專利名稱：含碘化物和碘酸鹽的穩(wěn)定化口服藥物組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了穩(wěn)定化口服藥物組合物和制備這些穩(wěn)定化組合物的方法，所述組合物包含在其它藥物賦形劑存在下作為活性劑的碘化物和碘酸鹽。
背景技術(shù)：
1997年10月29日提出申請的美國系列申請08/960,149(其公開內(nèi)容并入本文作參考)描述了一種應用碘還原劑和碘氧化劑在人或動物的胃里產(chǎn)生分子碘的方法。該發(fā)明中認為是優(yōu)選的實施方案之一的一個還原劑/氧化劑對是碘化物和碘酸鹽。碘化物和碘酸鹽之所以是優(yōu)選的，一個原因是，在美國這些化合物都被單獨用作食品添加劑而且都具有GRAS(通常認為是安全的)狀態(tài)。所述文獻描述了碘化物和碘酸鹽各自的穩(wěn)定性，但沒有公布關(guān)于這兩種化合物組合時的穩(wěn)定性報導。事實上，這兩種化學品在適當介質(zhì)中可迅速彼此反應而產(chǎn)生分子碘。
本發(fā)明描述了使就地產(chǎn)生分子碘的口服藥物組合物穩(wěn)定化的方法和組合物，其中，所述組合物中的活性劑是碘化物和碘酸鹽。還描述了所述穩(wěn)定化藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的進一步目的是提出在可接受的藥物賦形劑存在下配制碘化物和碘酸鹽的穩(wěn)定劑型所必需的條件和原料。本發(fā)明又一個目的是鑒定那些遵守發(fā)布的FDA管理方針體現(xiàn)的嚴格穩(wěn)定性目標的方法和組合物。
世界上不同地區(qū)的管理團體發(fā)布的指導方針規(guī)定了生產(chǎn)和分發(fā)供人和動物使用的新藥物時必須符合的要求。在美國，食品與藥物管理局(FDA)管理藥物。穩(wěn)定性測試是FDA藥物開發(fā)過程的一個托管方面，所以是藥物的生產(chǎn)和分發(fā)所要求的。
發(fā)明詳述就本發(fā)明來說，術(shù)語“碘化物”是碘化物陰離子，通常用I-表示。碘化物鹽(例如碘化鈣、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鋅、碘化銅和碘化錳)容易獲得，是可單獨或組合作為碘化物合適的來源的化合物的典型代表。事實上，就本申請來說，“碘化物源”包括在水中溶解時釋放碘化物陰離子的任何無毒的化學本體。
就本申請來說，術(shù)語“碘酸鹽”是碘酸鹽陰離子，通常用IO3-表示。碘酸鹽(例如碘酸鈣、碘酸鈉、碘酸鉀、碘酸鎂、碘酸鋅、碘酸銅和碘酸錳)容易獲得，是可單獨或組合作為碘酸鹽合適的來源的本體的典型代表。事實上，就本申請來說，“碘酸鹽源”包括在水中溶解時釋放碘酸鹽陰離子的任何化學本體。
就本發(fā)明來說，術(shù)語“碘化物和碘酸鹽的口服藥物組合物”應表示一種組合物，它包含與碘化物和碘酸鹽組合的、藥物上可接受的賦形劑。將給動物或人經(jīng)口施用這種組合物。合適的賦形劑包括藻酸鈉、藻酸、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素(microcellulose)、檸檬酸、果糖、硬脂酸鎂、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、磷酸二鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙香草醛、甘露糖醇、氯化鈉、硫酸鈣、麥芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、myvatex-TL和糖精。還可應用本領(lǐng)域已知的其它藥物上可接受的賦形劑。碘化物和碘酸鹽優(yōu)選被均勻分散。例如對固體來說，可通過制粒法或者通過將碘化物和碘酸鹽二者與選定的賦形劑“預壓片(slugging)”而實現(xiàn)。常規(guī)固體藥物劑型(例如片劑、膠囊或粉末)象液體溶液一樣適合本發(fā)明。
就本申請來說，術(shù)語“制粒溶液pH”指制粒用溶液的pH，該溶液含有下列兩種組分中的至少一種碘化物和碘酸鹽。如果這種制粒用溶液僅含有兩種活性組分(碘化物/碘酸鹽)中的一種，那么第二種活性組分應在制粒過程中被結(jié)合到藥物賦形劑上。將這種制粒用溶液與合適的藥物賦形劑(該藥物賦形劑單獨存在或者與碘化物或碘酸鹽組合存在)組合而制備碘化物或碘酸鹽的口服藥物組合物的濕?；?。高度優(yōu)選的是在制粒溶液中將碘酸鹽和碘化物二者合并以保證均勻的組合物。
就本申請來說，術(shù)語“pH控制劑”將表示控制干粒化物的“有效pH”的化學品。有效pH是這樣測定的，即，配制粒化物或片劑在蒸餾水中的10％(w/v)溶液，再測定它的pH。合適的pH控制劑包括碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、氫氧化鈉、膨潤土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氫鈣二水合物、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀。
本發(fā)明描述了能使碘化物和碘酸鹽結(jié)合形成碘化物和碘酸鹽的口服藥物組合物的方法和組合物，碘化物和碘酸鹽的穩(wěn)定性充分滿足管理要求。管理要求規(guī)定，通常商用中的藥品濃度必須保持在100±10％。然而，難于維持彼此緊密接觸的兩種活性劑的起始濃度的至少90％。
實施例1說明了，有可能使碘化物和碘酸鹽在藥物賦形劑上穩(wěn)定化。在該實施例中(此后其它的觀察結(jié)果也一樣)，如果要獲得足夠的穩(wěn)定性，顯然要小心控制制備這些組合物的過程中的pH。在大于7.0的有效pH下，碘化物和碘酸鹽的固體組合物呈現(xiàn)對藥品而言足夠的穩(wěn)定性。甚至高到12.0的pH也不顯著影響碘化物和碘酸鹽。
本發(fā)明提供的每個實施例支持了對控制碘化物和碘酸鹽的pH以達到正規(guī)產(chǎn)品管理規(guī)定的穩(wěn)定性的需求。本發(fā)明人鑒定了一組能達到這個目標的優(yōu)選的pH控制劑。這些試劑包括碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、氫氧化鈉、膨潤土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氫鈣二水合物、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀。這些試劑可單獨用或組合用。提供有利的pH所需的一種或多種pH控制劑的量將取決于具體pH控制劑、生產(chǎn)過程和其它藥物賦形劑。例如，就任何給定的賦形劑來說，達到7.0的pH所需pH控制劑的量將會不同。我們的觀察結(jié)果表明，調(diào)節(jié)給定量山梨糖醇的pH到7.0所用的pH控制劑比調(diào)節(jié)甘露糖醇的多得多。其實，達到具體pH所需的pH控制劑的量可能隨著從同一銷售商獲得的同樣原料批次的不同而不同。
一種制備固體組合物的優(yōu)選方法是用含碘化物和碘酸鹽二者的制粒溶液來制粒。該情況下應當用所述pH控制劑之一來控制制粒溶液的pH值到大于7.0，優(yōu)選大于8.0。制粒溶液可包含粘合劑，例如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、麥芽糖糊精、糊精、果糖、蔗糖、羥丙基甲基纖維素或其它常用粘合劑。應當直到pH控制劑已溶解以保證pH大于7.0、優(yōu)選大于8.0時才將碘化物和碘酸鹽溶于制粒溶液。
一旦制備了固體?；?，就必須小心以保證該固體充分干燥。干燥固體中的殘余含濕量應低于2％。如果?；锏暮瑵窳扛哂?％，活性劑的穩(wěn)定性將受到嚴重影響。一旦干燥后，所述?；锞涂杀粔褐瞥善?，填充入膠囊或作為粉末施用。
以下實施例不應該被認為是限制性的。
實施例實施例1-評估了在40℃時，在有機藥物賦形劑存在下，作為pH的函數(shù)的碘化物/碘酸鹽溶液的穩(wěn)定性。用20％山梨糖醇溶液配制了碘化鈉(Deepwater Chemicals)和碘酸鈉(Aldrich Chemical Company)的水溶液。這些溶液中碘化物與碘酸鹽的摩爾比分別為5∶1(每1.00克碘酸鹽3.80克碘化物)，碘化鈉和碘酸鈉的濃度分別大約為0.06g/L和0.1578g/L(w/v)。這些溶液的pH通過添加氫氧化鈉來控制。達到所需的pH值應添加的氫氧化鈉的量在每克山梨糖醇0.02～約40毫克范圍內(nèi)。
將8份不同的各100mL溶液調(diào)節(jié)到下列pH值4.5、6.0、7.2、8.3、9.0、10、11.1和11.9。發(fā)現(xiàn)剛剛制備了pH4.5的樣品后，樣品就從無色變?yōu)辄S色。pH6.0的樣品在制備后大約60分鐘開始變黃色。將制備好的樣品裝入密封玻璃容器中置于40℃的控溫箱中保存。
按下列方法進行穩(wěn)定性分析。從40℃烘箱內(nèi)的100mL樣品中取出5.0mL等分樣轉(zhuǎn)移到190mL水中，測定碘化物的濃度。應用來自NY的Corning的碘化物選擇性電極(ISE，分類號476127)測定碘化物含量。這樣校準碘化物選擇性電極使用由試劑級碘化鈉配制的標準溶液，對從pH計(Corning 345型)的mV響應對濃度繪圖。在碘化物-ISE測定后，通過氧化能力的碘量滴定法測定樣品中的碘酸鹽濃度。是這樣測定的處理樣品使其相對于鹽酸為0.1N，然后用硫代硫酸鈉測定氧化能力(即，硫代硫酸鹽可滴定的碘)。
碘酸鹽的穩(wěn)定性測定結(jié)果如下表1A中所示。碘化物的穩(wěn)定性測定結(jié)果如下表1B中所示。
表1A中的結(jié)果說明，當將溶液維持在特定的pH范圍內(nèi)時，碘酸鹽的穩(wěn)定性提高了。碘化物在更低的pH值時也失去穩(wěn)定性。有可能一些碘化物在低于7.0的pH值時轉(zhuǎn)化為分子碘。
實施例2- 用一系列熟知的、可獲得的藥物賦形劑進一步研究了上述實施例1中驗明的試驗。在室溫下制備了乳糖、淀粉、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、麥芽糖糊精和β-環(huán)糊精的飽和溶液，并利用玻璃棉過濾。往100mL飽和賦形劑溶液中添加水(800mL)。取等分樣(90mL)，用磷酸三鈉和氫氧化鈉調(diào)節(jié)到5個不同的pH值(pH7.0、8.0、9.0、10.0或11.0)之一。調(diào)節(jié)pH之后，在每份溶液中添加規(guī)定濃度的碘化鈉和碘酸鈉，用水將體積調(diào)節(jié)到100mL。如實施例1中應用的那樣，這些溶液中碘化物與碘酸鹽的摩爾比分別是5∶1，碘化鈉和碘酸鈉的絕對濃度分別為0.06g/L和0.1578g/L(w/v)。將樣品貯存在40℃下的控溫箱中。
應用如上實施例1中描述的方法分析樣品中的碘酸鹽。如下表2中可見，在這些不同賦形劑存在下碘酸鹽的穩(wěn)定性比得上7～11的pH范圍內(nèi)對山梨糖醇所觀察到的結(jié)果。該信息啟示了，碘化物/碘酸鹽混合物與藥物賦形劑的pH相關(guān)性是一個普遍現(xiàn)象。另外，就穩(wěn)定性來說，這些溶液最優(yōu)選的pH范圍是8～11。
實施例3-在不同pH值下和山梨糖醇存在下，將碘酸鹽/碘化物制粒。涂漬溶液含10％的山梨糖醇，每100mL中6克NaI和每100mL中1.578克NaIO3。通過添加氫氧化鈉控制涂漬溶液的pH。通過測定從干?；镏苽涞?0％溶液的pH確定完全干燥的粒化物的“有效pH”。
對于每一個試驗，將500克山梨糖醇稱入KitchenAid食品加工機。將KitchAid上的速度控制定到#2，將0.250mL等分液緩慢加到30mL的涂漬溶液中。然后攪拌制粒液約20～30分鐘。再將制粒液轉(zhuǎn)到真空烘箱中在45℃干燥。在真空烘箱中干燥至少12小時以后，使樣品在真空下冷卻到室溫。接著將干燥的?；飿悠费b入20mL的玻璃閃爍瓶(未蓋)中貯存，置于40℃的控溫箱中。然后在后來的3個月中定期測定生成的?；镌?0℃下的穩(wěn)定性。
按下述進行穩(wěn)定性分析。從控溫箱中取出閃爍瓶，冷卻到室溫。在樣品的熱平衡以后，從閃爍瓶中取出1.0克，將其溶于蒸餾水。將得到的溶液配成總體積為50mL。如實施例1中描述的那樣用離子選擇性電極(ISE)測定碘化物的濃度。在碘化物-ISE測定后，通過氧化能力的碘量滴定法測定樣品中的碘酸鹽濃度。這些測定的結(jié)果如下表3所示。這些粒化物上碘化物的起始濃度為每克?；锎蠹s3mg碘化物。這些?；锷系馑猁}的起始濃度為每克粒化物大約0.605mg。
在有效pH為6.5時，碘化物和碘酸鹽二者都有大量損失。這些數(shù)據(jù)表明碘化物/碘酸鹽?；锏姆€(wěn)定性是它的有效pH的函數(shù)。
實施例4-該實施例的目的是檢驗?；镏械暮瑵窳渴欠裼绊懙饣锘虻馑猁}的穩(wěn)定性。按與實施例3中描述的相似方式制備了幾份500克的碘化鈉和碘酸鈉?；锒a(chǎn)生7.5的有效pH。通過改變這些?；镌谡婵障?GCA/Precision Scientific 15AS-2)中保存的時間來控制?；镏械暮瑵窳俊８淖兏稍飼r間產(chǎn)生含濕量從小于1％到約12％(w/w)不等的?；铩Ｋ袠悠分苿┑母稍飾l件都是45℃和約28英寸Hg的真空度。通過干燥失重(Ohaus Moisture Balance 9713)來測定這些粒化物的水分含量。這些樣品的含濕量為0～7％。制備了?；锖?，將樣品放入密封的玻璃閃爍瓶中置于40℃的控溫箱中貯存。按上述實施例3中描述的方法分析碘化物和碘酸鹽的濃度。兩個單獨試驗的這些測定結(jié)果如下表4中所示。
如上數(shù)據(jù)說明，水分可能不利地影響碘化物和碘酸鹽二者的穩(wěn)定性。在大于2％的水分時，碘化物和碘酸鹽都失去起始碘化物濃度的10％以上。關(guān)于碘酸鹽也觀察到類似的現(xiàn)象。上述試驗明顯啟示了，水分能促進某些情況下的化學不穩(wěn)定性。
實施例5-在不同pH下制備了一系列制粒溶液。碘化鈉(444克)、碘酸鈉(117克)、山梨糖醇(1，443.75克)溶解于7.5升水中。上述固體溶解后，取出各為1升的等分樣，用碳酸鈉調(diào)節(jié)這些等分樣的pH。碳酸鈉的使用量為2.5～70克。
將甘露糖醇(3390克)和碳酸鈉(70克)裝入Hobart摻合機中混合20分鐘。將1升規(guī)定pH的制粒溶液在30分鐘內(nèi)逐漸加到甘露糖醇/碳酸鹽混合物中。添加了制粒溶液后，又將混合物攪拌10分鐘。在45℃的恒溫箱(Blue M Electric Company，OVA-1048)內(nèi)將形成的?；锔稍?天。形成的粒化物含濕量少于1％(Ohaus MoistureBalance，9713)。用#20篩將干燥過的粒化物篩分，然后在V-摻合機(Patterson-Kelly Company，LR-7402)中與滑石粉(0.5％w/w；通過#60篩篩分了)和聚乙烯聚吡咯烷酮(5％w/w)混合5分鐘。用16盤Stokes壓片機(F.J.Stokes Machine Company，664534)的4個盤將得到的混合物壓制成橢圓形片。每種不同?；锉粔褐瞥?00mg重的約1000片(SD≈0.2％；n＝20)。
將10片上述片溶于75mL蒸餾水中，分析片的有效pH。溶解后再向QS中添加水至100mL在攪拌下用Ciba-Corning 345pH計和Corning pH探頭(#476530)測定pH。將樣片裝入玻璃容器中置于50℃的控溫箱中，測定碘化物和碘酸鹽的穩(wěn)定性。測定穩(wěn)定性時，從控溫箱中取出各個片溶于適當體積的蒸餾水中供碘化物或碘酸鹽分析。應用碘化物離子選擇性電極測定碘化物(見實施例1)。通過在淀粉指示劑存在下，用硫代硫酸鈉溶液滴定直至亮藍色消失而測定碘酸鹽(見下表5示出了對樣片的大約3個月穩(wěn)定性測定結(jié)果。數(shù)據(jù)啟示了，碘酸鹽分析(滴定)的隔天(between-day)準確度優(yōu)于碘化物的分析(ISE)。隨后的測定結(jié)果證實了這一點。數(shù)據(jù)闡明了兩個明顯的趨勢。在對應pH6.4片劑的一組數(shù)據(jù)中觀察到第一個趨勢；即，碘酸鹽和碘化物在此pH范圍內(nèi)不穩(wěn)定。肉眼觀察樣片證實樣片表面產(chǎn)生顏色。這種著色可能是分子碘的生成引起的。第二個趨勢是有效pH大于7.0的樣片有一致的穩(wěn)定性。
實施例6-制備了一系列樣片來測定控制pH的試劑對碘化物和碘酸鹽穩(wěn)定性的影響(如果有的話)。為此，將碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、氫氧化鈉、膨潤土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氫鈣二水合物、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸三鈉單獨用于不同的粒化物中而控制pH大于7.0。
按如下方法制備?；?。將果糖(300g)和甘露糖醇(100g)在Kitchen Aid(KitchenAid-K45SS)中混合5分鐘。然后添加pH控制劑，添加的濃度基于應用的試劑在2.5％～10％w/w范圍內(nèi)(見下表6A)，又將粉末混合10分鐘。
按如下方法制備制粒溶液。將下列物質(zhì)溶于10％蔗糖溶液中2.6％碘酸鈉、9.85％碘化鈉和濃度在2％～5％w/v范圍內(nèi)的pH控制劑(見下表6A)。有一些pH控制劑不能完全溶于水，此時，制備和利用這些物質(zhì)的懸浮液。用Masterflex泵(#L91001556)在15分鐘內(nèi)輸送30mL制粒溶液到制粒介質(zhì)，制粒介質(zhì)由上述果糖/山梨糖醇/pH-控制劑混合物組成。將?；镌?5℃的真空中干燥(GCA PrecisionScientific；I5AS-2)48小時。真空干燥后，用水分檢測天平(Ohaus；#9713)測定所有?；锏暮瑵窳恳源_保它們含低于2％的水分。
在26周內(nèi)每4周監(jiān)測碘化物和碘酸鹽的濃度。發(fā)現(xiàn)碘化物或碘酸鹽都沒有損失。這些觀察結(jié)果說明穩(wěn)定性是pH的函數(shù)而不是特定pH控制劑的函數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定化固體口服藥物組合物，它包含與至少一種其它藥物賦形劑組合的碘化物和碘酸鹽，所述賦形劑包含至少一種pH控制劑，以致所述組合物的有效pH在7.0和12.0之間。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述碘化物源選自下組物質(zhì)碘化鈣、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鋅、碘化銅和碘化錳。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述碘酸鹽源選自下組物質(zhì)碘酸鈣、碘酸鈉、碘酸鉀、碘酸鎂、碘酸鋅、碘酸銅和碘酸錳。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述pH控制劑選自下組物質(zhì)碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、氫氧化鈉、膨潤土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氫鈣二水合物、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中，所述藥物賦形劑選自下列物質(zhì)藻酸鈉、藻酸、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、檸檬酸、果糖、硬脂酸鎂、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、磷酸二鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙香草醛、甘露糖醇、氯化鈉、硫酸鈣、麥芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、myvatex-TL和糖精。
6.一種制備含濕量不超過約2％的固體口服藥物組合物的方法，所述組合物包含與至少一種藥物上可接受的賦形劑組合的碘化物和碘酸鹽，所述賦形劑包含至少一種pH控制劑，以致組合物的有效pH在7.0與12.0之間，所述方法以基本上均勻的形式實現(xiàn)碘酸鹽和碘化物在固體劑型中的分布并且包括(a)將含碘酸鹽和/或碘化物的溶液在藥物上可接受的賦形劑上制粒，或者(b)將碘酸鹽和碘化物預壓片到固體基質(zhì)中。
7.權(quán)利要求6的方法，其中，所述碘化物源選自下組物質(zhì)碘化鈣、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鋅、碘化銅和碘化錳。
8.權(quán)利要求6的方法，其中，所述碘酸鹽源選自下組物質(zhì)碘酸鈣、碘酸鈉、碘酸鉀、碘酸鎂、碘酸鋅、碘酸銅和碘酸錳。
9.權(quán)利要求6的方法，其中，所述pH控制劑選自下組物質(zhì)碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂、氫氧化鈉、膨潤土(Al2O3·4SiO2·H2O)、磷酸氫鈣二水合物、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀。
10.權(quán)利要求6的方法，其中，所述藥物賦形劑選自下列物質(zhì)藻酸鈉、藻酸、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、檸檬酸、果糖、硬脂酸鎂、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、磷酸二鈉、硬脂酸鈉、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、醋酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙香草醛、甘露糖醇、氯化鈉、硫酸鈣、麥芽糖糊精、葡萄糖、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、myvatex-TL和糖精。
11.權(quán)利要求6的方法，其中，所述固體藥物組合物是通過碘化物和碘酸鹽在藥物賦形劑上的粒化制備的。
12.權(quán)利要求6的方法，其中，將碘化物和碘酸鹽溶于pH大于7.0、更優(yōu)選大于8.0的制粒溶液中，然后將該制粒溶液均勻地涂布在藥物賦形劑上。
全文摘要
本發(fā)明描述了穩(wěn)定化口服藥物組合物和制備這些穩(wěn)定化組合物的方法,所述組合物包含在其它藥物賦形劑存在下作為活性劑的碘化物和碘酸鹽。
文檔編號A61P35/00GK1344163SQ00804238
公開日2002年4月10日 申請日期2000年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者Y·段, K·迪恩哈特, J·哈基, J·克斯勒 申請人:賽姆博倫公司