘油甲苯磺酸酯(283mg，1.24mmol)，并將反應(yīng)物再在60℃攪拌18小時(shí)。移去油浴并將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)。將粗混合物干燥并用乙醚/甲醇研磨，然后在THF中溶解并過濾。將THF濾液濃縮，并將所得固體用乙醚/甲醇研磨并干燥，得到呈綠色的固體目標(biāo)產(chǎn)物II-01b(155mg，0.42mmol，37％)，將母液進(jìn)一步濃縮和研磨得到額外量的產(chǎn)物II-01b(90mg)。產(chǎn)物II-01b具有如下的譜圖性質(zhì)300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.50(d，1)，8.58(s，1)，8.01(d，1)，7.74(d，1)，7.68(d，1)，7.50(dd，1)，7.44-7.31(m，3)，5.18(m，1)，4.95(s，2)，4.74(dd，1)，4.50(s，2)，3.53(m，1)，2.8(t，1)，2.48(m，1)。實(shí)施例11化合物II-01c的制備用與II-01b相同的方法制備該化合物，使用(47a)(300mg，0.97mmol)，NaH(46mg，0.97mmol)和2-S(+)-縮水甘油甲苯磺酸酯(265mg，1.2mmol)的DMF(10mL)溶液，得到所希望的產(chǎn)物(277mg，0.76mmol，78％)，它具有如下的譜圖性質(zhì)300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.50(d，1)，8.60(s，1)，8.02(d，1)，7.78(d，1)，7.68(d，1)，7.53(t，1)，7.44-7.38(m，3)，5.20(m，1)，4.95(s，2)，4.74(dd，1)，4.50(s，2)，3.53(m，1)，2.8(t，1)，2.48(m，1)。實(shí)施例12化合物II-02的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1-芐基-4-哌啶酮反應(yīng)，得到9mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝21.36分鐘(方法D)。MS500(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.13(s，1H)，9.40(d，J＝7.57Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.95(d，J＝7.81Hz，1H)，7.6-7.11(m系列，11H)，4.90(s，2H)，4.88(s，1H)，4.49(s br，2H)，3.66-1.03(m系列，8H)。實(shí)施例13化合物II-03的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與四氫-4H-吡喃酮反應(yīng)，得到11mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝23.85分鐘(方法D)。MS411(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.07(s，1H)，9.42(d，J＝7.59Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.9-7.22(m系列，7H)，4.89(s，2H)，4.39(s，1H)，3.6-0.83(m系列，8H)。實(shí)施例14化合物II-04的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與5-氯-戊-2-酮反應(yīng)，得到10mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝32.1分鐘和33.0分鐘(方法A)。MS395(M+H)。實(shí)施例15化合物II-05的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與2-酮-己糖酸甲酯(按照文獻(xiàn)E.J.Corey等，Tett.Letter，1985，3919-22的步驟制備)反應(yīng)，得到6mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝25.5分鐘和26.0分鐘(方法A)。MS409(M+H)，431(M+Na)。實(shí)施例16化合物II-06的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與2-酮-戊酸甲酯(按照文獻(xiàn)C.Hershburg，Org.Syn.，1955，627的步驟制備)反應(yīng)，得到6mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝24.1分鐘和25.6分鐘(方法A)。MS395(M+H)。實(shí)施例17化合物II-07的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與4-氯-丁醛(按照文獻(xiàn)M.E.Kuehene等，J.Org.Chem.，1981，46，2002-09的步驟制備)反應(yīng)，得到6.9mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝28.6分鐘和30.0分鐘(方法A)。MS381(M+H)。實(shí)施例18化合物II-08的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與4-氯-4′-氟丁酰苯反應(yīng)，得到10.1mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝32.8分鐘和35.0分鐘(方法A)。MS475(M+H)。實(shí)施例19化合物II-09的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與4-氯-(2-噻吩基)丙基甲酮反應(yīng)，得到7.6mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝31.5分鐘和34.8分鐘(方法A)。MS463(M+H)。實(shí)施例20化合物II-10的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1-甲基-4-哌啶酮反應(yīng)，得到6mg所希望的化合物，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt＝16.66分鐘(方法D)。MS424(M+H)。1H NMR(DMSOd6)δ11.16(s，1H)，9.45(d，J＝7.73Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.01(d，J＝7.62Hz，1H)，7.7-7.25(m系列，6H)，4.94(s，2H)，4.54(s，1H)，3.8-1.9(s和m系列，11H)。實(shí)施例21化合物II-11的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與3，4-環(huán)氧-四氫噻吩反應(yīng)，得到7mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt(主要的非對(duì)映異構(gòu)體)＝27.19分鐘，Rt(較少的非對(duì)映異構(gòu)體)＝27.34分鐘(方法D)。非對(duì)映異構(gòu)體比例～60∶40。MS413(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.21和11.1(2s，1H)，9.43(m，1H)，8.55(2s，1H)，7.96-7.11(m系列，7H)，4.89(s，2H)，4.67(s，1H)，3.00-1.3(m系列，6H)。實(shí)施例22化合物II-12的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與6-溴-己-2-酮(按照文獻(xiàn)Flannery等，J.Org.Chem.，1972，37，2803的步驟制備)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用制備TLC純化，得到2.5mg所希望的產(chǎn)物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝33.9分鐘和34.1分鐘(方法A)。MS409(M+H)。實(shí)施例23化合物II-13的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與5-溴-戊-1-醛(按照文獻(xiàn)M.E.Kuehene等，J.Org.Chem.，1981，46，2002-09的步驟制備)反應(yīng)，得到8.8mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝31.3分鐘和35.4分鐘(方法A)。MS395(M+H)。實(shí)施例24化合物II-14的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與四氫噻喃-4-酮反應(yīng)，得到8.8mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝28.21分鐘(方法D)。MS427(M+H)。實(shí)施例25化合物II-15的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與β-四氫萘酮反應(yīng)，得到8mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt(主要的非對(duì)映異構(gòu)體)＝32.83分鐘，Rt(較少的非對(duì)映異構(gòu)體)＝32.38分鐘(方法D)。非對(duì)映異構(gòu)體比例～55∶45。MS457(M+H)。實(shí)施例26化合物II-16的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1-乙基-3-哌啶酮反應(yīng)，得到8mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt(主要的非對(duì)映異構(gòu)體)＝18.36分鐘，Rt(較少的非對(duì)映異構(gòu)體)＝17.83分鐘(方法D)。非對(duì)映異構(gòu)體比例57∶43。MS438(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.32和11.16(s，1H)，9.46(m，1H)，8.7(m，1H)，8.01(d，J＝7.71Hz，1H)，7.78-7.25(m系列，6H)，4.95(重疊s，2H)，4.60和4.57(2s，1H)，3.8-0.8(m系列，13H)。實(shí)施例27化合物II-17的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與2-(N-嗎啉甲基)環(huán)戊酮反應(yīng)，得到8mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt(主要的非對(duì)映異構(gòu)體)＝18.37分鐘，Rt(較少的非對(duì)映異構(gòu)體)＝19.81分鐘(方法D)。非對(duì)映異構(gòu)體比例80∶20。MS494(M+H)。1H NMR(主要的，DMSO d6)δ11.07(s，1H)，9.44(d，J＝7.63Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.99-7.09(m系列，7H)，4.93(s，2H)，4.68(s，1H)，4.0-1.1(m系列，17H)。實(shí)施例28化合物II-18的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與環(huán)丁酮反應(yīng)，得到6mg所希望的化合物，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt＝27.42分鐘(方法D)。MS381(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.07(s，1H)，9.43(d′，J＝7.68Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.93(d，J＝7.78Hz，1H)，7.79(d，J＝7.44Hz，1H)，7.67(d，J＝8.08Hz，1H)，7.4-7.14(m，4H)，4.89(s，2H)，4.36(s，1H)，2.7-0.8(m系列，6H)。實(shí)施例29化合物II-19的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1，7-二氯-庚-4-酮反應(yīng)，得到7.6mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝34.0分鐘和35.3分鐘(方法A)。MS457/459(M+H)。實(shí)施例30化合物II-20和II-32的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與5-氯-(1-新戊?；?-戊-2-酮(按照文獻(xiàn)P.Knochel等，J.Org.Chem.，1993，58，588-99的步驟制備)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用乙腈研磨，得到5.3mg所希望的化合物，為一組非對(duì)映異構(gòu)體，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝34.4分鐘和35.9分鐘(方法A)。MS495(M+H)。
乙腈母液通過色譜(反相C-8柱w/60％MeCN-40％水，含0.1％TFA)純化，得到II-32(R18＝乙基)。HPLCRt＝35.3分鐘(方法A)。MS545(M+H)。實(shí)施例31化合物II-21的制備將產(chǎn)物II-20(20mg)的THF(2mL)溶液用LiBH4的THF(0.5mL，2M溶液)溶液在室溫下處理30分鐘。將反應(yīng)混合物用1N HCl(2mL)淬滅，加入乙酸乙酯并將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，分出有機(jī)相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。將殘余物用含有少量THF的甲苯溶解，得到的清亮溶液用硅膠墊過濾，用50％THF-甲苯洗脫并蒸發(fā)，得到II-21，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝24.9分鐘和26.7分鐘(方法A)。MS411(M+H)。實(shí)施例32化合物II-22的制備向II-21醇(5mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入Et3N(15μL)、乙酸酐(10μL)和N，N-二甲基氨基吡啶晶體。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉水溶液淬滅，并萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)相用1NHCl溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮得到II-22，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝29.2分鐘和30分鐘(方法A)。MS453(M+H)和475(M+Na)。實(shí)施例33化合物II-23的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與二乙氧基丁醛(按照文獻(xiàn)L.A.Paquette等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，9662的步驟制備)反應(yīng)，得到6.2mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝23.2分鐘(方法A)。MS397(M+H)。實(shí)施例34化合物II-24的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1-乙?；?4-哌啶酮反應(yīng)，得到6mg所希望的化合物，它具有如下的物理和光譜性質(zhì)HPLCRt＝21.06分鐘(方法D)。MS452(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ11.06(2s，1H)，9.41(d，J＝7.53Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.94(d，J＝7.59Hz，1H)，7.7-7.1(m系列，7H)，4.89(s，2H)，4.5-0.5(s和m系列，12H)。實(shí)施例35化合物II-25的制備在氬氣氣氛中在-78℃下向乙基乙烯基醚(3.0mL)的THF(14mL)溶液中加入叔丁基鋰(12.0mL，1.7M的戊烷溶液)。將反應(yīng)混合物加熱至-40℃保持10分鐘，然后加熱至室溫保持5分鐘，再冷卻至-78℃，并在保持在-40℃時(shí)將其加入到CuBr.DMS(2.05g)的THF(7mL)懸浮液中。30分鐘后，快速加入1，3-二氯異丁烯(3.0mL)，將該反應(yīng)物逐步恢復(fù)到室溫并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用10％的氯化銨溶液淬滅。將該混合物過濾，所得固體用乙醚洗滌。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用甲醇(15mL)溶解并用HCl(0.4mL)處理。當(dāng)用TLC檢測(cè)沒有起始原料存在時(shí)，在真空中除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉水溶液處理，將混合物用乙醚(3×30mL)萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物在硅膠上純化并用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到3-乙酰基-4-氯-異丁烯。
按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與3-乙酰基-4-氯-異丁烯(如上所述)反應(yīng)，得到2.15mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝34.0分鐘和34.9分鐘(方法A)。MS407(M+H)。實(shí)施例36化合物II-26的制備將樹脂鍵合的化合物II-25(在產(chǎn)物II-25用TFA解理之前)的THF(10mL)懸浮液用OsO4溶液(100μL的0.1M CCl4溶液)N-甲基嗎啉N-氧化物(50mg)和水(100μL)處理。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用10％的氯化銨溶液淬滅，洗滌樹脂，如實(shí)施例8所述從樹脂釋放產(chǎn)物，得到化合物II-26，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝20.0分鐘和21.2分鐘(方法A)。MS441(M+H)。實(shí)施例37化合物II-27的制備將一部分產(chǎn)物II-26(2mg)用THF(4mL)溶解，并在室溫下用水(1.5mL)和NaIO4溶液(50mg)處理約16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，并萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物II-27，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝27.3分鐘和28.2分鐘(方法A)。MS431(M+Na)。實(shí)施例38化合物II-28的制備在0℃下向N，O-二甲基羥基胺鹽酸化物(13.0g)的二氯甲烷(500mL)混合物中加入Et3N(36mL)和5-氯戊?；然铩⒎磻?yīng)混合物加熱至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用1N HCl溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，并將殘余物在0.1mmHg(78～81℃)下蒸餾。在-78℃下向該酰胺(2.0g)的THF(15mL)溶液中加入乙烯基鎂溴化物溶液(17mL，1M溶液)，將混合物加熱至0℃保持1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，并用冰冷的1N HCl淬滅。將產(chǎn)物用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至～8mL體積。
按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與6-氯-3-己基-1-烯酮(如上所述)的乙醚溶液反應(yīng)，得到5.2mg所希望的化合物II-28，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝32.4分鐘和35.6分鐘(方法A)。MS407(M+H)。實(shí)施例39化合物II-29的制備將樹脂鍵合的化合物II-28(在產(chǎn)物II-25用TFA解理之前)的THF(10mL)懸浮液用OsO4溶液(100μL的0.1M CCl4溶液)N-甲基嗎啉N-氧化物(50mg)和水(100μL)處理。將反應(yīng)混合物用鋁箔避光保護(hù)并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用10％的氯化銨溶液淬滅，洗滌樹脂，如實(shí)施例8所述從樹脂釋放產(chǎn)物。將粗二醇用制備薄層色譜(60％THF的甲苯溶液)純化，得到產(chǎn)物II-29，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝21.6分鐘(方法A)。MS441(M+H)和463(M+Na)。實(shí)施例40化合物II-30a和II-30b的制備將化合物(II-04)(二種非對(duì)映異構(gòu)體)如前面所述純化，并如一般合成中所述用制備HPLC分離出每個(gè)異構(gòu)體。一種異構(gòu)體具有HPLCRt＝32.1分鐘和MS＝395(M+H)；另一種異構(gòu)體具有HPLC Rt＝33.0分鐘和MS＝395(M+H)。實(shí)施例41化合物II-31的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與5，7，9-三噁-3-氧代癸酸乙酯(按照文獻(xiàn)O.Kalinnkovick等，Tett.Letter，1996，10956的步驟制備)反應(yīng)，得到16mg內(nèi)酯II-31，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝24.1分鐘和25.2分鐘(方法A)。MS469(M+H)和491(M+Na)。實(shí)施例42化合物II-33的制備將一部分(10mg)MOM-醚(II-31)用甲醇(4mL)溶解，用幾滴6N HCl溶液處理，并加熱至55℃保持2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物用50％THF/甲苯通過制備TLC純化，得到1mg羥基內(nèi)酯(II-33)，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝19.6分鐘和19.8分鐘(方法A)。MS425(M+H)和447(M+Na)。實(shí)施例43化合物II-34的制備向新戊酸酯II-32(5mg)的THF(5mL)溶液中加入LiBH4的THF(1mL，2M溶液)溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，用1NHCl(2mL)淬滅，并在乙酸乙酯中溶解。將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，分出有機(jī)相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物用含有少量THF的甲苯溶解，得到的清亮溶液用硅膠柱色譜(用55％THF的甲苯溶液洗脫)純化，得到II-34(3.34mg)，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝25.3分鐘(方法A)。MS439(M+H)。實(shí)施例44化合物II-35和II-36的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(500mg)與5-氯-(1-新戊?；?-戊-2-酮(見前面II-20的制備)反應(yīng)，將粗產(chǎn)物純化，用半制備HPLC(反相C-8柱，用含0.1％TFA的60％MeCN水溶液洗脫)分離出單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。較少的異構(gòu)體(HPLCRt＝33.7分鐘)和主要異構(gòu)體(HPLCRt＝35.23分鐘)(方法A)。MS495(M+H)。還分離出少量R18＝Et的同系物II-32(HPLCRt＝37.0分鐘)。
將較少的異構(gòu)體(3.7mg)的THF(1mL)溶液用LiBH4溶液(0.5mL，2M)處理并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用1N NaOH溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，分離出醇II-35(2.4mg)，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝25.2分鐘(方法A)。MS411(M+H)。
將主要異構(gòu)體(39.5mg)的THF(2mL)溶液用LiBH4溶液(2mL，2M)處理并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用1N NaOH溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，分離出醇II-36(27.3mg)，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝23.7分鐘(方法A)。MS411(M+H)。實(shí)施例45化合物II-37的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(25mg)與5-氯-戊-2-酮反應(yīng)，得到2.3mg所希望的產(chǎn)物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝32.2分鐘和33.2分鐘(方法A)。MS395(M+H)。實(shí)施例46化合物II-38的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與二乙氧基丁醛反應(yīng)[類似于II-23所述步驟]，用TFA處理后的粗產(chǎn)物用C-8反相柱色譜純化，并放入配制好的HPLC溶劑(55％MeCN-45％水w/0.1％TFA)中水解。旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，得到的產(chǎn)物具有HPLCRt＝22.3分鐘(方法A)。MS；397(M+H)。實(shí)施例47化合物II-39的制備在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵孪驍嚢璧?47a)(87mg，0.280mmol)的乙腈(20mL)懸浮液中加入2-氯甲基環(huán)丁酮(39.9mg，0.336mmol)，然后加入DBU(46.1mL，0.308mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流42小時(shí)。加入DMF使反應(yīng)混合物溶解，加入2-氯甲基環(huán)丁酮(1當(dāng)量)，并將混合物加熱回流30分鐘。再加入1當(dāng)量的2-氯甲基環(huán)丁酮并將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用水(4×25mL)洗滌。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)、過濾并真空濃縮，得到一種薄膜，將其進(jìn)一步干燥固化(90mg，82％產(chǎn)率)。MS(ES+)m/e 415(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.93(m，1H)，2.28(m，1H)，3.09(dd，2H)，3.74(m，4H)，3.88(m，1H)，4.46(d，1H，J＝17.1)，4.68(d，1H，J＝17.1)，7.21-7.48(m，6H)，7.63(d，1H)，8.43(s，1H)，9.35(1H，d)。實(shí)施例48化合物II-40a和II40-b的制備如II-38所述進(jìn)行反應(yīng)，所不同的是粗產(chǎn)物(從樹脂上解離以后)用硅膠柱色譜(2∶1甲苯/乙酸乙酯)純化。分離出二種異構(gòu)體乙基乙縮醛II-40a和II40-b，具有如下的物理性質(zhì)HPLC分別為Rt＝32.3和30.4分鐘(方法A)。MS425(M+H)。實(shí)施例49化合物II-41的制備在氮?dú)鈿夥罩性?℃下向攪拌的II-39(63mg，0.161mmol)的THF(8mL)溶液中滴加入氫硼化鋰(96mL，0.193mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃并用甲醇淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，真空除去溶劑，剩下黃白色固體。將該產(chǎn)物在硅膠柱上通過閃蒸色譜用乙酸乙酯(100％)分離，得到白色殘余物(5mg，8％產(chǎn)率)。MS(ES+)m/e 394(M+H)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.34(m，2H)，3.43(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.83(dd，1H)，3.89(s，2H)，3.98(d，2H)，4.26-4.34(m，2H)，4.75(s，2H)，7.31-7.60(m，6H)，7.72(d，1H)，8.54(s，1H)，9.38(dd，1H)。實(shí)施例50化合物II-42的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與γ-內(nèi)酯反應(yīng)，得到4.5mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝14.1分鐘(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)(方法C)。MS379(M-OH)+。實(shí)施例51化合物II-43的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與3，4-氧代-四氫呋喃(按照文獻(xiàn)Hawkins等，J.Chem.Soc.，1959，248的步驟制備)反應(yīng)，并將粗產(chǎn)物用半制備HPLC純化，得到1mg所希望的化合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝14.7分鐘(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)(方法C)。MS395(M+H)。實(shí)施例52化合物II-44的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1，5-二氯戊-2-酮(按照文獻(xiàn)L.Hart等，J.Org.Chem.，1959，24，1261的步驟制備)反應(yīng)，得到6.5mg氯甲基四氫呋喃衍生物II-44，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝15.3分鐘(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)(方法C)。MS429(M+H)。實(shí)施例53化合物II-45a，II45-b和II-46的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與2-甲?；?3，5-二甲氧基-芐基氯化物(按照文獻(xiàn)G.M.Makara等，J.Org.Chem.，1995，60，717的步驟制備)反應(yīng)，并將所得粗產(chǎn)物用半制備HPLC純化(分離出非對(duì)映異構(gòu)體)，分別得到單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體II-45a(6.8mg)和II-45b(5.9mg)。這些產(chǎn)物具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝13.8分鐘(II-45a)和15.9分鐘(II-45b)(方法C)。MS511(M+Na)。
另外還分離出乙基遷移產(chǎn)物II-46(R18＝乙基的同系物)，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝15.0分鐘(方法C)。MS539(M+Na)。實(shí)施例54化合物II-47的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與3，3-二甲基-4-氧代-γ-內(nèi)酯反應(yīng)，得到10.1mg所希望的化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝13.2分鐘和14.3分鐘(方法C)。MS439(M+H)。實(shí)施例55化合物II-48的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與2，3-O-異丙叉基-D-赤酮酸內(nèi)酯反應(yīng)，得到4.1mg所希望的化合物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝12.9分鐘和13.6分鐘(方法C)。MS469(M+H)+。實(shí)施例56化合物II-49的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(125mg)與3-甲?；?N，N-二甲基丙酰胺反應(yīng)，按照一般方式從固相反應(yīng)物中分離出羥基酰胺中間體。將該醇(10mg)用Dess-Martin高碘化物(periodinane)(105mg)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃氧化30分鐘。將反應(yīng)混合物用Na2S2O3水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，過濾，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。將所得酮-酰胺用甲醇(5mL)溶解，加入水合肼(1mL)，并將混合物加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑后，將殘余物用二氯甲烷溶解，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾并旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑后，得到4.9mg所希望的產(chǎn)物II-49，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝10.3分鐘(方法C)。MS407(M+H)+。實(shí)施例57化合物II-50的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與1，4-二氧螺旋[4，5]癸酮反應(yīng)，得到4.1mg所希望的產(chǎn)物，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它具有如下的物理性質(zhì)HPLCRt＝14.0分鐘(方法C)。MS409(M+H)。實(shí)施例58化合物II-51a、II-51bc和II-51d的制備((1，1-二乙氧基乙氧基)丙酮的制備)向冷的(0℃)NaH(2.68g，60％)的THF(150mL)懸濁液中加入1，1-二乙氧基乙醇(根據(jù)已知的文獻(xiàn)Zirkle，C.L等J.Org.Chem.1961，26，395-407制備)(9.00g)的THF溶液(20mL)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后加入甲代烯丙基氯(8.0mL)，將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，冷卻并通過硅藻土填料過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸餾去除溶劑，并用柱色譜(硅膠，20％乙醚/己烷)純化，得到1，1-二乙氧基乙基甲代烯丙基醚(11.5，90％)。將冷卻的(-30℃)醚(6.00g)的乙酸乙酯溶液(80mL)進(jìn)行臭氧分解，直到用TCL檢測(cè)(1小時(shí))沒有起始物為止。同時(shí)，用氧氣凈化反應(yīng)物，用Pd(OH)2(150mg)處理，并在氫氣氣氛中攪拌過夜。過濾掉催化劑，旋轉(zhuǎn)蒸餾濃縮濾液。用柱色譜(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化得到的殘留物，得到(1，1-二乙氧基乙氧基)丙酮(4.53g，82％)。
按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與(1，1-二乙氧基乙氧基)丙酮(如上所述)反應(yīng)。將一部分產(chǎn)物(6.5mg)用半制備HPLC(反相C-8柱，用含0.1％TFA的65％MeCN水溶液洗脫)分餾。分離出的異構(gòu)產(chǎn)物是II-51a(0.53mg，HPLCRt＝15.0分鐘)MS455(M+H)，II-51bc(1.25mg，HPLCRt＝15.3分鐘和15.4分鐘)MS477(M+Na)，和II-51d(1.31mg，HPLCRt＝15.8分鐘)(方法C)MS477(M+Na)。實(shí)施例59化合物II-52的制備將按照II-40a和II-40b的制備中得到的粗產(chǎn)物(10.5mg)用二氯甲烷(20mL)溶解，并用BF3醚合物(20μL)處理。攪拌2.5小時(shí)后，將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，殘余物用THF(2mL)溶解，用NBS(4.5mg)處理。攪拌過夜后，再加入NBS(4.5mg)，將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。將粗產(chǎn)物通過一個(gè)短的C-18柱(SEPPAK軟片)過濾并用5％增量步進(jìn)的含0.1％TFA的65％-75％MeCN水溶液洗脫。將合適的組份匯合，用碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥。過濾并旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑后，得到溴化物的混合物(5mg)。向該溴化物的混合物(5mg)的甲氧基乙醇(2mL)溶液中加入Et3N(37μL)和PdCl2(Ph3P)2(1.5mg)，將該混合物在一氧化碳?xì)夥罩屑訜?0分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌。水相用乙酸乙酯萃取幾次，合并有機(jī)相并用鹽水、碳酸氫鈉水溶液、1N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并真空濃縮，得到1.1mg II-52，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。HPLCRt＝13.97分鐘和14.12分鐘(方法C)。MS557(M+H)，579(M+Na)。實(shí)施例60化合物II-53的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與5-氯-(1-新戊酰基)-戊-2-酮(如前面II-20所述)反應(yīng)，主要產(chǎn)物單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體用半制備HPLC(反相C-8柱，用含0.1％TFA的75％MeCN水溶液洗脫)分離。HPLCRt＝17.2分鐘(方法A)。
該新戊酸酯(5mg)的THF(2mL)溶液用LiBH4溶液(2mL，2M)處理，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用1N HCl淬滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用1N NaOH溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾并真空濃縮，得到醇II-53(3.2mg)。HPLCRt＝12.0分鐘(方法A)。MS441(M+H)。實(shí)施例61化合物II-54的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與二乙氧基丁醛反應(yīng)。試驗(yàn)方案與前面所述化合物II-23、II-40a和II-40b的制備類似。將粗產(chǎn)物(TFA處理后)用C-8反相柱色譜純化，將合適的組份匯合，用固體碳酸氫鈉中和，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并真空濃縮，產(chǎn)率＝17.2mg。HPLCRt＝14.8分鐘(方法C)。MS455(M+H)。實(shí)施例62化合物II-55a和II-55b的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(145mg)與2-乙氧基羰基-2-環(huán)戊酮(按照文獻(xiàn)H.J.Reich等，J.Am.Chem.Soc.，1975，97，5434-47的步驟制備)反應(yīng)。將粗產(chǎn)物用半制備HPLC(C8，含0.1％TFA的65％CH3CN-35％水的溶液)純化，得到II-55a(1.98mg)HPLCRt＝12.1分鐘(方法C)，MS465(M+H)和II-55b(7.35mg)HPLCRt＝14.1分鐘和15.6分鐘(方法C)，MS465(M+H)。實(shí)施例63化合物II-56的制備將II-55a的樣品(7mg)在145℃用氰化鈉的DMSO溶液處理1小時(shí)，得到亞胺衍生物II-56。產(chǎn)率(4.93mg)。HPLCRt＝13.6分鐘(方法C)。MS519。實(shí)施例64化合物II-57的制備向II-01a(200mg，0.54mmol)的THF(10mL)溶液中加入NBS(116mg，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，剩下的棕色固體用甲醇(5mL)攪拌0.5小時(shí)。將懸浮液過濾并用甲醇洗滌，得到215mg(0.48mmol，89％)所希望的產(chǎn)物，它具有如下的光譜性質(zhì)300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.52(s，1)，8.65(s，1)，8.621(s，1)，8.15(s，1)，7.78-7.62(m，2)，7.44-7.38(m，2)，5.20(m，1)，4.95(s，2)，4.74(dd，1)，4.50(s，2)，3.53(m，1)，2.8(t，1)，2.48(m，1)。實(shí)施例65化合物II-58的制備向(47a)(1g，3.2mmol)的THF(40mL)懸浮液中加入NBS(632mg，3.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空中除去溶劑，所得橙黃色固體懸浮在甲醇(50mL)中。將漿液過濾并用更多的甲醇洗滌。干燥后得到溴代化合物(R3＝Br)(1.09g，2.8mmol，88％)，為淺黃色固體(ESI(M+H)388.2，390.2m/e)。
向上述溴化物(1.09g，2.8mmol)的溶液中加入4，4′-二甲氧基二苯基甲醇(818mg，3.4mmol)和對(duì)甲苯磺酸(532mg，2.8mmol)在苯(60mL)和N-甲基吡咯烷酮(6mL)中的溶液，并加熱回流。24小時(shí)后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(200mL)稀釋。有機(jī)相用碳酸氫鈉(2×)、水(2×)和鹽水(2×)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物用柱色譜(10％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到所希望的DMB保護(hù)的3-溴吲哚衍生物(1.5g，2.4mmol，87％)，為橙色固體(ESII-MS(M+H)616.5m/e)。
在250mL的可密封管中裝入DMB保護(hù)的3-溴化合物(1.5g，2.4mmol)、二(三苯基氧膦基)鈀三氯化物(100mg，0.14mmol)、無水乙酸鈉(3.9g，4.8mmol)和甲氧基乙醇(50mL)。將該管交替地抽空并填充CO，使其處于CO氣氛。然后將其浸入150℃的油浴中。4小時(shí)后將管冷卻至室溫并再次充填CO。再次重復(fù)該操作使反應(yīng)共進(jìn)行10小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(250mL)稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥。將殘余物用甲醇研磨，得到3-羧基化合物(1.29g，2.02mmol，84％)，為黃色固體(ESII-MS(M+H)639.6m/e)。
向上述酯(1.2g，2.02mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入苯硫基甲烷(1mL)，然后加入TFA(4mL)。室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘余物懸浮在乙醚中。將該懸浮物過濾，固體用乙醚洗滌直至濾液無色。分離出未保護(hù)的酯(636mg，1.54mmol)，為黃白色固體ESII-MS(M+H)413.4m/e。
將上述酯(500mg，1.2mmol)懸浮在二氯甲烷(15mL)中，并加入二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液(5.5mL，5.5mmol，1.0M)。室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)用甲醇淬滅。旋轉(zhuǎn)蒸餾除去溶劑，并向殘余物中加入水。將漿液過濾，所得固體干燥。得到所希望的產(chǎn)物[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝CH2OH，R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH](367mg，1.08mmol)，為淺黃色固體ESII-MS(M+H)341.3m/e。
向在可密封管中的上述醇(430mg，1.2mmol)在2-甲氧基乙醇(25mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸酐(340μL，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱15小時(shí)。將管冷卻并向反應(yīng)容器中加入水。攪拌1小時(shí)后，將懸浮物過濾，得到所希望的醚[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝CH2OCH2CH2OCH3，R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH](370mg，0.93mmol，產(chǎn)率77％)，為橙色固體ESII-MS(M+H)399.5m/e。
將上述醚(370mg，0.93mmol)溶解在DMF(20mL)中。真空中將溶劑減少至～50％(30mmHg)。一次加入氫化鈉(45mg，0.93mmol，60％分解在礦物油中)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入縮水甘油甲磺?；?170mg，1.1mmol)，將反應(yīng)物在60℃再攪拌18小時(shí)。將該粗反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，過濾并濃縮。柱色譜(50％乙酸乙酯-己烷至10％甲醇-乙酸乙酯)純化得到所希望的產(chǎn)物II-58(90mg，0.2mmol，22％)。300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.50(d，1)，8.60(s，1)，7.95(s，1)，7.80-7.31(m，5)，5.18(m，1)，4.90(s，2)，4.74(dd，1)，4.65(s，2)，4.50(s，2)，3.62(d，2)，3.53(m，1)，3.50(d，2)，3.25(s，3)，2.8(t，1)，2.48(m，1)。實(shí)施例66化合物II-59的制備[圖16]向攪拌良好的(49a)(1.4g，4.1mmol)在260mL苯中的溶液中加入MnO2(2.16g，24.8mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。將熱的反應(yīng)混合物用C礦墊過濾，用熱的THF(5×20mL)洗滌，濾液在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用甲醇研磨，過濾，用涼的甲醇洗滌，干燥，得到二氫茚酮衍生物(68a)(1.13g，產(chǎn)率85％)。HPLC(方法C)Rt＝17.24分鐘。
在氬氣氛和0℃下，向磁攪拌的(68a)(0.05g，0.09mmol)在無水THF(10mL)中的懸浮液中加入環(huán)戊基鎂溴化物(2M的乙醚溶液)(0.079g，5mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，并進(jìn)行相分離。水相用乙酸乙酯(3×7mL)萃取，合并有機(jī)相并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到加成產(chǎn)物。HPLC(方法C)Rt＝17.36分鐘；MS＝621(M+H)；643(M+Na)。
室溫下向攪拌良好的上述產(chǎn)物(0.035g，0.056mmol)在CH2Cl2(10mL)和Et3SiH(6mL)的混合物的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用硅膠閃蒸色譜純化，得到II-59(9.1mg，42％產(chǎn)率)。HPLC(方法C)Rt＝15.96分鐘；MS＝379(M+H)。實(shí)施例67化合物II-60的制備[圖16]在-78℃和氬氣氛下，向磁攪拌的二(三甲硅烷基)酰胺鋰(1M THF溶液)(0.21mL，1.26mmol)在無水THF(5mL)中的溶液中加入γ-丁內(nèi)酯(100mg，1.26mmol)。-78℃攪拌45分鐘后，在-78℃將烯醇溶液通過套管轉(zhuǎn)移到(68a)(70mg，0.12mmol)的無水THF(5mL)溶液中。在加入該烯醇溶液后，將反應(yīng)物的溫度在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)升高到0℃。將該冷的0℃的反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，并進(jìn)行相分離。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有機(jī)相并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，過濾，并用乙酸乙酯洗滌。將固體用硅膠閃蒸色譜純化，得到加成產(chǎn)物(16mg，18％產(chǎn)率)。HPLC(方法C)Rt＝15.47分鐘；MS＝637(M+H)；659(M+Na)。
室溫下向攪拌良好的上述產(chǎn)物(15mg，0.023mmol)在CH2Cl2(5mL)和Et3SiH(5mL)的混合物的溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物重復(fù)從乙酸乙酯(3×10mL)中蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物用己烷研磨，過濾出固體并用己烷洗滌，干燥，得到II-60(9mg，100％產(chǎn)率)。HPLC(方法C)Rt＝11.00分鐘；MSObs433(M+K)。實(shí)施例68化合物II-61的制備將合成化合物II-58中描述的醇[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝CH2OH，R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH]中間體(360mg，0.9mmol)與乙醇(15mL)一起放入可密封的管中。向該懸浮液中加入三氟乙酸酐(254μL，1.8mmol)。將反應(yīng)物在70℃加熱15小時(shí)。將管冷卻，將其中的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到RB-瓶中。蒸發(fā)掉溶劑，固體用甲醇研磨，得到所希望的醚(239mg，0.65mmol，72％產(chǎn)率)，為橙色固體。(ESII-MS(M+H)369.3m/e)。
采用上述II-58的相同步驟，用醚[A1，A2＝H2，B1，B2＝O，R3＝CH2OCH2CH3，R4＝R5＝R6＝H，Q＝NH](122mg，0.33mmol)、NaH(16mg，0.33mmol)和縮水甘油甲磺酰基酯(76mg，0.5mmol)的DMF(10mL)溶液制備化合物II-61。得到總量為103mg(0.24mmol，73％)的所希望的產(chǎn)物，它具有如下的光譜性質(zhì)300MHz1H NMR(DMSO d6)δ9.52(d，1)，8.60(s，1)，8.60(s，1)，7.96(s，1)，7.78-7.62(m，2)，7.44-7.38(m，2)，5.20(m，1)，4.95(s，2)，4.78(dd，1)，4.62(s，2)，4.5(s，2)，3.54(q，2)，3.52(t，2)，2.78(t，1)，2.48(m，1)，1.20(t，3)。實(shí)施例69化合物II-62的制備向(47a)(290mg，0.94mmol)在干燥DMF(15mL)中的溶液中一次加入氫化鈉(45mg，0.93mmol 60％分散在礦物油中)。室溫下攪拌1小時(shí)后，加入2-四氫糠基甲磺?；?200mg，1.1mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物在60℃(油浴溫度)加熱24小時(shí)，然后在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物過濾，沉淀用乙醚洗滌。將溶劑濃縮，殘余物用1∶1的乙醚/甲醇研磨，并收集固體。所得黃褐色固體用柱色譜(20％乙酸乙酯-二氯甲烷)純化得到所希望的產(chǎn)物(140mg)熔點(diǎn)＞250℃。1H NMR(300MHz DMSO d6)δ9.52(d，1)，8.58(s，1)，8.01(d，1)，7.76(d，1)，7.68(d，1)，7.50(dd，1)，7.44-7.31(m，3)，4.95(m，1)，4.80(m，2)，4.50(s，2)，4.23(m，2)，3.75(q，1)，3.56(q，1)，1.80(m，4)；MS(ES+)395(M+1)。實(shí)施例70化合物II-63的制備采用上述II-62所述的基本上相同的步驟，用(47a)(280mg，0.9mmol)、NaH(60％分散在礦物油中)(42mg，0.9mmol)和2-四氫糠基甲磺?；?200mg，1.1mmol)制備該化合物。在室溫下反應(yīng)72小時(shí)后加入另外的氫化鈉(10mg)和甲磺?；?50mg)，并將反應(yīng)物在100℃下加熱24小時(shí)。將粗混合物過濾，沉淀用DMF洗滌。將溶劑濃縮，所得固體用甲醇研磨，并收集固體。粗產(chǎn)物用HPLC(60％CH3CN-H2O，0.1％TFA)純化得到所希望的產(chǎn)物熔點(diǎn)＞250℃。1H NMR(300MHzDMSO d6)δ9.54(d，1)，8.61(s，1)，8.05(d，1)，7.80(d，1)，7.70(d，1)，7.58(dd，1)，7.44-7.3 1(m，3)，4.95(m，1)，4.75(m，2)，4.56(s，2)，4.00(m，2)，3.6(m，2)，1.95(m，1)，1.80(m，2)；ESI MS(ES+)395(M+1)。實(shí)施例71化合物II-64的制備按照實(shí)施例8中所述的一般SPS步驟，將(50a)(50mg)與山梨醛反應(yīng)，所不同的是樹脂不用TFA處理，得到樹脂鍵合的羥醛產(chǎn)物(50d)。在-60℃下，向4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮(100mg，0.57mmol)在1mL的1∶1四氫呋喃∶二氯甲烷中的懸浮液中加入樹脂(50d)(0.025mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌1小時(shí)；移去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌0.5小時(shí)。將樹脂過濾并如實(shí)施例8所述進(jìn)行操作，得到化合物II-64，[晶態(tài)固體(15mg)]，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。HPLC(方法D)Rt＝24.9、25.7、26.4、27.6、28.2、28.6、29.2分鐘；MS582(M+H)。實(shí)施例72化合物II-65的制備室溫下在氬氣氛中向樹脂(50a)(50mg，0.025mmol)溶解在0.25mL無水四氫呋喃中的溶液中加入乙基鎂溴化物(0.8mL，0.8mmol)的1.0M四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物用電磁攪拌輕輕攪拌45分鐘。用注射器在1分鐘的時(shí)間內(nèi)加入六甲基磷酰胺(1.0mL)，再繼續(xù)攪拌10分鐘。用注射器一次加入溴甲基環(huán)戊烷(1.0mL，大大過量)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)物加熱回流16小時(shí)。通過加入飽和氯化銨水溶液(5mL)使反應(yīng)停止。通過過濾到濾紙上(庫爾氏漏斗)從上層清液分離出樹脂并用(每部分3×10mL)水、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、異丙醇、乙醚和二氯甲烷連續(xù)洗滌。將所得樹脂在空氣流中快速干燥，然后轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，用三氟乙酸在二氯甲烷(10mL)中的1％溶液攪拌1小時(shí)進(jìn)行處理。用(10mL)二氯甲烷作為驅(qū)逐劑通過過濾將有機(jī)相與廢樹脂分離。將有機(jī)相濃縮；向燒瓶中加入無水甲苯(10mL)，二次濃縮除去殘余的水。將固體真空干燥，得到化合物II-65 12mg，為黃色玻璃體。HPLC(方法D)Rt＝25.1分鐘；MS419(M+H)。實(shí)施例73化合物II-66的合成在帶有短路徑蒸餾裝置的火焰干燥圓底燒瓶中將化合物(47a)(50mg，0.16mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。用高真空(1-2mmHg)在40℃通過蒸餾除去大約3mL DMF并除去任何殘留的水。將溶液冷卻至室溫并加入氫化鈉(7.0mg，0.18mmol，60％分散在礦物油中)。將混合物在50℃加熱30分鐘以確保完成陰離子的生成。加入由1-氰基-1-羥甲基環(huán)戊烷的甲苯磺酰化(使用對(duì)甲苯磺酸酐和吡啶的二氯甲烷溶液)而制備的1-氰基-1-(對(duì)甲苯磺?；跫谆?環(huán)戊烷(45mg，0.177mmol)，并在50-60℃繼續(xù)加熱18小時(shí)。通過加入幾滴水使反應(yīng)停止，并真空濃縮。將所得固體溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中并通過棉塞過濾。通過高效制備液相色譜在C8反向柱上(55％乙腈水)得到6mg所希望的化合物II-66。HPLC(方法C)Rt＝13.5分鐘；MS390(M+H)。實(shí)施例74化合物II-67的制備(通過路徑20)將化合物(47a)(1.5g，4.8mmol)、丙烯酸叔丁酯(1.5mL，10mmol)、DBU(11滴)和叔丁醇(2mL)在無水乙腈(50mL)中的混合物在氬氣氛中回流5天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙醚(27mL)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，過濾，用乙醚(3×10mL)洗滌，干燥，得到麥克爾加成產(chǎn)物(96a)[R18＝R23＝H，R′＝叔丁基]，(1.55g，產(chǎn)率73％)。HPLC(方法D)Rt31.54。
室溫下向攪拌良好的所述叔丁基酯(96a)(1.55g，3.5mmol)在2mL二氯甲烷中的懸浮液中加入三氟乙酸(15mL)。將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，在真空中除去TFA和二氯甲烷，與甲苯(3×15mL)共沸并真空干燥，得到酸(97a)[R18＝R23＝H]，(1.4g，產(chǎn)率99％)。HPLC(方法D)Rt22.89分鐘。
將攪拌良好的BOP(0.165g，0.37mmol)、HOBt(0.040g，0.029mmol)在DMF(8mL)中的混合物冷卻至5℃，并加入Et3N(24滴)和酸(97a)(0.1g，0.26mmol)。將所得混合物在5℃進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后加入芐硫醇(15滴)。將反應(yīng)混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌15小時(shí)，并用水(50mL)淬滅。將固體過濾，用水(3×10mL)洗滌，干燥，得到硫醚(98a)[R18＝R23＝H，R″＝Bn]，(0.145g，產(chǎn)率99％)。HPLC(方法D)Rt32.22分鐘。MS489(M+H)和511(M+Na)。
向攪拌良好的硫醚(98a)(40mg，0.081mmol)在NMP(6mL)和丙酮(6mL)的混合物的溶液中加入Pd/C(10％)(100mg)和Et3SiH(1mL)。將反應(yīng)混合物加熱至55℃保持45分鐘，用C礦墊過濾，用丙酮洗滌，將濾液濃縮得到粗醛(99a)[R18＝R23＝H]，(10mg，產(chǎn)率33％)。HPLC(方法D)Rt23.50分鐘。將該粗醛(99a)直接用于下一步反應(yīng)。室溫下向攪拌良好的醛(99a)(10mg，0.027mmol)和半胱氨酸甲基酯鹽酸化物(20mg，0.116mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物中加入三乙胺(20滴)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用2M碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，并用乙酸乙酯(3×7mL)萃取。合并有機(jī)相并用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用半制備HPLC方法純化，得到化合物II-67(2.6mg，16％產(chǎn)率，95％純度)。HPLC(方法C)Rt＝23.14分鐘；MS484(M+H)和506(M+Na)。實(shí)施例75化合物II-68和II-69的制備向II-35和II-36(2mg，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)在THF(1mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(30μL)。攪拌過夜后，將該混合物用甲醇(1mL)淬滅，并蒸發(fā)掉溶劑。將所得殘余物用制備TLC(甲苯/乙酸乙酯，1∶1)純化，并分離出二個(gè)譜帶。極性最低的譜帶為化合物II-68[HPLCRt＝17.01分鐘(方法A)，MS553(M+H)和575(M+Na)]；極性譜帶為化合物II-69[HPLCRt＝14.74分鐘(方法A)，MS482(M+H)和520(M+Na)]。
需要申明，在本專利文本中提到的專利、申請(qǐng)和公開文獻(xiàn)都整個(gè)作為本發(fā)明的參考。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明的宗旨的情況下，對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行預(yù)見、改變或修改。需要申明，這些變化都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中B環(huán)和F環(huán)，各自獨(dú)立地與它們所連接的碳原子一起，為選自下面的基團(tuán)(a)其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子置換的不飽和6-元芳香碳環(huán)；(b)不飽和5-元芳香碳環(huán)；和(c)不飽和5-元芳香碳環(huán)，其中(1)一個(gè)碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置換；(2)兩個(gè)碳原子被一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子、一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或兩個(gè)氮原子置換；或(3)三個(gè)碳原子被三個(gè)氮原子置換；R1選自(a)H、取代或未取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜芳基烷基；(b)-C(＝O)R9，其中R9選自烷基、芳基和雜芳基；(c)-OR10，其中R10選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基；(d)-C(＝O)NH2、-NR11R12、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pOR10、-O(CH2)pOR10和-O(CH2)pNR11R12，其中p為1-4；而且其中要么1)R11和R12各自獨(dú)立地選自H和具有1-4個(gè)碳原子的烷基，要么2)R11和R12一起形成式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的連接基，其中X1選自-O-、-S-和-CH2-；R2選自H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pNR11R12、-O(CH2)pOR10、取代或未取代的具有6-10個(gè)碳原子的芳基烷基，和取代或未取代的雜芳基烷基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自a)H、芳基、雜芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO2、-OH、-OR9、-O(CH2)pNR11R12、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)NR11R12、-O(CH2)pOR10、-CH2OR10、-NR11R12、-NR10S(＝O)2R9、-NR10C(＝O)R9；b)-CH2OR14，其中R14為移去羧基中的羥基后的氨基酸的殘基；c)-NR10C(＝O)NR11R12、-CO2R2、-C(＝O)R2、-C(＝O)NR11R12、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)pNHR14、或-CH＝NNR2R2A，其中R2A同R2；d)-S(O)yR2、-(CH2)pS(O)yR9、-CH2S(O)yR14，其中y是0、1或2；e)具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；R7為 其中m為0-4；G為單鍵；或具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，其中該亞烷基為未取代，或者被NR11AR12A或OR19取代；R11A和R12A與R11和R12相同；R19選自H、烷基、?；⒑虲(＝O)NR11AR12A；R8選自O(shè)C(＝O)NR11R12、-CN、酰氧基、鏈烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、鹵素和R1A，其中R1A同R1；A和B獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；或者A和B一起可以形成-CH＝CH-；C和D獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C；E和F獨(dú)立地選自單鍵、O、N、S、C(＝O)和CH(R17)；R17選自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或未取代的烷氧基；其中1)環(huán)J含有1-3個(gè)環(huán)雜原子；2)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的羥基可以結(jié)合在二氧戊環(huán)中；3)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以結(jié)合形成稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)；4)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)氮原子可以結(jié)合形成稠合的雜環(huán)環(huán)，該雜環(huán)環(huán)可以被1-3個(gè)烷基或芳基取代；前提條件是1)環(huán)J含有至少一個(gè)飽和的碳原子；2)環(huán)J不含有二個(gè)相鄰的環(huán)氧原子；3)環(huán)J含有最多二個(gè)環(huán)C(＝O)基；4)當(dāng)G為單鍵時(shí)，環(huán)J可以是雜芳基；Q選自O(shè)、S、NR13、NR7A其中R7A同R7、CHR15、X3CH(R15)和CH(R15)X3，其中X3選自-O-、-S-、-CH2-、NR7A和NR13；W選自CR18R7和CHR2；R13選自H、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)NR11R12、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、具有2-8個(gè)碳原子的炔基；并且要么1)該烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；要么2)該烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R15選自H、OR10、SR10、R7A和R16；R16選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15個(gè)碳原子的芳烷基、-SO2R9、-CO2R9、-C(＝O)R9、具有1-8個(gè)碳原子的烷基、具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、和具有2-8個(gè)碳原子的炔基，其中1)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基是未取代的；或者2)各個(gè)烷基、鏈烯基或炔基被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代具有6-10個(gè)碳原子的芳基、雜芳基、芳基烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羥基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-X2(CH2)pNR11R12、-X2(CH2)pC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pOC(＝O)NR11R12、-X2(CH2)pCO2R9、-X2(CH2)pS(O)yR9、-X2(CH2)pNR10C(＝O)NR11R12、-OC(＝O)R9、-OCONHR2，-O-四氫吡喃基、-NR11R12、-NR10CO2R9、-NR10C(＝O)NR11R12、-NHC(＝NH)NH2、-NR10C(＝O)R9、-NR10S(O)2R9、-S(O)yR9、-CO2R2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)R2、-CH2OR10、-CH＝NNR2R2A、-CH＝NOR2、-CH＝NR9、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、-S(＝O)2NR2R2A、-P(＝O)(OR10)2、-OR14、和具有5-7個(gè)碳原子的單糖，其中單糖的每個(gè)羥基各自獨(dú)立地是未取代的，或者被H、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有2-5個(gè)碳原子的烷羰氧基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基所取代；R18選自R2、具有1-4個(gè)碳原子的硫代烷基、和鹵素；A1和A2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中A1和A2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；B1和B2選自H，H；H，-OR2；H，-SR2；H，-N(R2)2；和一個(gè)基團(tuán)，其中B1和B2一起形成選自＝O、＝S和＝NR2的部分；其前提條件是A1和A2，或B1和B2的至少一對(duì)形成＝O；其前提條件是當(dāng)Q為NH或NR7A，并且在R7或R7A基團(tuán)中m為0且G為單鍵、R8為H、和R7或R7A在5-元或6-元環(huán)的位置A上含有一個(gè)環(huán)雜氧原子時(shí)，B不是CHR17，其中R17為取代或未取代的烷基；進(jìn)一步的前提條件是通式I的化合物含有一個(gè)R7或R7A基團(tuán)，或者既含有R7也含有R7A基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A和B獨(dú)立地選自O(shè)、N、S、CHR17、C(OH)R17、C(＝O)和CH2＝C所組成的組中；R17選自由H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基所組成的組中；其中1)環(huán)J含有0-3個(gè)環(huán)雜原子；2)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的羥基可以結(jié)合在二氧戊環(huán)環(huán)中；3)環(huán)J的任何二個(gè)相鄰的環(huán)碳原子可以結(jié)合形成稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)；前提條件是1)環(huán)J含有至少一個(gè)飽和的碳原子；2)環(huán)J不含有二個(gè)相鄰的環(huán)氧原子；3)環(huán)J含有最多二個(gè)環(huán)C(＝O)基；4)當(dāng)G為單鍵時(shí)，環(huán)J可以是雜芳基；和R8選自由O(C＝O)NR11R12、酰氧基、鏈烯基、-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、鹵素和R1A所組成的組中，其中R1A與R1相同。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R4和R6為H。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O 。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R4、R5、R6和R8為H。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中Q為NR13。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R13為H或R7A。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R13為H。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中W為CH2或CR18R7。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中W為CR18R7。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R18為H或低碳烷基。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中R7為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R7為一種含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R7為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
17.權(quán)利要求2的化合物，其中G為單鍵或CH2。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中m為0或1。
19.權(quán)利要求2的化合物，其中R8為H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、或羥烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R8為H或OH。
21.權(quán)利要求2的化合物，該化合物具有通式II
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1、R4和R6為H。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中G為單鍵或CH2。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中W為CH2或CR18R7。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中Q為NR13或NR7A。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中R8為H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、或羥烷基。
29.權(quán)利要求21的化合物，其中R1、R4和R6為H；A1，A2或B1，B2中的一對(duì)為H，H，而另一對(duì)為＝O；R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基、鹵素、烷氧基烷基、烷氧基-烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中；G為單鍵或CH2；W為CH2或CR18R7；R8選自由H、OH、鹵素、乙烯基、酰氧基、烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基和羥烷基所組成的組中；Q為NR13或NR7A。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R8為H或OH。
31.權(quán)利要求21的化合物，其中Q為NR13其中R13為H，G為單鍵；W為CR18R7其中R18為H或低碳烷基；R3和R5獨(dú)立地選自由H、烷氧基和烷氧基-烷氧基羰基所組成的組中。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R7為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中R7為含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中R7為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中通式II化合物的組成變化按照表7來選擇。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中R8為H或OH。
37.權(quán)利要求21的化合物，其中Q為NR7A；R5和R8為H；W為CH2；m為0；G為單鍵或CH2；R3獨(dú)立地選自由H、鹵素、烷氧基烷基和烷氧基-烷氧基烷基所組成的組中。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R7A為一種3-、4-、5-或6-元的碳環(huán)環(huán)，或者是含有一個(gè)或二個(gè)環(huán)O、N或S原子的5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中R7A為含有一個(gè)環(huán)O、N或S雜原子的雜環(huán)環(huán)。
40.權(quán)利要求37的化合物，其中R7A為一種含有一個(gè)環(huán)O原子的3-、4-、5-或6-元的雜環(huán)環(huán)。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中通式II化合物的組成變化按照表8來選擇。
42.權(quán)利要求21的化合物，其中R1、R3、R4和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；R5為H或烷氧基；W為CR18R7，其中R18為H；G為單鍵；m為1；R8為OH或-C(＝O)R9，其中R9為烷基；A為O；B、C和D各自為CHR17，其中R17為H；E和F各自為單鍵。[化合物II-53，II-36和II-22]。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R5連在10-位上。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R5為烷氧基。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中R5為-O-CH3。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R8為-OH。
47.權(quán)利要求43的化合物，其中R5為H。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中R8為-OH。
49.權(quán)利要求43的化合物，其中R5為H并且R8為-O-C(＝O)-烷基。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R8為-O-(C＝O)-CH3。
51.權(quán)利要求21的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中Q為NR7A并且W為CHR17。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中R7A和R17各自為環(huán)丙基甲基。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O，W為CH2，并且Q為NR7A。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中G為CH2，m為0，R8為CN；環(huán)J為環(huán)丙基。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6各自為H；A1，A2為H，H；B1，B2為＝O；Q為NH；W為CR18R7，其中R18為H。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中G為CHOH；m為0；R8為H；A和B形成-CH＝CH-；C為CHR17，其中R17為CH3；D為單鍵，E和F各自為N。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中E和F結(jié)合形成具有一個(gè)芳基取代的稠合雜環(huán)環(huán)。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中R7為下式
60.權(quán)利要求54的化合物，其中G為亞乙基；m為0；R8為H；A為NH；B為CR17；C和D各自為單鍵；E為CH2；F為S。
61.權(quán)利要求60的化合物，其中R17為烷氧羰基。
62.權(quán)利要求61的化合物，其中R17為甲氧基羰基。
63.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
64.一種用于治療或預(yù)防前列腺疾病的藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
65.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中的前列腺疾病為前列腺癌或良性的前列腺增生。
66.用于治療或預(yù)防瘤形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維變性、脊髓纖維變性、意外創(chuàng)傷的愈合、動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
67.用于治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、末稍神經(jīng)病、腦損傷或脊索損傷的藥物組合物，含有 1的化合物和可藥用載體。
68.抑制激酶的方法，包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，以獲得有效的抑制。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述激酶選自trk激酶、VEGFR、MLK和FGFR。
70.抑制trk激酶活性的方法，包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，以獲得有效的抑制。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述trk激酶為trkA。
72.權(quán)利要求70的方法，其中提供權(quán)利要求1的化合物用來治療炎癥。
73.治療或預(yù)防前列腺疾病的方法，包括向需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
74.權(quán)利要求73的方法，其中的前列腺疾病是前列腺癌或良性前列腺增生。
75.治療或預(yù)防緣于VEGFR活性的疾病的方法，包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，使得血小板產(chǎn)生的生長因子受體與有效抑制量的該化合物接觸。
76.權(quán)利要求75的方法，其中的疾病為癌、子宮內(nèi)膜異位、牛皮癬、成血管細(xì)胞瘤或眼科疾病。
77.權(quán)利要求75的方法，其中的疾病為癌。
78.權(quán)利要求77的方法，其中的疾病為固體腫瘤或者血生成或淋巴惡性腫瘤。
79.權(quán)利要求75的方法，其中的疾病為眼科疾病。
80.權(quán)利要求79的方法，其中的眼科疾病為糖尿病視網(wǎng)膜病。
81.治療或預(yù)防緣于PDGFR活性的疾病的方法，包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，使得血小板產(chǎn)生的生長因子受體與有效抑制量的該化合物接觸。
82.治療或預(yù)防瘤形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肺纖維變性、脊髓纖維變性、意外創(chuàng)傷的愈合、動(dòng)脈粥樣硬化或再狹窄的方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
83.治療或預(yù)防具有營養(yǎng)因子應(yīng)答細(xì)胞異常活性特征的疾病的方法，包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，使得營養(yǎng)因子細(xì)胞受體與有效誘導(dǎo)活性量的該化合物接觸。
84.治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、末稍神經(jīng)病、腦損傷或脊索損傷的方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
85.治療或預(yù)防具有蛋白激酶異常活性特征的疾病的方法，包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
86.治療或預(yù)防緣于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)激酶、trk A酪氨酸激酶(trkA)、混合血統(tǒng)激酶(MLK)或者纖維形成生長因子受體激酶(FGFR)的疾病的方法，該方法包括提供足夠量的權(quán)利要求1的化合物，使得受體與有效抑制量的該化合物接觸。
87.治療或預(yù)防由選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70的激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給予藥用有效量的 1的化合物。
88.治療或預(yù)防緣于選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70的激酶的疾病的方法，該方法包括提供有效量的權(quán)利要求1的化合物，使得受體與有效抑制量的該化合物接觸。
89.治療或預(yù)防一種疾病征兆的方法，這種征兆緣于選自ab1、AKT、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、chk1、chk2、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK(Eph)、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、tau、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、UL97、Yes和Zap70的激酶，該方法包括提供有效量的權(quán)利要求1的化合物，使得受體與有效抑制量的該化合物接觸。
90.治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、中風(fēng)、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、末稍神經(jīng)病、腦損傷或脊索損傷、癌癥、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、血管生成、病毒感染、骨或造血疾病、自體免疫疾病或移植排異的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
91.一種治療癌癥的方法，包括抑制Src、raf、關(guān)卡激酶或者細(xì)胞周期蛋白依賴激酶中的一種或多種。
92.權(quán)利要求91的方法，其中的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶為CDK1、2、4或6。
93.權(quán)利要求91的方法，其中的關(guān)卡激酶為chk1或chk2。
94.權(quán)利要求91的方法，包括抑制Src或raf。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮。本發(fā)明還涉及制備和應(yīng)用這種環(huán)取代的稠合吡咯并咔唑和異吲哚酮的方法。這些化合物可用作蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)A61K31/5025GK1350537SQ00803647
公開日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月12日
發(fā)明者羅伯特·L·赫德金斯, 當(dāng)杜·雷迪, 賈斯伯·辛格, 拉賓德拉納特·特里帕蒂, 西奧多·L·昂德伊納 申請(qǐng)人:賽福倫公司