專利名稱：全氟烷基酰胺、其制備方法以及在診斷中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在權利要求書中表征的主題，即、大環(huán)全氟烷基酰胺、其制備方法以及在診斷中的應用。
在核磁共振中，元素氟是第二重要的，僅次于元素氫。
1、氟具有高靈敏度，為氫的83％。
2、氟僅有一個NMR活性同位素。
3、氟的共振頻率類似于氫——氟和氫可用相同的系統測量。
4、氟在生理上是惰性的。
5、氟在生理物質中不存在(除牙以外)，并因此可相對于沒有干擾信號的背景用作探測或者造影劑。
這些性質的作用是氟在以核磁共振為基礎的診斷專利文獻中占據很寬的范圍氟-19-成像、功能診斷、光譜學。
第4,639,364號美國專利(Mallinckrodt)因此建議使用三氟甲烷磺酰胺作為氟-19-成像用的造影劑CF3SO2NH2CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH德國專利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提議使用苯胺衍生物 氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主題，其中苯基衍生物也作為造影劑 結構更為簡單的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511號美國專利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴CF3(CF2)7-Br。歐洲專利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚 而第4,558,279號美國專利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟環(huán)壬烷或者全氟環(huán)辛烷，全氟化醚如全氟化四氫呋喃 或者二醚如全氟丙二醇二醚 在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，這些化合物例如是 其中R是以下基團 其作為含氟基團具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478號美國專利(VIVORX)指出其他結構類型具有更寬的診斷應用，其中氟化碳/聚合物殼組合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，證明該組合對于使用氟原子作為局部溫度測量以及測定部分氧壓的探針是合適的。
第4,586,511號美國專利中還提到全氟碳類化合物還可用于氧測定。
在德國專利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探針
對于NMR診斷，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作對比增強劑 氟-順磁金屬離子組合也可用于氟-19-成像，特別是開鏈絡合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是 在EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 對于環(huán)狀化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金屬組合也可用于NMR-光譜溫度測量 其中Ln是指稀土La、Pr、Dy、Eu。
雖然在包含氟和碘元素的化合物中在兩個核之間沒有發(fā)生相互作用，但在包含氟和順磁性中心(基團、金屬離子)的化合物中的確發(fā)生強的相互作用，其表現為氟核具有短的弛豫時間。該作用的大小取決于金屬離子之未成對電子的數量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且還取決于順磁離子和19F原子之間的消除。
金屬離子存在越多的未成對電子，而且它們與氟越接近，則氟核弛豫時間的縮短就越大。
弛豫時間的縮短隨著距順磁離子的距離而變化，該弛豫時間的縮短在所有含不均勻自旋數的核中都是明顯的，因此在質子中也是如此，而釓化合物由此在核自旋斷層X射線照相法(Magnevist_、Prohance_、Omniscan_、Dotarem_)中廣泛用作造影劑。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，測量質子的弛豫時間T1或T2并用于成像，即、主要是水的質子，而不是氟核的弛豫時間。弛豫時間縮短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。順磁離子的絡合物成功地用于縮短弛豫時間。在下表中示出了一些市售制劑的弛豫性
在這些化合物中，僅在質子和釓離子之間發(fā)生了相互作用。對于這些在水中的造影劑，由此觀察到約4L/mmol·s的弛豫性。
因此，對于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的縮短弛豫時間，而后者中則測量了水質子的弛豫時間。
在順磁性造影劑中引入含全氟碳的基團，即、組合已知僅對氟成像化合物合適的性質，利用用于質子成像的化合物也足以令人驚奇地快速增加了與水質子有關的弛豫性。其現在已達到了10-50L/mmol·s的值，而與之相比，在上表中-些市售產品的值在3.5-3.8L/mmol·s之間。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金屬絡合物。然而，本發(fā)明的化合物的特征在于具有更好的性質，例如在三個連續(xù)的淋巴結站(station)中更高的淋巴結累積，更好的消除作用，更高的相容性(這對于i.v.淋巴系造影術尤其有利)，以及在間隙給藥時非常好的局部相容性。這為以更高的劑量添加化合物敞開了可能性。
MRI造影劑主要是用于使惡性腫瘤顯影。
惡性腫瘤成群地轉移至區(qū)域淋巴結中，由此有可能還牽涉多個淋巴結站。因此，在約50-69％的惡性腫瘤患者中發(fā)現了淋巴結轉移瘤(Elke，Lymphographie，InFrommhold，Stender，Thum(編輯)，臨床和實際中的放射學診斷(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。轉移侵害淋巴結的診斷對于治療和診斷惡性疾病是非常重要的。利用現代成像法(CT、US和MRI)，還不足以檢測出惡性腫瘤的淋巴轉移部位，這是因為在大多數情況下，僅使用淋巴結的大小作為診斷標準。因此，在未增大的淋巴結中的小轉移瘤(＜2cm)不能與未被惡性腫瘤侵害的淋巴結增生區(qū)別(Steinkamp等人，聲波照相術及核自旋斷層X射線照相術頸部反應性淋巴結增生和淋巴結轉移瘤的區(qū)別診斷(Sonographie und KernspintomographieDifferential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroesserung undLymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33158，1992)。
如果具有轉移瘤侵害的淋巴結和增生淋巴結能夠用特定的造影劑區(qū)分，將是非常令人希望的。
已知直接X射線淋巴照相術(在已準備好的淋巴管中注射油性造影劑懸浮液)是一種侵入性方法，其并不經常使用，而且僅可使小的淋巴引流站顯影。
熒光標記的葡聚糖也可在動物試驗中經驗性地使用，能夠在間隙給藥后觀察淋巴引流。所有通常在間隙/皮內給藥后用于使淋巴軌跡和淋巴結顯影的標記物具有以下共同點它們是具有顆粒性質的物質(“顆?！?，如乳液和毫微晶體懸浮液)或者是大的聚合物(參見上述WO90/14846)。但是，由于它們不具有局部以及全身性的相容性，而且它們的淋巴通路小，上述制劑證明對于非直接淋巴照相術仍然是不適合的。
因為使淋巴結顯影對于在癌癥患者中早期檢測轉移瘤侵害是重中之重，仍非常需要淋巴結特異性的造影劑制劑，用于診斷淋巴系統的相應變化。
最高可能的造影劑濃度和高的穩(wěn)定性，與診斷相關性的、在幾個淋巴站中具有最均勻可能淋巴濃度一樣，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影劑，在整個機體中的負擔應保持較低。如果在給藥造影劑后的幾小時內，盡可能快地快速啟動，對于放射學實踐也是重要的。良好的相容性是必須的。
本發(fā)明的目的是由以下通式I的大環(huán)全氟烷基化合物實現的 其中K代表配位劑或者通式II的金屬絡合物 其中R1代表氫原子或者原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，R2和R3代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH3-OCH3，而且U代表基團L，其中L和U相互獨立并且可以相同或不同，A代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C30烷基或-L-RF，所述C1-C30烷基可任選地插有1-15個氧原子和/或任選地被1-10個羥基、1-2個COOH基團、苯基、芐基和/或1-5個OR4基團取代，其中R4代表氫原子或者C1-C7烷基L代表直鏈或支鏈C1-C30亞烷基，該亞烷基任選地插有1-10個氧原子、1-5個-NH-CO-基團、1-5個-CO-NH-基團、任選地被COOH基團取代的亞苯基、1-3個硫原子、1-2個-N(B1)-SO2-基團和/或1-2個-SO2-N(B1)-基團，其中B1代表A，和/或所述亞烷基任選地被RF基團取代，而且RF代表通式CnF2nX的直鏈或支鏈全氟烷基，其中4≤n≤20，而且X代表端部氟原子、氯原子、碘原子或氫原子，任選存在的酸基可任選地以有機和/或無機堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽的形式存在。
根據本發(fā)明權利要求1之通式I的包含全氟烷基的新化合物包括配位劑和金屬絡合物。其中不存在鍵合于大環(huán)K上的金屬離子等價物的通式I化合物稱為配位劑，而具有鍵合于大環(huán)K上的金屬離子等價物的化合物則稱為金屬絡合物。
作為金屬離子等價物，并取決于本發(fā)明化合物所希望的應用，以下金屬是合適的1、當用于NMR診斷和X射線診斷中時具有原子序數為21-29、39、42、44和57-83的元素的離子的絡合物；2、當用于放射診斷和放射治療中時具有原子序數為27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素的絡合物。
原子序數為21-29、39、42、44和57-83的元素的離子是優(yōu)選的。
釓是特別優(yōu)選的。
烷基R2、R3、R4可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。
對于R2、R3和R4，優(yōu)選是氫和C1-C4烷基，特別優(yōu)選氫和甲基。
芐基和苯基R2、A和B1在苯環(huán)中可以是被取代的。作為取代基，COOH基團是合適的。
如果通式I的化合物同時包含基團L和U，則L和U是相互不同的。
C1-C30亞烷基可以是直鏈或支鏈的，例如是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞正戊基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、和1，2-二甲基亞丙基。
對于代表亞烷基的U，優(yōu)選是C1-C10亞烷基；特別優(yōu)選是C1-C4亞烷基。
C1-C30烷基A可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。
C1-C30烷基A可插有1-15個氧原子和/或被1-10個羥基、1-5個烷氧基或1-2個COOH基團取代，例如C2H4-OCH3、C3H6-O-CH3，C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3，其中t＝0-13，C2H4OH、C3H6OH、C4H8OH、C5H10OH、C6H12OH、C7H14OH以及它們的分枝異構體，CH(OH)CH2OH，CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH2[CH(OH)]uCH2OH，其中u＝1-10，CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH，C2H4CH(OH)CH2OH，(CH2)sCOOH，其中s＝1-15，
C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH，其中t＝0-13，C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nX，其中t＝0-13，n＝4-20，而X＝氟、氯、溴或碘原子。
A優(yōu)選為氫、C1-C10烷基，C2H4-OCH3、C3H6-O-CH3，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3，其中x＝0-5，C2H4OH、C3H6OH，CH2[CH(OH)]yCH2OH，其中y＝1-6，CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH，(CH2)wCOOH，其中w＝1-10，C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH，其中x＝0-5，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CpF2pX，其中x＝0-5，p＝4-15，而X＝氟原子。
如果通式I的化合物包含兩個L-RF基團，這些基團相互可以是不同的。
對于基團L，例如是以下基團，其中α代表與氮原子連接的鍵，而β代表與基團RF連接的鍵α-(CH2)k-β，其中k＝1-15，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，其中r＝1-6，α-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，其中r＝1-6，α-CH2-NH-CO-β，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，
α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β，α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)r-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，其中r＝1-6，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β，其中苯基連接在1，4或1，3位上，α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β，α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2C8H17-β，α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β，α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β， α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β，
α-NHCO-CH2CH2-β，α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，α-NHCO-β，α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-N(C2H5)-SO2-β，α-N(C6H5)-SO2-β，α-N(C10H21)-SO2-β，α-N(C6H13)-SO2-β，α-N(C2H4OH)-SO2-β，α-N(CH2COOH)-SO2-β，α-N(CH2C6H5)-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)2]-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β。優(yōu)選的是α-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，其中y＝1-6，
α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，其中y＝1-6，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，實施例10α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，其中y＝1-6，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β。
根據本發(fā)明特別優(yōu)選的是在本發(fā)明說明書的實施例部分中提到的化合物的基團L。
U被認為是代表上述基團L、優(yōu)選和特別優(yōu)選的基團，以及上述提到的亞烷基、優(yōu)選和特別優(yōu)選的基團，其條件是不必須存在α-位氮原子以及端部(β-位)SO2基團或CO基團。
優(yōu)選的B1是氫、直鏈或支鏈C1-C10烷基，所述C1-C10烷基可任選地插有1-5個氧原子和/或任選地被1-5個羥基、1-2個COOH基團、任選被COOH基團取代的苯基、芐基和/或1-5個OR4基團取代，其中R4代表氫原子或者C1-C3烷基。
優(yōu)選的基團RF代表通式CpF2pX的直鏈或支鏈全氟烷基，其中4≤p≤15，而且X代表端部氟原子。
可根據以下方法制備通式I的本發(fā)明化合物 其中K代表配位劑或通式II的金屬絡合物。 方法A通式III的羧酸已包含金屬等價物R1 其中R1代表金屬離子等價物并任選經原位活化的羧酸III與胺IV在偶聯反應中反應，形成酰胺I。
該制備金屬絡合物羧酸酰胺的方法公開在DE 196 52 386中。
在偶聯反應中所用的金屬絡合物羧酸可任選包含保護形式的已有羧基和/或羥基，在上游反應步驟中可制備該金屬絡合物羧酸III的混合物以及至少一種增溶性物質，該物質的量相對于金屬絡合物羧酸為最多5、優(yōu)選0.5-2摩爾當量，(例如通過蒸發(fā)濃縮、凍干或者噴霧干燥各成分的水溶液或水混溶性溶液，或者用有機溶劑從所述溶液中沉淀)分離，然后在DMSO中與脫水劑以及任選的偶聯佐劑反應，并通過在DMSO懸浮液中添加增溶性物質，由金屬絡合物羧酸、脫水試劑以及任選的偶聯佐劑原位形成。
根據其中一種方法制得的反應溶液在0-50℃、優(yōu)選在室溫下保持1-24小時、優(yōu)選3-12小時，用于預處理(酸活化)。
然后，添加通式IV的胺 其中基團R3、L、RF和A與上述定義相同，在添加時可以不使用溶劑或者溶解在例如二甲基亞砜、醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、水或者上述溶劑的混合物中，所述醇例如是甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物，優(yōu)選在二甲基亞砜、水或者與水混合的溶劑中。對于酰胺偶聯，所得到的反應溶液在0-70℃、優(yōu)選30-60℃下保持1-48小時、優(yōu)選8-24小時。
在有些情況下，在反應中使用鹽形式的酰胺證明是有利的，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽。為釋放胺，添加堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、三丙基胺、三丁基胺、氫氧化鋰、碳酸鋰、氫氧化鈉或碳酸鈉。
任選仍存在的保護基則可脫除。
反應產物可根據本領域技術人員已知的方法分離，優(yōu)選用有機溶劑進行沉淀，優(yōu)選的溶劑是丙酮、2-丁酮、乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醇或它們的混合物。可例如通過色譜分離、結晶或超濾進行另外的純制步驟。
作為增溶性物質，堿金屬鹽、堿土金屬鹽、三烷基銨鹽、三烷基銨鹽、脲、N-羥基酰亞胺、羥基芳基三唑、取代的苯酚以及雜環(huán)胺的鹽都是合適的。它們例如可以是氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鈉、碘化鈉、甲烷磺酸鋰、甲烷磺酸鈉、對甲苯磺酸鋰、對甲苯磺酸鈉、溴化鉀、碘化鉀、氯化鈉、溴化鎂、氯化鎂、碘化鎂、四乙基對甲苯磺酸銨、四甲基對甲苯磺酸銨、對甲苯磺酸吡啶、三乙基對甲苯磺酸銨、2-嗎啉基乙基磺酸、4-硝基苯酚、3，5-二硝基苯酚、2，4-二氯苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、脲、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮、甲酰胺以及環(huán)脲，其中頭5個是優(yōu)選的。
作為脫水劑，可使用本領域已知的所有脫水劑。例如可使用碳化二亞胺或翁類化合物，如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCCl)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺-鹽酸鹽(EDC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸磷(BOP)和O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸uronium(HBTU)，優(yōu)選DCCl。
在文獻中，例如描述了以下合適的方法·活化羧酸見Houben-Weyl，有機化學的方法(Mothoden derOrganischen Chemie)，第XV/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1974(以及J.Chem.Research(S)1996，302)。
·用碳化二亞胺活化R.Schwyzer和H.Kappeler，Helv.461550(1963)。
·E.Wuensch等人，第100卷173(1967)。
·用碳化二亞胺/羥基琥珀酰亞胺活化J.Am.Chem.Soc.861839(1964)以及J.Org.Chem.533583(1988)；Synthesis 453(1972)。
·酸酐法，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉B.Belleau等人，J.Am.Chem.Soc.，901651(1986)；H.Kunz等人，Int.J.Pept.Prot.Res.，26493(1985)；以及J.R.Voughn，Am.Soc.733547(1951)。
·咪唑法B.F.Gisin，R.B.Menifield，D.C.Tosteon，Am.Soc.912691(1969)。
·酰氯法，亞硫酰氯Helv.，421653(1959)。
·草酰氯J.Org.Chem.，29843(1964)。
對于可任選使用的偶聯輔劑，所有本領域技術人員已知的都是合適的(Houben-Weyl，有機化學的方法(Mothoden der Organischen Chemie)，第XV/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1974)。例如可使用4-硝基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑、3，5-二硝基苯酚和五氟苯酚。優(yōu)選4-硝基苯酚和N-羥基琥珀酰亞胺，在此特別優(yōu)選第一個物質。
保護基的斷裂可根據本領域技術人員已知的方法來進行，例如通過水解、氫解、在水-醇溶液中于0-50℃下用堿金屬對酯進行堿性皂化、用礦物酸進行酸性皂化、或者在例如叔丁基醚時用三氟乙酸(有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991)、在芐基醚時用氫/鈀/碳。
作為起始物的式III化合物的制備見DE 196 52 386 通式IV的胺 是市售商品(Fluorochem，ABCR)或者可根據以下方法由通式V的化合物通過與通式VI的胺反應、然后還原通式VII的化合物而制得 其中RF、A、L和R3與上述定義相同，而L′與基團L的定義相同，其中沒有α-CH2基團，而且R4代表氫或甲基。
根據上述在文獻中描述的活化羧酸III的方法，酸V在與胺VI反應之前活化。對于代表甲基的R4，可進行氨解。
通式V的化合物是市售產品(Fluorochem，ABCR)或者是如DE 19603 033所述進行制備。
通式VI的化合物是市售產品(Fluorochem，ABCR)或者根據以下文獻中描述的方法來制備Houben-Weyl，有機化學的方法XI/2氮化合物(Mothoden der Organischen Chemie，XI/2 Stickstoffverbindungen)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1957，第680頁；J.E.Rickman和T.Atkins，Am.Chem.Soc.，962268，1974，962268；F.Chavez和A.D.Sherry，J.Org.Chem.1989，542990。
通式IV的化合物可按文獻(Helv.Chim.Acta，7723(1994))中已知的方法通過還原通式VII的化合物以及斷裂保護基來制得，還原反應可例如用二硼烷或氫化鋁鋰進行。方法B作為起始物，使用其中R1為氫的通式IIIa羧酸，其不包含任何金屬離子等價物R1。羧基根據本領域技術人員已知的方法進行保護，得到通式IIIb的化合物，其中R5代表任何保護基。 對于羧基保護基，以下基團是合適的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基和芳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、二(對硝基苯基)-甲基以及三烷基甲硅烷基。優(yōu)選的是叔丁基。
經保護的羧酸IIIb與通式IV胺的反應以及保護基的斷裂是如方法A中所述進行的，并且在隨后的步驟中，如在DE 195 25 924中所述，所得的羧酸Ia與至少一種具有所希望原子序數的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應。
如果由方法A或B得到的金屬絡合物包含游離COOH基團，這些基團也可以生理相容性無機或有機堿的鹽的形式存在。
然后借助例如鈉、鉀、鋰、鎂或鈣的無機堿(例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)和/或有機堿如伯、仲和叔胺，如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺和N，N-二甲基葡糖胺，以及堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸，或者原始中性或酸性氨基酸的酰胺，對任選仍存在的游離羧基進行中和。
對于產生中性絡合物，例如在酸性絡合物鹽的水溶液或懸浮液中添加足夠的所希望的堿，以達到中和點。得到的溶液可真空蒸發(fā)至干。通過添加水混溶性溶劑來沉淀所形成的中性鹽通常是有利的，所述溶劑例如是低級醇(甲醇、乙醇、異丙醇等)、低級酮(丙酮等)、極性醚(四氫呋喃、二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷等)，并由此得到容易分離和純制的晶體。證明在反應混合物的絡合期間添加所希望的堿是特別有利的，并由此節(jié)省反應步驟。
利用本發(fā)明的化合物，與用細胞外造影劑相比可實現更高的血液濃度。在i.v.給藥后它們僅分散在血管內空間中，因此與細胞外造影劑相比具有決定性的優(yōu)勢。
通過腎由血液中消除，確保對整個機體產生較小的負擔。
本發(fā)明化合物的特征在于具有更高的相容性，在三個連續(xù)的淋巴結站中更高的淋巴結濃度(這對于i.v.淋巴系造影術尤其有利)。因此它們尤其適合用于MRT淋巴造影術中。
根據本發(fā)明的化合物適合用于NMR診斷和X射線診斷而且還適合放射診斷和放射治療。
因此，本發(fā)明的目的還包括本發(fā)明的化合物在制備用于NMR診斷和X射線診斷以及用于放射診斷和放射治療的造影劑中的應用。
本發(fā)明的目的還在于包括至少一種通式I的生理相容性化合物以及任選在藥劑學中常規(guī)使用的添加劑的藥物組合物。
制備根據本發(fā)明的藥物組合物是按照本領域已知的方法進行的，其中根據本發(fā)明的絡合物以及任選添加的藥劑學中常規(guī)使用的添加劑，懸浮或者溶解在含水介質中，然后任選對懸浮液或溶液進行滅菌。合適的添加劑例如是生理無害的緩沖劑(如三甲胺)、配位劑的添加劑或者弱的絡合物(如二亞乙基三胺五乙酸或者相應于根據本發(fā)明的金屬絡合物的Ca絡合物)，或者如果需要添加電解質如氯化鈉，或者如果需要添加抗氧劑如抗壞血酸。
如果根據本發(fā)明的藥物在水或者生理鹽水溶液中的懸浮液或溶液是用于腸道或者非胃腸道給藥或其他目的，它們可與一種或多種藥劑學上常規(guī)使用的輔劑(例如甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(如卵磷脂、Tween_、Myrj_)和/或用于口味校正的調味劑(如精油)混合。
基本上無需分離絡合物就可制得根據本發(fā)明的藥物組合物。在任何情況下，在螯合時需要特別小心，以使根據本發(fā)明的絡合物基本上沒有未絡合的毒性金屬離子。
這可例如借助顏色指示劑例如二甲苯酚橙通過制備過程中的對照滴定來確保。因此，本發(fā)明還涉及制備絡合物及其鹽的方法。最后還需純制經分離的絡合物。
在體內給藥根據本發(fā)明的藥物時，后者可與合適的載體如血清或生理鹽水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起給藥。
根據本發(fā)明的藥物通常是經由非胃腸道途徑給藥，優(yōu)選i.v.途徑給藥。它們也可通過血管內或間隙/皮內途徑給藥，這取決于待研究的身體血管或組織。
根據本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包含0.1μmol-1mol/l的絡合物，劑量通常為0.0001-5mmol/kg。
以下實施例用于更為詳細的說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
產率30.28g(理論值的91％)的無色固體元素分析計算C31.10 H2.44 N2.42 F55.76實測C30.87 H2.58 N2.35 F55.51b)N-(2-甲氧基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷胺30g(51.79mmol)實施例1a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)。回流16小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取三次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率26.93g(理論值的92％)的無色固體元素分析(相對于無水物質)計算C31.87 H2.85 N2.48 F57.14實測C31.69 H3.10 N2.27 F56.88c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2-甲氧基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加8.98g(15.88mmol)實施例1b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率15.14g(理論值的81％)的無色、非晶形粉末水含量5.7％元素分析(相對于無水物質)計算C34.70 H3.77 N7.14 F27.44 Gd13.36實測C34.51 H3.94 N7.02 F27.25 Gd13.18
產率29.70g(理論值的87％)的無色固體元素分析計算C30.32 H2.20 N2.36 F54.35實測C30.12 H2.41 N2.18 F54.15b)N-(2，3-二羥基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺30g(48.8mmol)實施例2a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加50ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)。回流16小時。冷卻至0℃，滴加300ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在60℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取三次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。
產率24.07g(理論值的85％)的無色固體元素分析計算C31.05 H2.61 N2.41 F55.66實測C31.91 H2.78 N2.33 F55.47c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2，3-二羥基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.21g(15.88mmol)實施例2b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.09g(理論值的85％)的無色、非晶形粉末水含量6.3％
元素分析(相對于無水物質)計算C34.26 H3.64 N7.05 F27.10 Gd13.19實測C34.12 H3.83 N6.91 F26.88 Gd12.93
產率32.20g(理論值的92％)的無色固體元素分析計算C31.54 H2.65 N2.30 F53.01實測C31.61 H2.84 N2.14 F52.85b)N-(5-羥基-3-氧雜-戊基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺30g(49.24mmol)實施例3a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在50℃下攪拌10小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取三次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率26.09g(理論值的89％)的無色固體元素分析計算C32.28 H3.05 N2.35 F54.25實測C32.12 H3.21 N2.18 F54.09c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(5-羥基-3-氧雜-戊基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.45g(15.88mmol)實施例3b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.10g(理論值的84％)的無色、非晶形粉末水含量5.7％元素分析(相對于無水物質)
計算C34.83 H3.84 N6.96 F26.76 Gd13.03實測C34.65 H3.96 N6.84 F26.62 Gd12.91
產率28.90g(理論值的89％)元素分析計算C29.75 H2.14 N2.48 F57.14實測C29.61 H2.29 N2.37 F57.01b)N-(2-羥基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺28g(49.54mmol)實施例4a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在50℃下攪拌10小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取三次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝15∶1)。
產率25.12g(理論值的92％)的無色固體元素分析(相對于無水物質)計算C30.50 H2.56 N2.54 F58.59實測C30.32 H2.71 N2.48 F58.43c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(2-羥基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-胺-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加8.75g(15.88mmol)實施例4b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.81g(理論值的91％)的無色、非晶形粉末水含量7.2％元素分析(相對于無水物質)計算C34.08 H3.64 N7.23 F27.77 Gd13.52實測C33.91 H3.82 N7.14 F27.58 Gd13.41實施例5a)2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸酰胺8.90g(70mmol)的草酰氯添加在30g(57.45mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸于300ml二氯甲烷中的溶液內，然后在室溫下攪拌12小時。真空蒸發(fā)至干。殘留物溶解在200ml二氯甲烷中，然后于0℃下向溶液中通入氨氣2小時。在0℃下再攪拌4小時，然后在室溫下攪拌2小時。添加300ml的5％鹽酸水溶液，并充分攪拌15分鐘。分離有機相，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動劑二氯甲烷/丙酮＝20∶1)。
產率27.82g(理論值的93％)元素分析計算C27.66 H1.55 N2.69 F61.97實測C27.49 H1.72 N2.54 F61.81b)1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷胺鹽酸鹽27g(51.8mmol)實施例5a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)。回流16小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入400ml乙醇/100ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在60℃下攪拌10小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物用少量的乙醇/乙醚重結晶。
產率26.75g(理論值的95％)的無色晶體元素分析計算C26.51 H2.04 N2.58 F59.41 C16.52實測C26.37 H2.21 N2.46 F59.25 C16.38c)3，6，9，12，15-五氧雜十六烷酸-N-(1H，1H，2H，2H，4H，41，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-酰胺14.24g(50mmol)的3，6，9，12，15-五氧雜十六烷酰氯于0℃下滴加于26.5g(48.74mmol)實施例5b的標題化合物和14.8g(146.2mmol)三乙胺在300ml二氯甲烷中的溶液內，然后在0℃下攪拌3小時。添加300ml的5％乙酸水溶液，并充分混合30分鐘。分離有機相，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動劑二氯甲烷/丙酮20∶1)。
產率32.03g(理論值的87％)的無色油狀物元素分析計算C36.57 H4.00 N1.85 F42.75實測C36.46 H4.12 N1.76 F42.53d)N-(3，6，9，12，15-五氧雜十六烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-胺31g(41.03mmol)實施例5c的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加25ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)。回流16小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取三次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝15∶1)。
產率27.68g(理論值的91％)元素分析
計算C37.26 H4.35 N1.89 F43.56實測C37.11 H4.51 N1.73 F43.41e)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(3，6，9，12，15-五氧雜-十六烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加11.77g(15.88mmol)實施例5d的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率18.05g(理論值的84％)的無色、非晶形粉末水含量6.2％元素分析(相對于無水物質)計算C37.28 H4.47 N6.21 F23.87 Gd11.62實測C37.11 H4.61 N6.03 F23.64 Gd11.42
10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰和3.66g(31.76mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，并在15℃下攪拌5小時。過濾溶液以分離脲。在濾液中添加14.66g(60mmol)的1，13-二氨基-4，7，13-三氧雜癸烷和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室溫下攪拌12小時。將溶液傾倒在1500ml乙醚/50ml正丁醇中，并攪拌30分鐘。過濾出沉淀的固體，并在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率12.66g(理論值的69％)的無色、非晶形粉末水含量3.5％元素分析(相對于無水物質)計算C30.16 H4.54 N8.49 F27.96 Gd13.61實測C30.02 H4.68 N8.35 F27.81 Gd13.45b)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-4，7，10，17-四氧雜-14-氮雜-17-氧代-C20-C28-十七氟)-二十七烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物11.3g(21.64mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸、0.85g(20mmol)氯化鋰和4.95g(43mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺在25℃下溶解于150ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加6.19g(30mmol)的N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，然后在15℃下攪拌5小時。過濾溶液以分離脲。在濾液中添加12.5g(10.82mmol)實施例6a的標題化合物和3.29g(32.47mmol)的三乙胺，然后在室溫下攪拌12小時。將溶液傾倒在1300ml乙醚/100ml丙酮中，并攪拌30分鐘。過濾出沉淀的固體，并在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率13.01g(理論值的90％)水含量6.7％元素分析(相對于無水物質)計算C36.86 H4.30 N7.34 F24.17 Gd11.77實測C36.68 H4.41 N7.25 F24.03 Gd11.55
產率13.86g(理論值的78％)的無色、非晶形粉末水含量9.3％元素分析(相對于無水物質)
計算C33.28 H3.42 N7.51 F28.87 Gd14.05實測C33.12 H3.61 N7.37 F28.69 Gd13.89
產率30.71g(理論值的78％)元素分析計算C31.55 H2.94 N2.04 F47.13實測C31.44 H3.09 N1.97 F47.01b)N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺30g(43.77mmol)實施例8a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加50ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?8小時。冷卻至0℃，滴加500ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入500ml乙醇/100ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在60℃下攪拌15小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在400ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分別萃取5次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/甲醇＝3∶1)。
產率19.69g(理論值的67％)的無色固體元素分析計算C32.20 H3.30 N2.09 F48.11實測C32.05 H3.43 N1.97 F47.93c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-2，3，4，5，6-五羥基)-己基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-酰胺)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加15.88g(15.88mmol)實施例8b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.10g(理論值的79％)的無色、非晶形粉末水含量6.3％元素分析(相對于無水物質)
計算C36.64 H3.93 N6.55 F25.17 Gd12.26實測C34.49 H4.13 N6.48 F25.03 Gd12.11
產率27.62g(理論值的85％)元素分析計算C34.30 H3.03 N2.11 F48.54實測C34.15 H3.19 N2.04 F48.37b)N-(1-羥甲基-2，3-二羥基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺27g(40.58mmol)實施例9a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加26ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?0小時。冷卻至0℃，滴加300ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/100ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在60℃下攪拌6小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在400ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用250ml的二氯甲烷分別萃取5次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/甲醇＝6∶1)。
產率20.09g(理論值的81％)的無色固體元素分析計算C31.44 H2.97 N2.29 F52.83實測C31.26 H3.11 N2.18 F52.67c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-1-羥甲基-2，3-二羥基丙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.71g(15.88mmol)實施例9b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率13.40g(理論值的69％)的無色、非晶形粉末水含量9.1％元素分析(相對于無水物質)
計算C34.37 H3.79 N6.87 F24.41 Gd12.86實測C34.18 H3.95 N6.71 F24.25 Gd12.70
產率42.22g(理論值的36％)的無色固體元素分析計算C31.97 H1.94 N4.14 F47.75 S4.74實測C31.83 H2.11 N4.03 F47.63 S4.63b)全氟辛基磺酸-N-[(2-氨基)-乙基]-酰胺30g(44.36mmol)實施例10a的標題化合物溶解在300ml甲醇中，然后添加5g鈀催化劑(10％Pd/C)，并在室溫下過夜氫化。過濾出催化劑，并將濾液真空蒸發(fā)至干。
產率24.05g(定量)的無色固體元素分析計算C22.15 H1.30 N5.17 F59.57實測C22.04 H1.41 N5.05 F59.62c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(2-全氟辛基磺?；被?-乙基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物
10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰和3.66g(31.76mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，然后在15℃下攪拌5小時。過濾溶液以分離脲。在濾液中添加8.61g(15.88mmol)實施例10b的標題化合物和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室溫下攪拌12小時。將溶液傾倒在1500ml乙醚/100ml丙酮中，并攪拌30分鐘。過濾出沉淀的固體，并在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率15.76g(理論值的86％)的無色、非晶形粉末水含量6.5％元素分析(相對于無水物質)計算C30.19 H3.06 N8.50 F27.99 Gd13.63 S2.78實測C30.03 H3.18 N8.41 F27.81 Gd13.50 S2.61
產率33.30g(理論值的83％)的無色固體元素分析計算C37.84 H2.74 N4.01 F46.25實測C37.67 H2.89 N3.88 F46.11b)2H，2R，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸-N-[(2-氨基)-乙基]-酰胺30g(42.96mmol)實施例11a的標題化合物溶解在500ml甲醇中，然后添加5g鈀催化劑(10％Pd/C)，并在室溫下過夜氫化。過濾出催化劑，并將濾液真空蒸發(fā)至干。
產率24.24g(定量)的無色固體元素分析計算C29.80 H2.32 N4.96 F57.24實測C29.67 H2.41 N4.88 F57.15c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[3-氮雜-6-氧雜-4-氧代-(C9-C16-十七氟)-十六烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰和3.66g(31.76mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加3.51g(17mmol)的N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，然后在15℃下攪拌5小時。過濾溶液以分離脲。在濾液中添加8.96g(15.88mmol)實施例11b的標題化合物和2.02g(20mmol)的三乙胺，然后在室溫下攪拌12小時。將溶液傾倒在1500ml乙醚/100ml丙酮中，并攪拌30分鐘。過濾出沉淀的固體，并在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率15.31g(理論值的82％)的無色、非晶形粉末水含量6.4％元素分析(相對于無水物質)計算C33.71 H3.51 N8.34 F27.46 Gd13.37實測C33.61 H3.63 N8.17 F27.31 Gd13.20
產率24.86g(理論值的93％)的無色固體元素分析計算C30.98 H2.60 N3.01 F53.09實測C30.71 H2.81 N2.87 F52.82b)N-(2-羥基乙基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十-烷基)-胺24g(51.59mmol)實施例12a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?2小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取5次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率20.95g(理論值的90％)的無色固體元素分析(相對于無水物質)計算C31.94 H3.13 N3.10 F54.73實測C31.71 H3.31 N3.01 F54.58c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(2-羥基)-乙基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十-烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加8.98g(15.88mmol)實施例12b的標題化合物。攪拌l0分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率14.01g(理論值的83％)的無色、非晶形粉末元素分析計算C35.03 H3.98 N7.91 F23.24 Gd14.79實測C34.85 H4.19 N7.75 F23.05 Gd14.58
產率31.61g(理論值的90％)的無色固體元素分析計算C37.33 H4.29 N2.29 F40.40實測C37.15 H4.41 N2.12 F40.18b)N-(3，6，9，12-四氧雜十三烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十-烷基)-胺
31g(50.7mmol)實施例13a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加32ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)。回流16小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率28.17g(理論值的93％)的無色固體元素分析(相對于無水物質)計算C38.20 H4.72 N2.34 F41.34實測C38.05 H4.83 N2.40 F41.50c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(3，6，9，12-四氧雜)-十三烷基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十-烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.49g(15.88mmol)實施例13b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.13g(理論值的84％)元素分析計算C37.75 H4.67 N6.95 F20.43 Gd13.01實測C37.91 H4.81 N6.83 F20.60 Gd13.15
產率28.11g(理論值的85％)的無色固體元素分析計算C34.80 H3.24 N2.25 F51.98實測C34.98 H3.31 N2.20 F52.16b)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(叔丁基氧基羰基甲基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.87g(15.88mmol)實施例14a的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.64g(理論值的85％)元素分析計算C36.04 H3.92 N6.82 F26.19 Gd12.72實測C35.92 H3.83 N6.91 F26.29 Gd12.84c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(羧基甲基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-釓絡合物10g(8.11mmol)實施例14b的標題化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌5小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。蒸發(fā)濃縮包含產物的餾分后，殘留物溶解在水中，并用5％氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH為7.2。過濾溶液，并將濾液凍干。
產率10.48g(理論值的91％)元素分析(相對于無水物質)計算C33.06 H3.28 N7.01 F26.94 Gd13.12 Na1.92實測C33.19 H3.40 N7.20 F27.14 Gd13.25 Na2.00
產率23.46g(理論值的61％)元素分析計算C35.36 H3.26 N2.06 F47.54實測C35.52 H3.40 N2.17 F47.40b) N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-N-[4-叔丁氧基羰基-3-氧雜)-丁基]-胺35.0g(51.52mmol)實施例15a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率31.88g(理論值的93％)元素分析計算C36.10 H3.64 N2.11 F48.54實測C35.90 H3.75 N2.20 F48.71c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-[(叔丁氧基羰基-3-氧雜)-丁基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加10.57g(15.88mmol)實施例15b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.63g(理論值的82％)元素分析計算C36.68 H4.10 N6.58 F25.29 Gd12.31實測C36.81 H4.20 N6.41 F25.40 Gd12.19d)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(4-羧基-3-氧雜)-丁基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物12g(9.40mmol)實施例15c的標題化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌5小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。蒸發(fā)濃縮包含產物的餾分后，殘留物溶解在水中，并用5％氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH為7.2。過濾溶液，并將濾液凍干。
產率11.41g(理論值的92％)水含量5.8％元素分析(相對于無水物質)計算C33.82 H3.49 N6.76 F25.98 Gd12.65 Na1.85實測C33.95 H3.60 N6.88 F26.15 Gd12.49 Na1.93
產率52.87g(理論值的91％)元素分析計算C28.50 H1.49 N1.38 F63.87實測C28.65 H1.61 N1.50 F64.01b)N-二(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基)-胺52g(51.42mmol)實施例16a的標題化合物溶解在500ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入400ml乙醇/70ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在400ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率47.18g(理論值的92％)的無色固體元素分析計算C28.90 H1.72 N1.40 F64.77實測C30.03 H1.81 N1.55 F65.00c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-二(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加15.84g(15.88mmol)實施例16b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/7腈/水構成的梯度)。
產率20.95g(理論值的82％)元素分析計算C32.10 H2.82 N5.22 F40.14 Gd9.77實測C29.87 H2.91 N5.09 F40.28 Gd9.98
產率19.31g(理論值的59％)元素分析計算C32.76 H2.91 N2.25 F51.82實測C32.98 H2.99 N2.36 F51.98b)N-(3，6-二氧雜-庚基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺32g(51.34mmol)實施例17a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率28.47g(理論值的91％)元素分析計算C33.51 H3.31 N2.30 F53.01實測C33.63 H3.41 N2.21 F52.87c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-N-(3，6-二氧雜)-庚基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-酰胺]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加9.68g(15.88mmol)實施例17b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.09g(理論值的83％)元素分析計算C35.41 H3.96 N6.88 F26.45 Gd12.88實測C35.57 H4.11 N6.72 F26.58 Gd12.97實施例18a)2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸-N-(己基)-酰胺8.90g(70mmol)的草酰氯添加在30g(57.45mmol)的2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷酸于300ml二氯甲烷中的溶液內，然后在室溫下攪拌12小時。真空蒸發(fā)至干。殘留物溶解在100ml二氯甲烷中，然后于0℃下滴加于6.07g(60mmol)正己胺和6.07g(60mmol)三乙胺在200ml二氯甲烷中的溶液內。在0℃下攪拌3小時，然后在室溫下攪拌6小時。添加300ml的5％鹽酸水溶液，并充分攪拌15分鐘。分離有機相，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動劑二氯甲烷/丙酮＝20∶1)。
產率30.95g(理論值的89％)元素分析計算C35.72 H3.33 N2.31 F53.35實測C35.60 H3.45 N2.43 F53.63b)N-(己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺31g(51.21mmol)實施例18a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入300ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在300ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用300ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率28.16g(理論值的93％)元素分析計算C36.56 H3.75 N2.37 F54.62實測C36.40 H3.82 N2.27 F54.81c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(己基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加10.98g(15.88mmol)實施例18b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率16.29g(理論值的84％)元素分析計算C36.94 H4.19 N6.99 F26.85 Gd13.07實測C37.18 H4.31 N7.18 F26.67 Gd13.19
產率42.04g(理論值的92％)元素分析計算C42.58 H4.76 N1.84 F42.41實測C42.74 H4.90 N1.73 F42.61b)N-(10-叔丁氧基羰基-癸基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基)-胺39g(51.21mmol)實施例19a的標題化合物溶解在300ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入400ml乙醇/70ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在350ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率34.84g(理論值的91％)
元素分析計算C43.38 H5.12 N1.87 F43.20實測C43.22 H5.23 N1.96 F43.33c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(10-叔丁氧基羰基)-癸基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲酰基)-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加11.87g(15.88mmol)實施例19b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率17.92g(理論值的83％)元素分析(相對于無水物質)計算C40.65 H4.89 N6.18 F23.76 Gd11.57實測C40.81 H4.99 N6.32 F23.94 Gd11.73d)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(10-羧基)-癸基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物，鈉鹽
12g(8.83mmol)實施例19c的標題化合物溶解在50ml三氟乙酸中，然后在室溫下攪拌5小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。蒸發(fā)濃縮包含產物的餾分后，殘留物溶解在水中，并用5％氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH為7.2。過濾溶液，并將濾液凍干。
產率12.48g(理論值的92％)水含量6.2％元素分析(相對于無水物質)計算C38.07 H4.34 N6.34 F24.37 Gd11.87 Na1.73實測C37.89 H4.44 N6.22 F24.51 Gd12.01 Na1.80
產率44.91g(理論值的85％)的無色固體元素分析
計算C41.89 H4.12 N1.68 F38.84實測C42.02 H4.25 N1.83 F39.07b)N-(15-芐基-3，6，9，12，15-五氧雜-十六烷基)-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜全氟十三烷基)-胺43g(51.72mmol)實施例20a的標題化合物溶解在400ml四氫呋喃中，然后添加31ml的10M硼烷二甲基硫(在四氫呋喃中)?；亓?6小時。冷卻至0℃，滴加200ml的甲醇，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物放入400ml乙醇/50ml 10％鹽酸水溶液的混合物中，并在40℃下攪拌8小時。真空蒸發(fā)至干，殘留物溶解在350ml的5％氫氧化鈉水溶液中，然后用400ml的二氯甲烷分別萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機相，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上色譜分離殘留物(流動劑二氯甲烷/2-丙醇＝20∶1)。
產率39.32g(理論值的93％)元素分析計算C42.60 H4.12 N1.68 F38.84實測C42.45 H4.23 N1.57 F38.99c)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(15-芐基-3，6，9，12，15-五氧雜)-十六烷基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物10g(15.88mmol)的10-[1-(羧甲基氨甲?；?-乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓絡合物及1.35g(31.76mmol)氯化鋰在60℃下溶解于100ml二甲基亞砜中。冷卻至15℃，并添加12.98g(15.88mmol)實施例20b的標題化合物。攪拌10分鐘，然后添加7.42g(30mmol)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。在室溫下攪拌12小時。將該溶液傾倒在200ml丙酮/1300ml乙醚的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時。過濾出沉淀物，將其溶解在少量乙醇/水的混合物中，然后在硅膠RP-18上進行色譜分離(流動劑四氫呋喃/乙腈/水構成的梯度)。
產率18.84g(理論值的83％)元素分析計算C40.34 H4.51 N5.88 F22.60 Gd11.00實測C40.50 H4.62 N5.76 F22.73 Gd11.16d)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-{(3-氮雜-4-氧代-己烷-5-基)-酸-[N-(14-羥基-3，6，9，12-四氧雜)-十四烷基-N-(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H，5H-3-氧雜)-全氟十三烷基]-酰胺}-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，釓絡合物12g(8.40mmol)實施例20c的標題化合物溶解在150ml甲醇中，然后添加1.0g的鈀催化劑(10％Pd/C)，并在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑，然后將濾液真空蒸發(fā)至干。
產率10.13g(理論值的95％)元素分析計算C38.80 H4.61 N1.10 F25.45 Gd12.39實測C38.87 H4.73 N1.20 F25.58 Gd12.50
結果在所有檢測時間，與細胞外造影劑(Dy-DTPA)相比，含全氟烷基的化合物(實施例4c或5e中的物質)都得到更高的血液濃度。在此方面，參見

圖1和2圖1，圖片1顯示了在向大鼠(n＝3)靜脈內給藥100μmol每公斤體重的劑量后，Gd(實施例5e)的含全氟烷基的化合物)和Dy(Dy-DTPA)的血液濃度(劑量的％)。
在表1中，在向大鼠(n＝3)靜脈內給藥100μmol每公斤體重的劑量后，實施例5e)和Dy-DTPA的藥代動力學參數(血漿)如下所示表1
圖2，圖片2顯示了在向大鼠(n＝3)靜脈內給藥100μmol每公斤體重的劑量后，Gd(實施例4c)的含全氟烷基的化合物)和Dy(Dy-DTPA)的血液濃度(劑量的％)。
表2
在向大鼠(n＝3)靜脈內給藥100μmol每公斤體重的劑量后，實施例4c)和Dy-DTPA的藥代動力學參數(血漿)如表2所示。
含全氟烷基的化合物(實施例4c和5e中的化合物)具有更高的血液濃度表明，與Dy-DTPA相比(參見表1和2中的Vd ss)具有顯著更小的分布體積，也就是說，這些含全氟烷基的化合物不象Dy-DTPA那樣分散在血管內的空間(血管)以及細胞外空間，相反大部分僅分散在血管內空間中(特別是在早期)。隨后，含全氟烷基的化合物的血液濃度下降，但消除時間或者β-半衰期比其他血池劑(blood-pool agent)明顯更短。含全氟烷基的化合物的總血液清除率僅略小于Dy-DTPA，這表明相對較好的腎消除。
實施例21中描述的含全氟烷基的化合物從血液中更有效地消除(通過腎)，但是如Dy-DTPA的細胞外造影劑表現出更小的分布體積。實施例22豚鼠中的淋巴結濃度向經刺激的豚鼠(完全Freund佐劑，在右和左上、下肢分別為0.1mli.m.；給藥測試物質前2周)皮下給藥(10μmol總釓每公斤體重，后爪s.c.)后30和90分鐘研究不同的含全氟烷基的釓絡合物在三個連續(xù)淋巴結站(膝(popliteal)、腹股溝和髂骨)中的淋巴結濃度。在此方面，得到如下結果(使用ICP-AES測定釓濃度)
實施例23間隙給藥造影劑后的淋巴結顯影(MRT)圖3和4顯示了膝、腹股溝和髂骨淋巴結在皮下給藥(豚鼠，后爪，)實施例5e(圖3圖片3和圖片4)或者實施例3c(圖4圖片5和圖片6)的物質(各種情況下都是10μmol的Gd每公斤體重)之前(圖片3前造影)以及之后15或30分鐘(圖片4)的MR圖象。T1加權的梯度回波圖象(TR 10ms，flash outphase，TE 5ms，α40°)表明與非注射體側或者預造影圖象相比，注射體側(箭頭)的各淋巴結中有強的信號增加。
權利要求
1.以下通式I的金屬絡合物 其中K代表配位劑或者通式II的金屬絡合物 其中R1代表氫原子或者原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，R2和R3代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2-OCH3，而且U代表基團L，其中L和U相互獨立并且可以相同或不同，A代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C30烷基或-L-RF，所述C1-C30烷基可任選地插有1-15個氧原子和/或任選地被1-10個羥基、1-2個COOH基團、1個苯基、1個芐基和/或1-5個OR4基團取代，其中R4代表氫原子或者C1-C7烷基L代表直鏈或支鏈C1-C30亞烷基，該亞烷基任選地插有1-10個氧原子、1-5個-NH-CO-基團、1-5個-CO-NH-基團、任選地被COOH基團取代的亞苯基、1-3個硫原子、1-2個-N(B1)-SO2-基團和/或1-2個-SO2-N(B1)-基團，其中B1代表A，和/或所述亞烷基任選地被RF基團取代，而且RF代表通式CnF2nX的直鏈或支鏈全氟烷基，其中4≤n≤20，而且X代表端部氟原子、氯原子、碘原子或氫原子，而且任選存在的酸基可任選地以有機和/或無機堿或氨基酸或氨基酸酰胺的鹽的形式存在。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，金屬離子等價物R1是原子序數為21-29、39、42、44和57-83的元素。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，金屬離子等價物R1是原子序數為27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R3和R4相互獨立地代表氫和C1-C4烷基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A代表氧原子、C1-15烷基、C2H4-O-CH3、C3H6-O-CH3、C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3、C2H4OH、C3H6OH、C4H8OH、C5H10OH、C6H12OH、C7H14OH、CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH(OH)CH2OH、CH2[CH(OH)]uCH2OH、CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH、C2H4CH(OH)CH2OH、(CH2)sCOOH、C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH、或C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nX，其中s＝1-15的整數，t＝0-13的整數，其中u＝1-10的整數，n＝4-20的整數，以及X＝氟、氯、溴或碘原子。以及它們的分枝異構體。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，A代表氫、C1-C10烷基，C2H4-OCH3、C3H6-O-CH3，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH、C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3，C2H4OH、C3H6OH，CH2[CH(OH)]yCH2OH，CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH，(CH2)wCOOH，C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH，C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CpF2pX，其中x＝0-5的整數，y＝1-6的整數，w＝1-10的整數，p＝4-15的整數，以及X＝氟原子。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，L代表以下基團α-(CH2)k-β，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，α-CH2-(O-CH2-CH2)r-β，α-CH2-NH-CO-β，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β，α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)r-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β，其中苯基連接在1，4或1，3位上，α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β，α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2C8H17-β，α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β，α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β，α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β， α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β，α-NHCO-CH2CH2-β，α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，α-NHCO-β，α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β，α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO2-β，α-NH-CO-CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-N(C2H5)-SO2-β，α-N(C6H5)-SO2-β，α-N(C10H21)-SO2-β，α-N(C6H13)-SO2-β，α-N(C2H4OH)-SO2-β，α-N(CH2COOH)-SO2-β，α-N(CH2C6H5)-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)2]-SO2-β，α-N[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β。其中k＝1-15的整數，以及r＝1-6的整數。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，L是以下基團α-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β，α-CH2-CH2-NH-SO2-β，α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β，α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β，α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β，其中y＝1-6的整數。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，基團RF代表通式CpF2pX的直鏈或支鏈全氟烷基，其中4≤p≤15，而且X代表端部氟原子。
10.如權利要求2所述的化合物在制備NMR-和X射線診斷用造影劑中的應用。
11.如權利要求3所述的化合物在制備放射診斷和放射治療用造影劑中的應用。
12.如權利要求1所述的化合物在制備間接淋巴照相術用造影劑中的應用。
13.如權利要求1所述的化合物在制備用于診斷淋巴系統變化的淋巴特異性造影劑中的應用。
14.如權利要求1所述的化合物在制備i.v.淋巴照相術用造影劑中的應用。
15.藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1所述的生理相容性化合物、以及任選的藥劑學中常規(guī)的添加劑。
16.制備以下通式I的化合物的方法 其中K代表配位劑或通式II的金屬絡合物。 其中基團R2、R3、和U與權利要求1中的定義相同，而R1代表氫原子或者原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，而且L、RF和A與權利要求1中的定義相同，該方法的特征在于，按照已知的方法使通式IIIb的化合物 其中R5代表原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物或者羧基保護基，任選以活化形式與通式IV的胺進行偶聯反應， 其中A、L和RF與上述定義相同，并任選隨后斷裂任選存在的保護基，形成通式Ia的化合物 其中R2、R3、U、L、RF和A與上述定義相同，而R1代表原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價物，或者，如果R5代表保護基，則按照已知的方法在隨后的步驟中斷裂該保護基，然后與原子序數為21-29、31、32、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應，如果需要，任選存在的酸氫原子用無機和/或有機堿的陽離子、氨基酸或氨基酸酰胺置換。
全文摘要
本發(fā)明涉及大環(huán)全氟烷基酰胺、其制備方法以及在診斷中的應用。
文檔編號A61K49/00GK1344262SQ00805415
公開日2002年4月10日 申請日期2000年3月15日 優(yōu)先權日1999年3月22日
發(fā)明者約翰內斯·普拉策克, 烏爾里?！つ岬掳蜖柪? 德特勒夫·蘇爾策爾, 沃爾夫岡·施萊克, 貝恩德·拉杜切爾, 漢斯-約阿希姆·魏因曼, 托馬斯·弗倫策爾, 貝恩德·米塞爾維茨, 沃爾夫岡·艾伯特 申請人:舍林股份公司