專利名稱：噠嗪－3－酮衍生物和含有該類化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的噠嗪-3-酮衍生物，這些化合物具有良好的白介素-1β生成抑制活性，因此能夠用于預(yù)防和治療免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和局部缺血性疾病等疾病，本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
在許多疾病例如風濕病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、結(jié)腸炎、免疫缺陷綜合癥、敗血病、肝炎、腎炎、局部出血性疾病、胰島素依賴型糖尿病、動脈硬化、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病和白血病等疾病中，能夠觀察到引起白介素-1β(一種炎癥細胞因子)的生成。白介素-1β能夠誘導(dǎo)一種酶的合成，該酶被認為如同膠原酶和PLA2一樣參與了炎癥，并且當把它關(guān)節(jié)內(nèi)注射于動物時，能夠引起非常類似于類風濕性關(guān)節(jié)炎的多關(guān)節(jié)損害。另一方面，在正常機體中，白介素-1β的活性受白介素-1受體、可溶性白介素-1受體和白介素-1受體拮抗劑所控制。
應(yīng)用對抗許多疾病模型的這些生物活性抑制物質(zhì)重組體(抗白介素-1β抗體和抗受體抗體)進行的研究表明白介素-1β對機體有重要作用，其能夠使具有白介素-1β抑制活性、用作這些疾病治療物質(zhì)的可能性增加。
例如，據(jù)報道，在如此眾多的疾病中治療關(guān)節(jié)炎的甾體藥物和免疫抑制劑能夠抑制白介素-1β的生成。即使在目前正開發(fā)的藥物中，例如KE298(一種苯甲酰丙酸衍生物)，雖然其是一種免疫抑制劑，其被報道具有抗白介素-1β生成的抑制活性。在稱為“COX-2選擇性抑制劑”的一組化合物中，也觀測到抗白介素-1β生成的抑制活性，其中的化合物例如屬于苯氧基磺酰苯胺(phenoxysulfonanilide)衍生物的尼美舒利(DE2333643)、屬于苯氧基苯并吡喃衍生物的T-614(US4954518)和作為雙重抑制劑(COX-1/5-LO)的替尼達帕(羥基吲哚衍生物)。
然而，對于所有這些化合物來說，白介素-1β生成抑制活性并非它們的主要作用，因此，其抗白介素-1β生成的抑制活性比其主要作用弱。
近年來，集中于抗白介素-1β生成的抑制活性的活性合成研究越來越多。生成抑制劑可以分為兩類一類是抑制炎癥信號向細胞核的傳遞過程的化合物；另一類是抑制ICE酶(其具有加工白介素-1β前體的作用)的化合物。已知被認為屬于第一類化合物的例子包括SB203580(日本專利(PCT)申請?zhí)柼亻_平7-503017]、FR167653(Eur.J.Pharm.，327169-175，1997)、E-5090(EP376288)、CGP47969A(胃腸道科學(xué)(Gastroenterology，109812-828，1995)、羥基吲哚衍生物(Eur.J.Med.Chem.31187-198，1996)和三芳基吡咯衍生物(WO97/05878)；被認為屬于第二類化合物的已知例子包括YE-13，045，其屬于肽類化合物(Cytokine，8(5)377-386，1996)。
然而，這些化合物均不能顯示足夠的抗白介素-1β生成的抑制活性。
另一方面，已知許多5，6-二苯基噠嗪衍生物具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用(Eur.J.Med.Chem.，1453-60，1979)。然而，完全沒有任何關(guān)于這些5，6-二苯基噠嗪衍生物具有抗白介素-1β生成的抑制活性方面的報道。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性的化合物和含有該化合物作為有效成分的藥物。
發(fā)明的公開在這樣的情況下，本發(fā)明者進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(1)所代表的噠嗪-3-酮衍生物具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性，因此能夠用作預(yù)防和治療免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和局部缺血性疾病的藥物，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供下式(1)所代表的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽 其中Ar1代表取代或未取代的芳基，Ar2代表至少在其4-位有取代基的苯基，R1代表直鏈或支鏈烷基、具有環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基(低級烷基)基團，R2代表氰基、羧基、(低級烷氧基)羰基、取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的氨基甲?；?。
本發(fā)明還提供含有式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
另外，本發(fā)明還提供含有式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為有效成分的白介素-1β生成抑制劑。
另外，本發(fā)明還提供含有式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽和可藥用載體的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還提供式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
另外，本發(fā)明還提供治療由刺激白介素-1β生成引起的疾病的方法，包括給藥式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽。
在式(1)中，Ar1所代表的芳基例子包括所有芳烴基和雜環(huán)芳基，例如苯基、萘基、吡啶基和喹啉基，其中優(yōu)選苯基。該芳基可以具有一個或多個取代基團，例如鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺?；?。其中鹵原子的例子可以包括氟、氯、溴和碘原子。在低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺?；械牡图壨榛梢园ň哂?-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在這些取代基中，低級烷氧基是優(yōu)選的，特別優(yōu)選甲氧基。
Ar2所代表的取代苯基在其4-位有取代基團，這些取代基團的例子為低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋；８唧w地說，所述取代基可以是類似于上述關(guān)于Ar1所舉例出的取代基的基團，其中低級烷氧基特別是甲氧基是優(yōu)選的取代基。另外，該取代苯基還可以在其它一個或多個位置具有取代基團，例如鹵原子或低級烷氧基等。這些鹵原子和低級烷氧基可以是類似于上述關(guān)于Ar1所舉例出的取代基的基團。
關(guān)于R1所代表的直鏈或支鏈烷基，可以舉出的例子包括具有2-11個碳原子的基團，例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基的例子是含有3-7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；和低級烷基例如甲基和乙基，其中所述環(huán)烷基取代于所述烷基上。關(guān)于由R1所代表的取代苯基或苯基(低級烷基)，取代基的例子包括鹵原子、低級烷基和低級烷氧基。這些鹵原子、低級烷基和低級烷氧基的例子可以類似于關(guān)于Ar1中所舉例出的取代基。
在R2所代表的取代低級烷基中，取代基例子可以包括鹵原子、羥基和取代或未取代苯二酰亞氨基。其中苯二酰亞氨基上的取代基例子為鹵原子、硝基、低級烷氧基和氨基，它們可以含有低級烷基、低級烷基磺?；虻图壨榛驶鳛槿〈?。在R2所代表的取代氨基甲?；?，取代基的例子為低級烷基、芳基和被芳基取代的低級烷基。在R2所代表的取代低級烷基或低級烷氧基羰基中的低級烷基例子、作為取代低級烷基或低級烷氧基羰基的取代基的鹵原子例子、在低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺酰基、低級烷基羰基和芳基取代的低級烷基中的低級烷基例子以及在芳基和芳基取代的低級烷基中芳基的例子可以類似于那些上述關(guān)于Ar1所舉例出的基團。作為芳基來說，苯基和吡啶基是特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，式(1)噠嗪-3-酮衍生物的特別優(yōu)選的例子包括5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)戊基甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮和5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-苯二甲酰亞氨基甲基-2H-噠嗪-3-酮。
式(1)噠嗪-3-酮衍生物的鹽的例子(所述鹽也屬于本發(fā)明的范圍)為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽和三甲基銨鹽。另外，根據(jù)本發(fā)明，式(1)噠嗪-3-酮衍生物或其鹽可以是酮-烯醇互變異構(gòu)體形式或溶劑化物形式。這樣的互變異構(gòu)體或溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，對式(1)噠嗪-3-酮或其鹽的制備方法沒有特別的限制，可以應(yīng)用許多常規(guī)用于合成噠嗪衍生物的方法或其修飾方法。例如可以通過下列反應(yīng)方案制備本發(fā)明的式(1)噠嗪-3-酮衍生物。
其中Ar1、Ar2、R1和R2具有與上面相同的意義，R3和R4可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子、低級烷基、芳基或被芳基取代的低級烷基，X代表鹵原子，R5和R6可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子、鹵原子、硝基、低級烷氧基和氨基，它們可以具有1個或2個低級烷基、低級烷基羰基和低級烷基磺?；鳛槿〈?，R7代表低級烷基。
起始原料即式(2)和(3)各自代表的化合物可以通過已知方法制備(J.Med.Chem.，231389-1405，1980；Eur.J.Med.Chem.，1453-60，1979)。(A)R2為氰基的式(1a)化合物的制備該氰基取代的噠嗪-3-酮衍生物可以這樣制備在溶劑中，在堿存在下，把R1-Y與式(2)化合物反應(yīng)，其中R1具有上述所定義的意義，Y代表鹵原子或活性被酯化羥基。
可以用于該反應(yīng)的堿的例子可以包括無機堿例如碳酸鉀和碳酸鈉和有機堿例如金屬烷氧化物。其中能用的溶劑例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮和甲基乙基酮。該反應(yīng)優(yōu)選在20-150℃溫度下反應(yīng)1-20小時、優(yōu)選在50-130℃溫度下反應(yīng)2-10小時。(B)R2為氨基甲?；幕衔?1b)的制備該氨基甲酰基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1b)可以這樣制備把堿例如苛性鈉或苛性鉀與化合物(1a)在溶劑中反應(yīng)。(c)R2為乙氧基羰基的化合物(1c)的制備該乙氧基羰基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1c)可以這樣制備在溶劑中，在堿存在下，把R1-Y(反應(yīng)(A)中也應(yīng)用了該化合物)與式(3)所代表的化合物反應(yīng)。
在該反應(yīng)中，可以應(yīng)用的堿的例子包括無機堿例如碳酸鉀和碳酸鈉和有機堿例如金屬烷氧化物?？梢詰?yīng)用的溶劑的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮和甲基乙基酮。該反應(yīng)優(yōu)選在20-150℃溫度下反應(yīng)1-20小時、優(yōu)選在50-130℃溫度下反應(yīng)2-10小時。(D)R2為羧基的化合物(1d)的制備該羧基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1d)可以這樣制備按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，在溶劑中，在堿例如苛性鈉或苛性鉀存在下，水解化合物(1c)。(E)R2為取代氨基甲?；幕衔?1e)的制備該取代氨基甲?；〈膰}嗪-3-酮衍生物(1e)可以這樣制備在化合物(1d)羧基處將該化合物轉(zhuǎn)變成活性衍生物，然后將該活性衍生物與相應(yīng)的胺R3R4NH反應(yīng)，R3與R4具有上述同樣的意義。
其中在羧基處的活性衍生物的例子包括酰鹵和混合酸酐。應(yīng)用草酰氯、亞硫酰氯或亞硫酰溴等能夠?qū)⒒衔?1d)轉(zhuǎn)變成酰鹵。另一方面，可以應(yīng)用乙酸酐、三甲基乙酸酐、甲磺酸酐或?qū)妆交酋Ｂ鹊饶軌驅(qū)⒒衔?1d)轉(zhuǎn)變成混合酸酐。該活性衍生物的合成反應(yīng)優(yōu)選在如下條件下進行在存在或不存在堿的條件下，在-10℃至150℃溫度下反應(yīng)1-20小時，優(yōu)選在溶劑中，在0℃-130℃溫度下反應(yīng)1-10小時，其中所述的溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、吡啶、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯。(F)R2為羥甲基的化合物(1f)的制備該羥甲基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1f)可以按如下方法制備在溶劑中，在堿例如三乙胺存在下，使鹵代碳酸烷基酯化合物例如鹵代碳酸乙酯與化合物(1d)進行反應(yīng)形成混合酸酐，然后使硼氫化鈉與該混合酸酐反應(yīng)。
可以應(yīng)用的溶劑例子包括四氫呋喃、二噁烷、乙醚和乙酸乙酯。反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至50℃下進行0.5-10小時，更優(yōu)選在0-30℃下反應(yīng)0.5-3小時。(G)R2為鹵代甲基的化合物(1g)的制備其中X為氯原子或溴原子的鹵代甲基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1g)可以制備如下在溶劑中，使鹵化試劑例如亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷與化合物(1f)反應(yīng)。另外，其中X為碘原子的鹵代甲基取代的噠嗪-3-酮衍生物可以制備如下在溶劑中，使碘化鈉或碘化鉀等化合物與上述化合物反應(yīng)。
可以用于鹵化反應(yīng)(氯化或溴化反應(yīng))的溶劑例子包括苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、乙酸乙酯和氯仿；優(yōu)選地，反應(yīng)在20-130℃下進行0.5-5小時，更優(yōu)選在30-100℃下反應(yīng)1-3小時。當X為碘原子時，在化合物(1g)的制備中，丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯或氯仿等可以用作溶劑；優(yōu)選地，反應(yīng)在40-150℃下進行0.5-10小時，更優(yōu)選在50-120℃下進行1-5小時。(H)R2為(取代的)苯二甲酰亞氨基甲基的化合物(1h)的制備該化合物(1h)在4-位具有(取代的)苯二甲酰亞氨基甲基，其可通過把鄰苯二甲酰亞胺鉀或取代的鄰苯二甲酰亞胺鉀和化合物(1g)在溶劑中反應(yīng)制備得到。
可以應(yīng)用的溶劑例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯。優(yōu)選地，在50-150℃下進行該反應(yīng)0.5-5小時，更優(yōu)選在70-120℃下進行該反應(yīng)1-3小時。(I)R2為(低級烷氧基)羰基的化合物(1i)的制備該(低級烷氧基)羰基取代的噠嗪-3-酮衍生物(1i)可以制備如下在溶劑中，存在或不存在堿的情況下，把低級醇R7-OH(其中R7定義如上所述)和(1d)的羧基活性衍生物(在制備化合物(1e)時也應(yīng)用了此化合物)反應(yīng)，其中所述的溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙酸乙酯、吡啶、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯。作為上述方法的替代方法，還可以通過常用的酯制備方法制備，即在溶劑中，在酸催化劑的存在下，把低級醇R7-OH和化合物(1d)反應(yīng)。
可以通過有機合成化學(xué)中常用的純化方法來分離和純化上述各個反應(yīng)中得到的中間體和目標化合物，例如可以通過將其過濾、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶和各種色譜處理等方法來進行。其中可以不對中間體進行特別的純化處理而將其應(yīng)用下一步反應(yīng)。另外，它們還可以通過溶劑化物形式得到，其中的溶劑例如反應(yīng)溶劑或重結(jié)晶溶劑，特別是以水合物形式得到。
根據(jù)本發(fā)明，如上所述得到的噠嗪-3-酮衍生物(1)及其鹽具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性，因此能夠用作免疫系統(tǒng)疾病、炎癥、局部缺血性疾病、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥、關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎的治療劑和預(yù)防劑。
本發(fā)明的藥物含有噠嗪-3-酮衍生物(1)或其鹽作為有效成分。將其單獨應(yīng)用或者連同可藥用載體例如增溶劑、賦形劑、粘合劑或填料，它們可以制備成藥物制劑形式例如片劑、膠囊、粒劑、粉劑、注射劑和栓劑。這些藥物制劑可以通過已知方法制備。例如口服制劑可以這樣制備把噠嗪-3-酮衍生物(1)或其鹽與下列物質(zhì)適當?shù)嘏渲圃鋈軇├琰S蓍膠、阿拉伯膠、蔗糖酯、卵磷脂、橄欖油、豆油和PEG400；賦形劑例如淀粉、甘露糖醇和乳糖；粘合劑例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；崩解劑例如結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈣；潤滑劑例如滑石和硬脂酸鎂；防結(jié)塊劑例如輕質(zhì)無水硅酸。
根據(jù)本發(fā)明，各個藥物的劑量可以變化，其取決于體重、年齡、性別和健康狀況等。然而，通常來說，優(yōu)選以口服或胃腸外途徑對成人給藥，給藥量以式(1)化合物計算約為0.01-1,000毫克/天、優(yōu)選0.1-100毫克/天，一次性給藥或分次給藥。
實施例下面將根據(jù)下列實施例對發(fā)明進行詳細地描述。然而，應(yīng)該知道本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例15，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備把(氯甲基)環(huán)丙烷(0.6ml，6.36mmol)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮(1.71g，5.10mmol)和碳酸鉀(2.02g，14.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，然后在80℃的浴溫下攪拌加熱6小時。往反應(yīng)混合物中加入水，然后應(yīng)用乙酸乙酯(300ml)提取，依次用水和飽和氯化鈉水溶液(鹽水)洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑，得到黃色晶體標題化合物(1.413g，71.5％)。淡黃色棱柱狀晶體(氯仿-乙醚)。熔點175.6-176.1℃1H-NMR(CDCl3)δ0.47-0.54(2H，m)，0.54-0.67(2H，m)，1.36-1.52(1H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.15(2H，d，J＝7.33Hz)，6.77(2H，d，J＝9.04Hz)，6.88(2H，d，J＝9.04Hz)，7.04(2H，d，J＝9.04Hz)，7.16(2H，d，J＝9.03Hz).
IR(KBr)cm12235，1667，1608，1512，1255，1179，1024，837.
實施例25，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備把2N氫氧化鈉水溶液(4ml)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-2-酮(171mg，0.44mmol)的甲醇(2ml)溶液中，然后在70℃的浴溫下攪拌加熱8小時。再加入2N氫氧化鈉水溶液(1ml)和甲醇(2ml)的混合物，然后在70℃的浴溫下攪拌加熱12小時。蒸出甲醇后，用乙酸乙酯提取殘余物。依次用水和鹽水洗滌提取物，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸干溶劑。通過硅膠制備色譜[(展開劑氯仿/甲醇(10/1)]純化和分離殘余物(197mg)，然后用氯仿-二乙醚-己烷結(jié)晶，得到淡黃色棱柱狀標題化合物(158mg，88.2％)。熔點174.2-175.2℃1H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.53(2H，m)，0.53-0.66(2H，m)，1.38-1.53(1H，m)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.13(2H，d，J＝7.33Hz)，5.74(1H，brs)，6.73(2H，d，J＝8.79Hz)，6.79(2H，d，J＝8.79Hz)，7.00(2H，J＝8.30Hz)，7.05(2H，J＝8.31Hz).
IR(KBr)cm13371，3331，3173，1682，1635，1610，1583，1252，1177，1027，828.質(zhì)譜(m/z)405(M+)。
實施例35，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和碘乙烷為起始原料，按照實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率76.8％。黃色棱柱狀結(jié)晶(乙酸乙酯)熔點170.5-171.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.33Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.33Hz)，6.76(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝9.03Hz)，7.04(2H，d，J＝9.03Hz)，7.15(2H，d，J＝9.03Hz).
IR(KBr)cm-12232，1660，1602，1516，1255，1174，1024，840.質(zhì)譜(m/z)361(M+)。
實施例45，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-乙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率69.8％。淡黃色棱柱狀結(jié)晶(氯仿-己烷)熔點226.2-227.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H，t，J＝7.32Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.32Hz)，5.69(1H，brs)，
6.73(2H，d，J＝8.79Hz)，6.79(2H，d，J＝9.03Hz)，6.9-7.05(1H，br)，7.01(2H，d，J＝9.03Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)IR(KBr)cm-13428，3316，1660，1647，1610，1520，1512，1249，1183，1026，839.
實施例55，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H噠嗪-3-酮和1-溴丙烷作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率72.6％。淡黃色片狀物(乙酸乙酯-乙醚)熔點151.4-151.9℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.94(2H，sext，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7.6Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-11665，1608，1609，1512，1252，1178，834.質(zhì)譜(m/z)375(M+)。
實施例65，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-正丙基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率67.6％。淡黃色針狀(乙酸乙酯-己烷)熔點167.3-180.4℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，1.93(2H，sext，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.24(2H，t，J＝7.6Hz)，5.69(1H，br)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，br).
IR(KBr)cm-13428，1675，1637，1611，1585，1516，1252，1179.質(zhì)譜(m/z)393(M+)實施例75，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和2-氯丙烷作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率72.6％。淡黃色晶體(乙酸乙酯-乙醚)熔點196.7-197.6℃1H-NMR(CDCl3)δ1.46(6H，d，J＝6.6Hz)，3.79(3H，s)，3.84(3H，s)，5.41(1H，sept，J＝6.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz).
IR(KBr)cm-12118，1667，1609，1516，1383，1364，1254，1180，843.質(zhì)譜(m/z)375(M+)。
實施例85，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率72.0％。淺黃色針狀晶體(氯仿-乙酸乙酯-乙醚)熔點165.2-166.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(6H，d，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.79(3H，s)，5.41(1H，sept，J＝6.6Hz)，5.66(1H，br)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，br)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-13348，1681，1636，1610，1514，1384，1365，1251，1180，834.質(zhì)譜(m/z)393(M+)。
實施例95，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和正丁基氯作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率72.6％。淡黃色片狀結(jié)晶(乙酸乙酯-乙醚)熔點134.4-135.5℃1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(2H，sext，J＝7.6Hz)，1.89(2H，quint，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-12962，2934，2838，2223，1663，1607，1512，1252，1178，836.質(zhì)譜(m/z)389(M+)。
實施例105，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率75.3％。無色針狀結(jié)晶(氯仿-乙醚)熔點201.0-201.8℃1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(2H，sext，J＝7.6Hz)，1.88(2H，quint，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7.6Hz)，5.70(1H，br)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，br).
IR(KBr)cm-13427，1688，1631，1610，1515，1253，1179，833.質(zhì)譜(m/z)407(M+)。
實施例115，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和異丁基氯作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率71.8％。淡黃色片狀物(乙酸乙酯-己烷)1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，2.37(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-12227，1664，1607，1383，13 63，1256，1180，834.質(zhì)譜(m/z)389(M+)實施例125，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率61.9％。無色針狀晶體(乙酸乙酯-乙醚)熔點156.5-157.2℃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，2.38(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s，)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d，J＝7.3Hz)，5.71(1H，br)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-13410，1685，1641，1611，1512，1255，1178，830.質(zhì)譜(m/z)407(M+)實施例135，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)戊基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和環(huán)戊基甲基氯作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率42.4％。黃色針狀結(jié)晶(乙酸乙酯-乙醚)熔點180.2-180.7℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.44(2H，m)，1.56-1.81(6H，m)，2.56(1H，sept，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.24(2H，d，J＝7.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-12221，1655，1607，1512，1254，1175，835.質(zhì)譜(m/z)415(M+)。
實施例145，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-環(huán)戊基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)戊基甲基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率81.1％。淺黃色針狀結(jié)晶(氯仿-乙醚)熔點183.8-184.6℃1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.82(8H，m)，2.59(1H，sept，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.23(2H，d，J＝7.6Hz)，5.68(1H，br)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-13432，1688，1631，1610，1515，1254，1178，830.質(zhì)譜(m/z)433(M+)。
實施例155，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)己基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和環(huán)己基甲基氯作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率45.0％。黃色針狀結(jié)晶(氯仿-乙酸乙酯)熔點185.0-186.8℃1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.33(5H，m)，1.65-1.80(5H，m)，2.00-2.12(1H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-12223，1658，1607，1512，1254，1175，835.質(zhì)譜(m/z)429(M+)。
實施例165，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-環(huán)己基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)己基甲基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率80.3％。無色針狀結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)熔點183.9-184.5℃1H-NMR(CDCl3)δ1.06-1.32(5H，m)，1.55-1.76(5H，m)，2.03-2.08(1H，m)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，5.69(1H，br)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-13432，1690，1629，1609，1515，1253，1177，830.質(zhì)譜(m/z)447(M+)。
實施例172-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮和芐基氯作為起始原料，重復(fù)實施例1所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率65.4％。橙色針狀結(jié)晶(氯仿-乙醚)熔點178.8-179.2℃1H-NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，5.43(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32-7.40(3H，m)，7.55-7.58(2H，m).
IR(KBr)cm-12228，1662，1609，1513，1253，1179，836.質(zhì)譜(m/z)423(M+)。
實施例182-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例2所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率67.7％。無色粉末(氯仿-乙酸乙酯)熔點192.9-193.7℃1H-NMR(CDCl3)δ3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.43(2H，s)，5.62(1H，br)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，br)，6.99(4H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.54-7.56(2H，m).
IR(KBr)cm-13402，1676，1640，1611，1513，1255，1179，834.質(zhì)譜(m/z)441(M+)。
實施例195，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基-羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備把碳酸鉀(2.72g)和異丁基溴(1.08g)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮(1.50g，3.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，然后在80℃的溫度下攪拌加熱4小時。濃縮反應(yīng)混合物后，向其中加入水，然后應(yīng)用乙酸乙酯(300ml)提取，提取物用無水碳酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無色棱柱狀晶體標題化合物(1.54g，89.4％)。熔點134.3-134.7℃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(1H，nonet，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.04(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm11732，1651，1610，1516，1293，1253，1183，1027，841.質(zhì)譜(m/z)436(M+)。
實施例205，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備把2N氫氧化鈉水溶液(50ml)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(1.4g，3.21mmol)的乙醇(50ml)溶液中，然后回流加熱3小時。減壓蒸干乙醇，往殘余物中加入鹽酸以中和殘余物。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，然后用乙醇-己烷重結(jié)晶，得到黃色棱柱狀晶體的標題化合物(1.07g，81.3％)。熔點186.5-187.0℃1H-NMR(CDCl3)δ1.06(6H，d，J＝7.1Hz)，2.41(1H，nonet，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.20(2H，d，J＝7.1Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-6.98(4H，m).
IR(KBr)cm11745，1610，1578，1561，1514，1464，1292，1252，1180，1027，834.質(zhì)譜(m/z)408(M+)。
實施例215，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備把對甲苯磺酰氯(84mg)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(150mg，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌30分鐘。加入鹽酸甲胺(124mg)，將混合物攪拌過夜。把水加入到反應(yīng)混合物中，然后用氯仿提取。提取物用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，在硅膠柱上用色譜對殘余物進行分離和純化。用氯仿-己烷重結(jié)晶，得到淺黃色針狀晶體標題化合物(76.4mg，49.4％)。熔點88.9-89.7℃1H-NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，2.36(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.82(3H，d，J＝4.9Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，brq，J＝4.9Hz).
IR(KBr)cm11629，1611，1515，1292，1251，1179，1030.質(zhì)譜(m/z)421(M+)。
實施例225，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-二甲基-氨基甲酰基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備把亞硫酰氯(43.7mg)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(100mg，0.24mmol)的苯(5ml)溶液中，然后在75℃的溫度下攪拌加熱2小時。減壓蒸餾反應(yīng)混合物，往殘余物中加入苯(5ml)和鹽酸二甲胺(100mg)，回流加熱混合物過夜。把水加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯提取。提取物用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑。用硅膠制備色譜(展開劑乙酸乙酯)分離和純化殘余物，然后用氯仿-己烷結(jié)晶，定量得到無色針狀標題化合物。熔點188.6-189.2℃1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，2.31-2.46(1H，m)，2.72(3H，s)，2.88(3H，s)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.08(1H，dd，J＝12.4，7.1Hz)，4.10(1H，dd，J＝12.4，7.6Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.14(4H，m).
IR(KBr)cm11645，1609，1513，1466，1309，1302，1291，1251，1183，1027.質(zhì)譜(m/z)435(M+)。
實施例235，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-苯基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮和苯胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率89.0％。淡黃色針晶(氯仿-己烷)熔點105.5-106.2℃1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.27(3H，m)，7.50(2H，d，J＝7.6Hz)，10.00(1H，brs).
IR(KBr)cm-11624，1610，1582，1552，1516，1500，1444，1292，1253，1179，1030.質(zhì)譜(m/z)483(M+)。
實施例245，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮和4-氨基吡啶作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，定量得到標題化合物。無色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點200.7-201.1℃1H-NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，2.28-2.43(1H，m)，3.778(3H，s)，3.784(3H，s)，4.04(2H，d，J＝7.3Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝6.3Hz)，8.36(2H，d，J＝6.3Hz)，10.81(1H，brs).
IR(KBr)cm-11701，1610，1594，1516，1337，1292，1252，1179，1032，832.質(zhì)譜(m/z)484(M+)。
實施例255，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和異丙基溴作為起始原料，重復(fù)實施例19所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率92.3％。無色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點163.0-163.2℃1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(6H，d，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.80(3H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.35-5.46(1H，m)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-12974，2938，1732，1645，1611，1516，1254，1029，
840.質(zhì)譜(m/z)422(M+)。
實施例265，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例20所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率97.9％。淺黃色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點213.7-214.9℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，3.80(3H，s)，5.40-5.51(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，14.40(1H，br).
IR(KBr)cm-11740，1610，1560，1514，1251，1178.質(zhì)譜(m/z)394(M+)。
實施例275，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丙基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮和鹽酸甲胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率92.3％。無色棱柱狀結(jié)晶(氯仿-己烷)熔點244.6-245.7℃1H-NMR(CDCl3)δ1.44(6H，d，J＝6.6Hz)，
2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，5.34-5.45(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.04(5H，m)[7.009(2H，d，J＝8.8Hz)，7.014(2H，d，J＝8.8Hz)，and1H，br].
IR(KBr)cm-13302，1660，1625，1610，1585，1512，1251，1177.
實施例285，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和(氯甲基)環(huán)丙烷作為起始原料，重復(fù)實施例19所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率89.1％。無色針晶(乙酸乙酯-己烷)熔點149.9-150.7℃1H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.53(2H，m)，0.55-0.62(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.07(4H，m).
IR(KBr)cm-11734，1648，1516，1293，1254，1183，1026，843.質(zhì)譜(m/z)434(M+)。
實施例295，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例20所述的方法，定量得到標題化合物。淡黃色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點196.5-197.8℃1H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.56(2H，m)，0.58-0.68(2H，m)，1.49(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.6Hz)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，4.22(2H，d，J＝7.6Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(4H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-11738，1646，1610，1582，1563，1515，1465，1291，1252，1180.質(zhì)譜(m/z)406(M+)。
實施例305，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮和鹽酸甲胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率88.2％。淺黃色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點195.8-196.3℃1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.50(2H，m)，0.53-0.61(2H，m)，1.44(1H，ttt，J＝8.1，7.3，4.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，br).
IR(KBr)cm-11664，1629，1610，1583，1513，1292，1252，1179，1030，835.質(zhì)譜(m/z)419(M+)。
實施例314-芐基氨基甲?；?5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮和苯胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，定量得到標題化合物。淺黃色針晶(氯仿-己烷)熔點166.9-167.5℃1H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.52(2H，m)，0.53-0.61(2H，m)，1.46(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.6Hz)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.05(7H，m)，7.20-7.25(3H，m).
IR(KBr)cm-11645，1610，1586，1515，1455，1292，1252，1179，1029，834.質(zhì)譜(m/z)495(M+)。
實施例325，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮和2-(氨基甲基)吡啶作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，定量得到標題化合物。淡黃色針晶(氯仿-己烷)熔點205.2-205.7℃1H-NMR(CDCl3)δ0.45-0.52(2H，m)，0.53-0.62(2H，m)，1.48(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.74(3H，s)，
3.77(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.6Hz)，4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.15(2H，m)，7.57(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，7.62(1H，brt，J＝5.4Hz)，8.45(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
IR(KBr)cm-11661，1639，1611，1572，1517，1253，1180.質(zhì)譜(m/z)496(M+)。
實施例332-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮和芐基氯作為起始原料，重復(fù)實施例19所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率99.1％。無色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點159.4-159.9℃1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.41(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.40(3H，m)，7.54-7.60(2H，m).
IR(KBr)cm-11739，1652，1609，1514，1318，1287，1251，1227，1184，1143，1029，837.質(zhì)譜(m/z)470(M+)。
實施例342-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基-羰基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例20所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率89.4％。黃色棱柱狀晶體(氯仿-甲醇-己烷)熔點192.0-192.9℃1H-NMR(CDCl3)δ3.47(1H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.50(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.42(3H，m)，7.55(2H，dd，J＝7.8，1.7Hz).
IR(KBr)cm-11744，1611，1559，1514，1292，1253，1183，1028.質(zhì)譜(m/z)442(M+)。
實施例352-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮和鹽酸甲胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率90.9％。淺黃色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點183.5-184.3℃1H-NMR(CDCl3)δ2.78(3H，d，J＝4.9Hz)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，5.40(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，brd，J＝4.9Hz)，7.28-7.38(3H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
IR(KBr)cm-11654，1636，1610，1515，1293，1250，1179，834.質(zhì)譜(m/z)455(M+)。
實施例362-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮和鹽酸乙胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率59.0％。無色針晶(氯仿-己烷)熔點187.2-187.8℃1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24(2H，dq，J＝7.3，5.9Hz)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，5.40(2H，s)，6.68-6.80(5H，m)，6.988(2H，d，J＝8.8Hz)，6.990(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.38(3H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
IR(KBr)cm-11682，1659，1643，163 3，1610，1563，1514，1289，1254，1182，1029，842，701.質(zhì)譜(m/z)469(M+)。
實施例372-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-二甲基氨基甲?；?2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-噠嗪-3-酮和鹽酸二甲胺作為起始原料，重復(fù)實施例22所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率42.1％。淡黃色棱柱狀晶體(氯仿-己烷)熔點176.9-177.2℃1H-NMR(CDCl3)δ2.67(3H，s)，2.87(3H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.38(1H，d，J＝13.4Hz)，5.43(1H，d，J＝13.4Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04(4H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.38(3H，m)，7.56(2H，dt，J＝8.3，2.0Hz).
IR(KBr)cm-11645，1609，1512，1302，1293，1253，1181，1026，838.質(zhì)譜(m/z)469(M+)。
實施例385，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羥基-甲基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備在冰冷卻下，把三乙胺(278.7mg)和氯甲酸乙酯(298.9mg)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(750mg，1.84mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中，然后攪拌1小時。過濾反應(yīng)混合物。在冰冷卻下，把硼氫化鈉(277.8mg)加入到該濾液中，然后攪拌1小時。再在室溫下攪拌該混合物2小時。濃縮該反應(yīng)混合物，往其中加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯提取該混合物后，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該提取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，用硅膠柱色譜分離和純化該殘余物，然后用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到無色針晶的標題化合物(383.0mg，產(chǎn)率52.9％)。熔點121.4-122.1℃1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32-2.47(1H，m)，3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，4.11(2H，d，J＝7.3Hz)，4.39(1H，dt，J＝6.6，1.2Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-13346，2960，1634，1611，1585，1571，1515，1466，1292，1252，1180，1035.質(zhì)譜(m/z)394(M+)。
實施例395，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氯-甲基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮的制備把亞硫酰氯(306.1mg)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羥基甲基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(203mg，0.51mmol)的苯(10ml)溶液中，然后在75℃下攪拌2小時。把水加入到反應(yīng)混合物中，然后用氯仿提取。用無水硫酸鈉干燥該提取物后，減壓蒸干溶劑。用硅膠制備色譜[展開劑己烷/乙酸乙酯(2/1)]分離和純化該殘余物，得到黃色膠狀標題化合物(180.8mg，85.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6H，dd，J＝6.8，1.0Hz)，2.32-2.49(1H，m)，3.73(3H，d，J＝1.5Hz)，3.80(3H，d，J＝1.5Hz)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，4.40(2H，s)，6.71(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，6.86(2H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.02(2H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.10(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz).
IR(KBr)cm-11636，1615，1515，1466，1292，1252，1186，1035，1029.質(zhì)譜(m/z)412(M+)。
實施例405，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-羥基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例38所述的方法，得到標題化合物，產(chǎn)率47.7％。無色棱柱狀結(jié)晶(乙酸乙酯-己烷)熔點124.5-124.9℃1H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.53(2H，m)，0.55-0.63(2H，m)，1.47(1H，ttt，J＝8.1，7.3，4.9Hz)，3.76(3H，s)，3.81(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，4.40(1H，t，J＝6.6Hz)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz)，6.71(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(KBr)cm-11621，1582，1563，1513，1292，1251，1182，1036，835.質(zhì)譜(m/z)392(M+)。
實施例415，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氯甲基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備應(yīng)用5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基甲基-4-羥甲基-2H-噠嗪-3-酮作為起始原料，重復(fù)實施例39所述的方法，定量得到標題化合物。無色針狀結(jié)晶(氯仿-己烷)熔點117.8-118.6℃1H-NMR(CDCl3)δ0.48-0.54(2H，m)，0.56-0.62(2H，m)，1.49(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，4.15(2H，d，J＝7.6Hz)，4.41(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-11649，1610，1514，1294，1255，1218，1179，1027，834.質(zhì)譜(m/z)410(M+)。
實施例425，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-苯二甲酰亞氨基甲基-2H-噠嗪-3-酮的制備把苯二甲酰亞氨基鉀(324.4mg)加入到5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氯甲基-2-異丁基-2H-噠嗪-3-酮(180.0mg，0.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，然后在80℃下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，然后往其中加入水，再用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鈉干燥該提取物。然后用硅膠柱色譜純化和分離該殘余物，再用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到無色針狀晶體的標題化合物(215.8mg，94.1％)。熔點74.3-76.6℃1H-NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，2.28-2.40(1H，m)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，4.03(2H，d，J＝7.6Hz)，
4.80(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.4，3.2Hz)，7.72(2H，dd，J＝5.4，3.2Hz).
IR(KBr)cm-11717，1642，1611，1515，1467，1396，1290，1250，1179，1031，835，722，714.質(zhì)譜(m/z)523(M+)。測試1抗白介素-1β生成的抑制活性下列試驗顯示本發(fā)明的式(1)化合物具有抗白介素-1β生成的抑制活性。
把HL-60細胞培養(yǎng)4天直至其在加入到其上的、含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培養(yǎng)基表面融合。離心該培養(yǎng)基。棄去上清液，然后把細胞以1×106細胞/ml的密度懸浮于含有3％FBS的RPMI1640培養(yǎng)基中，加入脂多糖使其最終濃度為10μg/ml。以1毫升/孔的濃度將該培養(yǎng)物接種于24-孔的培養(yǎng)皿中，以1微升/孔的量加入測試化合物，然后培養(yǎng)3天。三天后，用ELISA測定各個培養(yǎng)物中白介素-1β的量。通過與不加入測試樣品的對照組進行比較來確定各個化合物的IC50值。表1中顯示一些代表化合物的結(jié)果。表1抗白介素-1β生成的抑制活性化合物 抗IL-β生成的抑制活性(IC50μM)實施例1 2.44實施例2 0.58實施例3 0.40實施例13 1.46實施例25 2.86實施例33 0.48實施例42 0.64比較化合物129比較化合物246比較化合物3＞100比較化合物431.6 (比較化合物1) (比較化合物2) 比較化合物3 比較化合物4從表1可以明顯看出，與Eur.J.Med.Chem.14，53-60，1979中公開的化合物(即比較化合物)相比，本發(fā)明的化合物具有良好的抗白介素-1β生成的抑制活性。
工業(yè)開發(fā)能力屬于本發(fā)明的噠嗪-3-酮衍生物(1)及其鹽具有良好的抗白介素-1β生成的抑制活性，因此能夠用作藥物例如用作免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和局部缺血性疾病的預(yù)防劑和治療劑。
權(quán)利要求
1.下式(1)所代表的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽 其中Ar1代表取代或未取代的芳基，Ar2代表至少在其4-位有取代基的苯基，R1代表直鏈或支鏈烷基、具有環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基(低級烷基)基團，R2代表氰基、羧基、(低級烷氧基)羰基、取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代的氨基甲?；?。
2.權(quán)利要求1所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽，其中Ar1為苯基，其可被一個或多個下列基團取代鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋；籄r2為苯基，其4-位可被下列基團取代低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基或低級烷基磺?；?，其還可以被一個或多個鹵原子和低級烷基在4-位以外的其它一個或多個位置取代。
3.權(quán)利要求1或2所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽，其中R1為含2-11個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、被一個或多個含3-7個碳原子的環(huán)烷基取代的低級烷基，或者可以被一個或多個鹵原子、低級烷基和低級烷氧基取代的苯基或苯基(低級烷基)。
4.權(quán)利要求1-3任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽，其中R2為氰基；羧基；低級烷氧基羰基；被一個或多個鹵原子、羥基和取代或未取代苯二甲酰亞氨基所取代的低級烷基；或者被一個或兩個低級烷基、芳基和芳基取代的低級烷基所取代的氨基甲?；?br> 5.權(quán)利要求1-4任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物，其為5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲?；?2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)丙基甲基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-環(huán)戊基甲基-2H-噠嗪-3-酮、2-芐基-5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-噠嗪-3-酮、5，6-雙(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-異丙基-2H-噠嗪-3-酮或5，6-雙(4-甲氧基苯基)-2-異丁基-4-苯二甲酰亞氨基甲基-2H-噠嗪-3-酮。
6.一種藥物，含有權(quán)利要求1-5任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為有效成分。
7.權(quán)利要求6的藥物，其為白介素-1β的生成抑制劑。
8.權(quán)利要求6的藥物，其為由刺激白介素-1β生成所引起的疾病的預(yù)防或治療劑。
9.權(quán)利要求6的藥物，其為免疫系統(tǒng)疾病、炎癥、局部缺血性疾病、骨質(zhì)疏松癥或敗血癥的預(yù)防劑或治療劑。
10.權(quán)利要求6的藥物，其為風濕病、關(guān)節(jié)炎或結(jié)腸炎的預(yù)防劑或治療劑。
11.一種白介素-1β生成的抑制劑，其含有權(quán)利要求1-5任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為有效成分。
12.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-5任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽和可藥用載體。
13.權(quán)利要求1-5任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
14.治療由刺激白介素-1β生成所引起的疾病的方法，包括給藥權(quán)利要求1-5任意一項所述的噠嗪-3-酮衍生物或其鹽。
全文摘要
提供具有良好的抗白介素－1β生成抑制活性的化合物下式(1)所代表的噠嗪－3－酮衍生物或其鹽和含有該化合物作為有效成分的藥物。其中Ar
文檔編號A61P19/02GK1341103SQ00804242
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者大口正夫, 京谷善德, 執(zhí)行洋陸, 吉崎榮男, 古志朋之, 北村崇博, 松田隆行, 安岡京子, 古山智子 申請人:興和株式會社