專利名稱：用作類胰蛋白酶抑制劑的肽基雜環(huán)酮類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為肽基雜環(huán)酮炎性細胞絲氨酸蛋白酶抑制劑的一系列化合物，和它們的組合物，以及預防和治療各種免疫介導的炎性疾病、皮膚色素沉著過度、和胰蛋白酶介導的疾病的方法。更具體來說，本發(fā)明化合物是強效和選擇性的類胰蛋白酶抑制劑，并因此能有效地預防和治療與呼吸道有關的炎性疾病例如哮喘和變應性鼻炎，以及其它免疫介導的炎性疾病例如類風濕性關節(jié)炎、結膜炎、牛皮癬、炎性腸病、各種血管和皮膚病癥。
背景技術：
肥大細胞是炎性反應的關鍵細胞組分，并且當激活時，會分泌多種促炎介質(zhì)，包括組胺、花生四烯酸衍生物、和一些絲氨酸蛋白酶。其中肥大細胞絲氨酸蛋白酶是獨特的羧肽酶、胃促胰酶以及類胰蛋白酶(Walls等人.Eur.J.Pharmacol.1997，328，89-97)?；钚灶愐鹊鞍酌甘窃诮Y構上類似于獨特的胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶，其以四聚物形式存在，其中所述四聚物被該酶貯存和分泌的肝素蛋白聚糖所穩(wěn)定(Bode等人Nature 1998，392，306-311)。除了嗜中性白細胞乳鐵蛋白和可能的分泌性白細胞蛋白酶抑制劑以外，類胰蛋白酶一般不受內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶抑制劑例如α2-巨球蛋白、α2-蛋白酶抑制劑、抑肽酶和抗凝血酶的影響。有人提出這樣的假說體內(nèi)類胰蛋白酶活性可能是通過活性類胰蛋白酶四聚物離解成無活性的單體(通過除去肝素)而調(diào)控的。
類胰蛋白酶僅由肥大細胞分泌，并且占肥大細胞總蛋白的最高達25％(Schwartz等人，J.Clin.Invest.1989，84，1188-1195)。所以在組織損傷位點會分泌出高濃度的源自肥大細胞的類胰蛋白酶。在動脈粥樣硬化/再狹窄斑塊中的激活肥大細胞參與斑塊破裂和再狹窄，并且還出現(xiàn)在胃腸道發(fā)炎組織中。已經(jīng)在支氣管肺泡灌洗液(哮喘)、眼淚(結膜炎)、水皰液(皮炎)、血液(過敏癥)、腦脊髓液(多發(fā)性硬化)、滑液(類風濕性關節(jié)炎)中檢測到類胰蛋白酶水平增高(Rice等人.Curr.Pharm.Design.1998，4，381-396)。還發(fā)現(xiàn)相對于正常動脈，病變動脈(動脈粥樣硬化、再狹窄)中類胰蛋白酶水平增高了。與非吸煙者相比，一些吸煙者的支氣管肺泡灌洗液中類胰蛋白酶水平增高了，這支持了肥大細胞蛋白酶可能參與導致吸煙者肺氣腫中的肺破壞這一假說(Kalenderian等人.Chest 1998，94，119-123)。
強效支氣管擴張神經(jīng)肽、作用于血管的腸肽(VIP)和肽組氨酸蛋氨酸(PHM)在體外易于被類胰蛋白酶裂解，而P物質(zhì)—一種強效支氣管收縮肽則不然(Drazen等人.J.Clin.Invest.1993，91，235-243)。據(jù)證實類胰蛋白酶能夠生成已知在哮喘中會引起支氣管收縮的緩激肽(Zhang等人.Mediators of Inflammation.1997，6，311-317)。類胰蛋白酶在體外和體內(nèi)刺激炎性嗜酸性細胞和嗜中性白細胞趨化性的能力是眾所周知的(Watls等人.J.Immunol.1997，159，6216-6225)。據(jù)表明在綿羊中吸入的類胰蛋白酶會通過釋放組胺而引起支氣管收縮(Abraham等人.Amer.J.of Respir.and Crit.Care Med.1996，154，649-654)。其在體外和動物模型中直接刺激肥大細胞脫粒的能力表明可能存在著類胰蛋白酶介導的變態(tài)炎性反應的放大機制(Walls等人.Eur.J.Pharmacol.1997，328，89-97)。
目前已知只有胰蛋白酶和類胰蛋白酶激活蛋白酶激活受體2(PAR-2)—一種細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體。PAR-2的激活主要是引起致有絲分裂反應，這意味著類胰蛋白酶可能在組織增生、包括在慢性哮喘中發(fā)現(xiàn)的導氣管增生所致的病癥中起作用(Stone等人.FEBSLetters 1997，417，267-269)。類胰蛋白酶還對成纖維細胞有很多作用，并且有體外證據(jù)表明類胰蛋白酶可能涉及早期纖維變性疾病，例如纖維變性肺病、硬化病、動脈粥樣硬化、和心肌疾病(Marone等人.Circulation 1998，97，971-978)。因此，類胰蛋白酶抑制劑可給各種炎性疾病的預防和治療提供新的治療途徑，所述炎性疾病有例如血管損傷(動脈粥樣硬化、再狹窄)、關節(jié)炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、皮炎、蕁麻疹、大皰類天皰瘡、牛皮癬、硬化病(schleroderma)、纖維變性、結膜炎、變應性鼻炎、以及特別是哮喘。
在發(fā)達國家，哮喘是最常見的慢性疾病。哮喘是復雜疾病，它涉及很多生化介質(zhì)，有急性和慢性表現(xiàn)。哮喘的常見特征是氣管和支氣管對免疫特異性變應原和一般化學或物理刺激的過度反應的進行性發(fā)展。有人假定，哮喘支氣管組織的過度反應性是由于慢性炎癥反應刺激和損害上皮襯里導氣管壁并促進下面組織的病理性增厚所致。支氣管活組織檢查研究已顯示，即使是輕度哮喘患者在導氣管壁中也有炎性特征。很久以前人們就認識到，肥大細胞參與哮喘發(fā)病機理，特別是暴露于變應原后立刻發(fā)生的急性反應(Zhang等人.Mediators ofInflammation 1997，6，311-317)。
采用類胰蛋白酶抑制劑來治療人體哮喘的治療策略最近由于選擇性類胰蛋白酶抑制劑APC-366的出現(xiàn)而得到了證實(Tanaka等人.Am.J.Respir.Crit.Care Med.1995，152，2076-2083)。最近，對16名輕度哮喘患者進行了IIa期試驗，其中是給這些患者施用無效對照劑或通過噴霧給藥法施用APC-366干粉制劑(Rice等人.Curr.Pharm.Design.1998，4，381-396)。對于后期導氣管過度反應，與無效對照劑相比，同一受試者在下述兩個方面有統(tǒng)計學顯著的改善即后期導氣管反應(33％；ρ＝0.012)，和在一秒鐘內(nèi)用力呼氣體積的平均最大下降(21％；ρ＝0.007)。這些正性結果證實了抑制類胰蛋白酶是治療人體哮喘的有希望的途徑。 目前，慢性哮喘的最有效治療包括用糖皮質(zhì)激素進行治療(Barnes New Engl.J.Med.1995，332，868-875)。然而，施用糖皮質(zhì)激素也會產(chǎn)生連續(xù)的局部和系統(tǒng)副作用。由于糖皮質(zhì)激素的局限性，醫(yī)學上需要改善哮喘治療。與引起多種作用的藥物例如甾體化合物相反，類胰蛋白酶抑制劑可能由于選擇性地抑制僅屬于肥大細胞的特殊炎性介體(類胰蛋白酶)而引起較少副作用。因此，在哮喘的治療中，類胰蛋白酶抑制劑可產(chǎn)生類似于糖皮質(zhì)激素的效力，同時沒有糖皮質(zhì)激素所具有的不利系統(tǒng)副作用。
很多年以來人們就已經(jīng)開始關注皮膚著色問題。特別是，希望有統(tǒng)一膚色的個體一般非常關心除去色素沉著過度，例如在老年斑、雀斑或衰老皮膚中的色素沉著過度的能力。還有希望治療的色素沉著過度疾病。我們已經(jīng)證明式(I)化合物能有效地引起皮膚脫色素。式(I)化合物已得到證實能有效地引起皮膚脫色素，因此可用于治療和/或預防皮膚色素沉著過度。
本發(fā)明化合物的另一應用是用作胰蛋白酶抑制劑。在臨床上胰蛋白酶抑制劑已用于治療一些疾病例如胰腺炎。本發(fā)明化合物的IC50值與胰腺治療劑甲磺酸卡莫司他和萘莫司他(二者的IC50分別為1×10-8和1.3×10-8)相差很小。式(I)化合物可以與這些治療劑以同樣方式使用。
式(I)化合物還起凝血酶和Xa因子的抑制劑作用。因此，它們可用于治療凝血酶和/或Xa因子介導的疾病例如血栓形成。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)新化合物、和其可藥用鹽以及前藥 其中A選自取代的C3-8環(huán)烷基羰基(其中C3-8環(huán)烷基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烷羰基(其中降冰片烷基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烯羰基(其中降冰片烯基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的金剛烷羰基(其中金剛烷基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、雜芳基羰基、取代的雜芳基羰基(其中雜芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、吡啶基羰基、取代的吡啶基羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、吡咯并羰基、取代的吡咯并羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、酰氨基C1-5烷基羰基、 在其羧基末端偶聯(lián)到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸選自丙氨酸、2-氮雜環(huán)丁烷羧酸、甘氨酸、吡咯-2-羧酸、脫氫脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、2-哌啶酸、取代的2-哌啶酸(其中2-哌啶酸基團的哌啶上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、纈氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、異亮氨酸、肌氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯基丙氨酸、1-萘丙氨酸(Lnaphthalanine)、2-萘丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氫異喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氫異喹啉-2-羧酸，其中所述氨基酸的氨基末端連接在選自下述的單元上[1，2，3，4]-四氫異喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氫異喹啉-3-羰基、甲?；?、C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、全氟C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；Ⅴ０被?、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亞磺酰氨基、芳基磺?；?、取代的芳基磺?；?其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、樟腦磺酰基、C1-4烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、取代的芳基亞磺酰基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、和芳基羰基；或包含兩個氨基酸的多肽，其中第一個氨基酸是通過其羧基末端結合到式(I)中氮上的D或L氨基酸，并選自脯氨酸和取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、芳烷氧基、芳基或C1-4烷氧基羰基)，第二個D或L氨基酸結合在所述第一個氨基酸的氨基末端，并選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、絲氨酸、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代；R、R1和R8分別獨立地選自氫和C1-5烷基；R2選自氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、芐基、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、羥基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基和4-氨基環(huán)己基C0-2烷基；R3和R4獨立地選自氫、C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、芳基、取代的芳基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷氧基羰基、氨基磺?；1-4烷基氨基磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基和N，N-二-C1-4烷基氨基磺酰基；R5選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基羰基；R7選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和芳基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)；E是選自下述基團的未取代或取代的雜環(huán)咪唑啉-2-基、咪唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑啉-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，3，5-三嗪-2-基、四唑-5-基、異噁唑-3-基、1，2，3，4-噁三唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡唑啉-3-基、吡唑-3-基、吡嗪-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基、噌啉-3-基、酞嗪(phthalazin)-1-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、4-氧代喹唑啉-2-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、嘌呤-2-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-6-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，其中雜環(huán)上的取代基獨立地選自C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷基氨基羰基、芳基、或取代的芳基，其中所述芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基；條件是當A是多肽，其中第一個氨基酸是未取代的脯氨酸，且第二個氨基酸選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代時；則R2選自取代的苯基(其中取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、和N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基。
本發(fā)明一個實施方案是定義如下的式(I)化合物、和其可藥用鹽以及前藥 其中A、R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和E如上所定義；條件是當A是包含2個氨基酸的多肽時，則R2選自取代的苯基(其中取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、和N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基。
一類本發(fā)明化合物是定義如下的式(I)化合物、和其可藥用鹽以及前藥，其中A是單取代的脯氨酸，其中取代基選自羥基、鹵素或氧代；R和R1都是氫；R2是胍基C2-5烷基；且E是苯并噻唑-2-基。
本發(fā)明提供了包含可藥用載體和任意上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了通過將任意上述化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，包含將任意上述化合物與可藥用載體混合。
本發(fā)明的一個實例是治療需要的個體中炎性疾病(優(yōu)選免疫介導的炎性疾病、最優(yōu)選肥大細胞介導的炎性疾病)的方法，包含給所述個體施用治療有效量的任意上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的一個實例是治療需要的個體中胰蛋白酶介導的疾病(例如胰腺炎)的方法，包含給所述個體施用治療有效量的任意上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明還包括任意上述化合物在制備用于治療需要的個體中選自下述疾病的病癥的藥物中的應用哮喘、變應性鼻炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、一般關節(jié)炎病癥(即關節(jié)炎)、消化性潰瘍、眼和春季結膜炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、硬化病(schleroderma)、纖維變性、皮炎、牛皮癬、血管性水腫、濕疹性皮炎、過敏癥、過度增殖性皮膚病、炎性皮膚病、肝硬化、腎小球性腎炎、腎炎、血管炎癥、動脈粥樣硬化或再狹窄。
發(fā)明詳述1.合成方法本發(fā)明化合物可依據(jù)在下述專利中詳細描述的方法和參考文獻所舉例的方法制得US5523308、US5164371、WO 9619491和WO9748687。其它方法和參考文獻描述在下述引用文獻中Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 1997，Vol.7 pp.1359-1364；Joumalof Medicinal Chemistry 1996，Vol.39，pp.3039-3043；ibid.1995，Vol.38，pp.76-85；ibid.1994，Vol.37，pp.3492-3502。優(yōu)選的本發(fā)明類胰蛋白酶抑制劑化合物可按照在本文中詳細描述的雖然本發(fā)明所要求保護的化合物都可用作類胰蛋白酶抑制劑，但是優(yōu)選的式(I)化合物包括 特別優(yōu)選的″A″是C3-8環(huán)烷基羰基(其中C3-8環(huán)烷基上的取代基獨立地為1-2個選自酰氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基的取代基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基的取代基)、吡啶基羰基、取代的吡啶基羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、吡咯并羰基、取代的吡咯并羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、 或者在其羧基末端偶聯(lián)到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸選自吡咯-2-羧酸、脫氫脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、苯基烷氧基、或C1-4烷氧基的取代基)、2-哌啶酸，其中所述氨基酸的氨基末端連接在選自下述的單元上C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、C1-4烷基磺?；?、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亞磺酰氨基、芳基羰基、芳基磺酰基、和取代的芳基磺?；?其中芳基上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、或全氟C1-4烷基的取代基)。
A最優(yōu)選為取代的脯氨酸，其中脯氨酸上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、苯基烷氧基、或C1-4烷氧基的取代基。
特別優(yōu)選的″R1″是氫和甲基；最優(yōu)選為氫。
特別優(yōu)選的″R2″選自氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基或C1-5二烷基氨基C2-5烷基。
特別優(yōu)選的″E″是選自下述未取代或取代基團的雜環(huán)咪唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基、4-氧代喹唑啉-2-基、或喹唑啉-2-基，其中所述雜環(huán)上的取代基獨立地為1或2個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基。2.生物學方法通過體外酶測試法測定本發(fā)明化合物抑制類胰蛋白酶和胃促胰酶介導的水解的能力。類胰蛋白酶IC50法在37℃使用微板讀數(shù)器，測定在和不在抑制劑(I)存在下由于合成的產(chǎn)色肽底物([S]500μM N-對甲苯磺?；?GLY-PRO-LYS-pNA；Sigma T-6140)水解所致的在405nM吸收度增加的速度。通過加入酶([E]1.0nM人肺類胰蛋白酶；Cortex BiochemCP3033)來開始酶反應。在30分鐘期間內(nèi)收集數(shù)據(jù)，計算最初的底物水解速度(Vo(mOD/分鐘))。通過與不含抑制劑(載體)的孔比較來計算抑制作用，并使用四參數(shù)擬合后勤學模型確定IC50。胰蛋白酶IC50法使用與類胰蛋白酶法相同的方法測定對胰蛋白酶催化的水解速度的抑制。用牛1型胰蛋白酶(Sigma)和SpectrozymeTRY(Cbo-Gly-D-Ala-Arg-pNA·AcOH，American Diagnostics)以3.2U/ml胰蛋白酶和1.0mM SpectrozymeTRY濃度代替其類胰蛋白酶同等物。
表A
此外，通過使用Abraham等人.Amer.J.of Respir.and Crit.Care Med.1996，154，649-654；和Clark等人.Amer.J.of Respir.and Cfit.Care Med.1995，152，2076-2083中描述的體內(nèi)綿羊模型，本領域技術人員可很容易確定出式(I)化合物作為類胰蛋白酶抑制劑治療哮喘的用途。
在描述本發(fā)明時所用的術語是常用術語，并且是本領域技術人員已知的。然而我們定義可能具有其它含義的術語?！錍BZ″是指芐氧基羰基?！錌OC″是指叔丁氧基羰基，″Ts″是指甲苯磺?；??！錎CC″是指1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，″DMAP″是指4-N’N-二甲基氨基吡啶，″HOBT″是指1-羥基苯并三唑水合物?！宓せ酋！迨侵?-二甲基氨基-1-萘磺酰胺，″Fmoc″是指N-(9-芴基甲氧基羰基)。CAS#″是指化學文摘服務登記號。MS(ES)是指陽離子電子噴霧質(zhì)譜，m/z是指質(zhì)荷比。
式I化合物一般是直接或作為其可藥用鹽和前藥的形式分離并使用?？伤幱名}的實例包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸氫鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、和糖酸鹽?？伤幱们八幍膶嵗ǖ幌抻诎被姿狨ァ-?；?、N-?；?、酮縮醇、和烯醇醚。
本文所用術語″個體″是指作為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本文所用術語″治療有效量″是指活性化合物或藥物活性劑的這樣的量該量能在組織系統(tǒng)、動物或人中引起可被研究人員、獸醫(yī)師、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師檢查到的生物或醫(yī)療反應，包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀。
除非另有說明，否則本文所用術語烷基和烷氧基無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都包括具有1-8個碳原子、或在該范圍內(nèi)的任意數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。環(huán)烷基包含3-8個環(huán)碳原子、優(yōu)選5-7個環(huán)碳原子。類似地，鏈烯基和鏈炔基包括具有1-8個碳原子、或在該范圍內(nèi)的任意數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烯烴或炔烴。
本文所用術語″芳基″是指芳族基團例如苯基和萘基。
本文所用術語″雜芳基″代表穩(wěn)定的未取代或取代的5元或6元單環(huán)芳香環(huán)系或9元或10元苯并稠合雜芳環(huán)系，它們由碳原子和1-6個(優(yōu)選1-4個)選自N、O或S的雜原子構成。雜芳基可在能產(chǎn)生穩(wěn)定結構的任意雜原子或碳原子上連接。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、或喹啉基。
當特定基團(例如芳基、雜芳基)被取代時，該基團可具有一個或多個獨立地選自所列取代基的取代基(優(yōu)選1-5個、更優(yōu)選1-3個、最優(yōu)選1或2個取代基)。
術語″芳烷基″(例如芳C1-4烷基)是指被芳基取代的烷基(例如芐基、苯基乙基)。類似地，術語″芳烷氧基″是指被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。術語″氨基烷基″是指被氨基取代的烷基(即-烷基-NH2)。術語″烷基氨基″是指被烷基取代的氨基(即-NH-烷基)。術語″二烷基氨基″是指被烷基二取代的氨基，其中烷基可相同或不同(即-N-[烷基]2)。
術語″酰氨基″是指-C(O)-NH2。N-烷基酰氨基和N，N-二烷基酰氨基分別是指-C(O)-NH-烷基和-C(O)-N(烷基)2。類似地，磺酰氨基(sulfoxamido)是指-SO2-NH2。
本文所用術語″氨基腙基″是指-C(＝NH)NH-NH2或-C(NH2)＝N-NH2，優(yōu)選為-C(＝NH)NH-NH2。
本文所用術語″酰基″是指通過除去羥基而從有機酸衍生來的具有2-6個碳原子(支鏈或直鏈)的有機基團。
術語″鹵素″是指鹵素，并包括碘、溴、氯和氟。
術語″氧代″是指＝O。
當術語″烷基″或″芳基″或其前綴在取代基(例如芳烷基、二烷基氨基)的名稱中出現(xiàn)時，應當理解其包括上文中給出的關于″烷基″和″芳基″的限制。碳原子的指定符號(例如C1-C6)應當獨立地指烷基或環(huán)烷基部分中，或者其中出現(xiàn)烷基作為其前綴的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)目。
在分子中，在特定位置的任意取代基或變量的定義獨立于該分子其它位置的定義。應當理解，本領域技術人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基和取代方式，以獲得化學穩(wěn)定并且可通過本領域已知的技術和本文所述方法方便地合成的化合物。
本文所用術語″組合物″包括含有特定量的具體組分的產(chǎn)品，以及由特定量的具體組分的組合直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
式(I)化合物可用于治療炎性疾病(優(yōu)選免疫介導的炎性疾病、最優(yōu)選肥大細胞介導的炎性疾病)?？捎帽景l(fā)明化合物治療的免疫介導的炎性疾病的實例包括但不限于哮喘、變應性鼻炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、一般關節(jié)炎病癥(即關節(jié)炎)、消化性潰瘍、眼和春季結膜炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病(″COPD″；參見Grashoff，W.F.等人.，American Joumal ofPathology，151(6)1785-90，Dec.1997)、節(jié)段性回腸炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、硬化病、纖維變性、皮炎、牛皮癬、血管性水腫、濕疹性皮炎、過敏癥、過度增殖性皮膚病、炎性皮膚病、肝硬化、腎小球性腎炎、腎炎、血管炎癥、動脈粥樣硬化或再狹窄。
式(I)化合物已得到證實能有效地引起皮膚脫色素，因此可用于治療和/或預防皮膚色素沉著過度。
式(I)化合物還起凝血酶和Xa因子的抑制劑作用。因此，它們可用于治療凝血酶和/或Xa因子介導的疾病例如血栓形成。
本發(fā)明化合物可通過任意常規(guī)途徑給藥，包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、局部、吸入、栓劑、和皮膚貼劑，其中優(yōu)選的途徑是吸入給藥。劑量可以為約0.001-約2000mg/kg/天(優(yōu)選約0.001-約200mg/kg/天)與合適藥物載體混合的抑制劑。劑量可以以快速濃注的方式施用，或者以約0.001-2000mg/kg/天的速度在從數(shù)分鐘-幾天的一段時間內(nèi)施用。
有利起見，本發(fā)明化合物可以以單一日劑量的形式施用，或者總的日劑量可以分成均分劑量每天分2、3或4次給藥。此外，本發(fā)明化合物可以通過局部使用合適的鼻內(nèi)載體、通過吸入或通過本領域普通技術人員眾所周知的經(jīng)皮貼劑鼻內(nèi)施用。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥當然應當連續(xù)進行，而不是在整個給藥方案中間歇進行。
為了治療或預防免疫介導的炎性疾病，給藥式(I)化合物的最佳劑量可由本領域技術人員方便地確定，并且可能隨所用的特定化合物、給藥方式、制劑濃度、給藥方式、和病癥的進展程度而變。此外，與治療的特定患者有關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間會導致需要調(diào)節(jié)劑量。
可用于與式(I)化合物聯(lián)合給藥的治療劑包括β-腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅、prenaline等)、甲基黃嘌呤(例如咖啡因、茶堿、氨茶堿、可可堿等)和皮質(zhì)類固醇(例如倍氯米松、去炎松、氟尼縮松、地塞米松、氫化可的松、強的松等)。本領域普通技術人員根據(jù)其個人知識和本申請的公開內(nèi)容一般能夠確定出為治療特定免疫介導的炎性疾病所應當給個體施用的各種這些治療劑和式(I)化合物的量。當涉及聯(lián)合使用的兩種或更多種治療劑時，″治療有效量″是指能有效地產(chǎn)生所需生物或醫(yī)療反應的各聯(lián)合治療劑的量。例如，包含化合物1和沙丁胺醇的組合物的治療有效量是指當一起施用時具有聯(lián)合治療有效作用的化合物1與沙丁胺醇的量。依據(jù)本發(fā)明治療方法，藥物組合的各成分可在治療期間的不同時間分隔給藥，或者以分開或單一的組合形式并行給藥。因此，本發(fā)明應當理解為包括所有這樣的同時或交替給藥的方案，同時術語″給藥″也應當這樣理解。
因此，本發(fā)明治療免疫介導的炎性疾病的方法也可以使用包含任意式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物來進行。治療炎性細胞介導的炎性疾病的組合物包括口服、吸入、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、栓劑、緩釋制劑、和局部給藥制劑以及施用這樣的制劑的裝置。載體包括必需且惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜料、防腐劑、染料、和包衣劑。適于口服給藥的組合物包括固體劑型，例如丸劑、片劑、小膠囊、膠囊(分別包括即釋、定時釋放、和緩釋制劑)、粒劑、和粉劑，和液體劑型，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、和懸浮劑。用于局部給藥的組合物包括液體劑型、乳劑、懸浮劑、凝膠劑、霜劑、軟膏劑和噴霧劑。適于吸入給藥的組合物包括氣霧化溶液、乳液、懸浮液和干粉。用于非胃腸道給藥的組合物包括無菌溶液、溶液和懸浮液。
藥物組合物可用常規(guī)藥物賦形劑和混合技術制得。為了制備本發(fā)明藥物組合物，可依據(jù)常規(guī)藥物混合技術將作為活性組分的一種或多種本發(fā)明式(I)化合物或其鹽與藥物載體成分緊密混合，其中根據(jù)給藥例如口服或非胃腸道給藥如肌內(nèi)給藥所需的劑型，載體可呈多種形式。口服劑型可以是酏劑、糖漿劑、膠囊、小膠囊、丸劑、片劑等。其中典型固體載體是惰性物質(zhì)例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇等；典型液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等?？梢罁?jù)制備劑型領域技術人員已知的常規(guī)技術按照需要將所有賦形劑與崩解劑、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑等混合。非胃腸道給藥劑型可用水或另一無菌載體制得。
雖然上述說明書部分描述了本發(fā)明的原理，并且為了舉例說明提供了一些實例，但是應當理解，本發(fā)明的實施包括在下述及其同等形式范圍內(nèi)的所有通常變化、適應性改變和/或改進。
實施例1(2S，4R)-1-乙?；?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺步驟a
在5℃、氬氣氛下，將苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑；113.5g，0.256mol)一次性加到N-α-t-Boc-NG-(對甲苯磺?；?-L-精氨酸(Boc-Arg(Ts)-OH；100g，0.233mol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(34.2g，0.350mol)、三乙胺(97mL，0.696mol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2.5L)內(nèi)的攪拌溶液中。用1小時將該反應混合物緩慢地溫熱至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾，并在60℃真空濃縮。將該殘余物溶于二氯甲烷(1L)中，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)、1N HCl(2×)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了濃稠的糖漿狀物。在室溫用16小時將該糖漿狀物從乙酸乙酯(300mL)中重結晶。通過過濾分離出所得白色固體，依次用冷的乙酸乙酯和乙醚洗滌，并真空干燥，獲得了1a(DiMaio等人.Joumal of Medicinal Chemistry 1992，35，3331)。
步驟b 在78℃、氬氣氛下，以保持反應混合物的溫度低于-64℃的速度將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(135mL，338mmol)滴加到苯并噻唑(56.8g，420mmol)在無水四氫呋喃(600mL)內(nèi)的攪拌溶液中。加入完成后，將該反應混合物在-70℃攪拌30分鐘，然后以保持反應混合物的溫度低于-70℃的速度加入1a(20.0g，42.4mmol)在無水四氫呋喃(500mL)中的溶液。用2小時將所得混合物緩慢地溫熱至室溫，然后用飽和氯化銨水溶液(250mL)使反應中止。分離出所得有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。用己烷將殘余物研制3次，通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脫，獲得了1b，為琥珀色固體。
步驟c 在-30℃、氬氣氛下，將NaBH4(3.7g，0.097mol)分批加到1b(17.8g，0.033mmol)在無水甲醇(165mL)內(nèi)的攪拌溶液中。3小時后，用丙酮(30mL)處理該反應混合物，并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，依次用10％檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了1c，為黃色固體。
步驟d 用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1 v/v；50mL)處理中間體1c(1.0g，1.8mmol)，并在室溫攪拌2小時。將該反應混合物真空濃縮，溶于乙酸乙酯中，并用鹽水和10％碳酸鈉水溶液的1∶1混合物(v/v)萃取。再用鹽水萃取一次有機層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了1d，為黃色固體。
步驟e 將中間體1d(12.12g，0.027mol)、反式-1-乙酰基-4-芐氧基-L-脯氨酸(7.13g，0.027mol；Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 1996，Vol.6，pp.2225-2230)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBT；9.16g，0.068mol)合并，并溶于N，N-二甲基甲酰胺(270mL)中。向該溶液中加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；13.99g，0.068mol)，將該反應在氬氣氛下于室溫攪拌18小時。過濾該反應混合物，用水(約800mL)稀釋濾液，用乙酸乙酯(3×)萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化該殘余物，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，獲得了1d，為白色固體。
步驟f 在室溫、氬氣氛下，將Dess-Martin periodinane(18.7g，0.044mol)加到1d(14.9g，0.022mol)在二氯甲烷(220mL)內(nèi)的溶液中，并攪拌1小時。用在飽和碳酸氫鈉水溶液中含有20％Na2S2O3(w/w)的溶液處理該反應混合物，并將該混合物在室溫攪拌2小時。分離出有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了1e，為白色固體。
步驟g 化合物1在塔夫綸反應器中，將中間體1e溶于無水茴香醚(約12mL)，置于HF裝置上放置并冷卻至-78℃。將無水HF(約38mL)凝結到該反應容器中，并將該反應溫熱至0℃。將該反應在0℃攪拌6小時，真空濃縮，并用乙醚(3×)研制，獲得了白色固體。在Bondapak C-18柱(40×300mm；15-20μ)上通過反相HPLC純化該固體，用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.2-70∶30∶0.2)以40mL/分鐘的速度梯度洗脫60分鐘。合并含有后來洗脫下來的非對映異構體的級分，并冷凍干燥，獲得了1，為三氟乙酸鹽；MS(ES)m/z 447(MH+)。
實施例2(2S，4R)-1-乙酰基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺 化合物2化合物2是按照與實施例1相同的方法制得的，不同之處在于，在反相HPLC純化期間收集L-和D-精氨酸差向異構體，以獲得1.1∶1的差向異構體混合物。將2的三氟乙酸鹽溶于0.1N鹽酸水溶液中并真空濃縮3次來轉化成其鹽酸鹽。將所得玻璃狀物溶于水中，并冷凍干燥，獲得了2的鹽酸鹽，為淺黃色固體；MS(ES)m/z 447(MH+)。
實施例3順式-2-乙?；被?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-環(huán)戊烷甲酰胺步驟a 在0℃、氬氣氛下，將苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP試劑；25.0g，56mmol)一次性加到N-α-t-Boc-NG-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺?；?-L-精氨酸(Boc-Arg(Mtr)-OH；24.96g，51.3mmol)、N，O二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.6g，56mmol)、三乙胺(22mL，154mmol)在無水N，N二甲基甲酰胺(100mL)內(nèi)的攪拌溶液中。用2小時將該反應混合物緩慢地升至室溫，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用水(3×)、1M KHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化該殘余物，用乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶1)洗脫，獲得了3a，為白色固體(參見WO 9630396，實施例2)。
步驟b
在-78℃、氬氣氛下，以保持反應混合物的溫度低于-64℃的速度將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(164mL，410mmol)滴加到苯并噻唑(69.2g，512mmol)在無水四氫呋喃(1000mL)內(nèi)的攪拌溶液中。加入完成后，將該反應混合物在-70℃攪拌30分鐘，然后以保持反應混合物的溫度低于-70℃的速度加入3a(27.11g，51.2mmol)在無水四氫呋喃(200mL)中的溶液。將該反應攪拌15分鐘，用飽和氯化銨水溶液(500mL)處理，并在室溫攪拌16小時。分離出所得有機層，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。用己烷(3×)研制該濃稠的糖漿狀殘余物，通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，獲得了3b，為淺黃色固體。
步驟c 在0℃、氬氣氛下，將NaBH4(4.9g，129mmol)分批加到3b(15.0g，27.4mmol)在無水甲醇(200mL)內(nèi)的攪拌溶液中。用1小時將該反應混合物緩慢地溫熱至室溫，用丙酮(30mL)處理，并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水(2×)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了3c，為黃色固體。
步驟d
在室溫將對甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O)加到3c(1.0g，1.8mmol)在二氯甲烷內(nèi)的溶液中直至該溶液飽和。將該反應在室溫攪拌6小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水和10％碳酸鈉水溶液的1∶1混合物(v/v)萃取兩次，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了3d，為黃色固體。
步驟e 在5℃、氬氣氛以及攪拌下，向(±)-順式-2-氨基-1-環(huán)己烷甲酸(2.11g，12.1mmol)在無水甲醇(25mL)和2，2-二甲氧基丙烷(6.1mL，49.6mmol)內(nèi)的漿液中加入4M HCl在1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液(6.1mL，24.2mmol)。加入完成后，將所得溶液溫熱至室溫，攪拌18小時，真空濃縮，用乙醚研制，獲得了3e，為白色固體。
步驟f 將化合物3e(850mg，4.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷卻至5℃，并用三乙胺(1.4mL，10mmol)處理。在5℃用5分鐘滴加在二氯甲烷(10mL)中的乙酰氯(370μL，5.2mmol)。2小時后，將該反應混合物真空濃縮，將殘余物部分溶于乙酸乙酯中，并經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液真空濃縮，把殘余物溶于四氫呋喃(25mL)中，并用LiOH(294mg，7mmol)的水(25mL)溶液稀釋。將該反應混合物在室溫攪拌3小時，用1N鹽酸水溶液酸化至pH 2-3，用鹽水(50mL)稀釋，并分離各層。用四氫呋喃萃取水層(2×)，合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，獲得了3f，為白色固體。
步驟g 在室溫、氬氣氛以及攪拌下，將3d(910mg，1.8mmol)、3f(308mg，1.8mmol)、和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt·H2O；243mg，1.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；825mg，4mmol)處理。16小時后，用水(50mL)中止該反應，攪拌1小時，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。用乙酸乙酯(50mL)將殘余物提取2次，依次用1M KHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水萃取合并的有機層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(39∶1)-CH2Cl2/MeOH(19∶1)進行梯度洗脫，獲得了3g，為白色泡沫狀物。
步驟h 在室溫、氬氣氛下，將Dess-Martin periodinane(630mg，1.43mmol)加到3g(630mg，0.96mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的溶液中，并攪拌60分鐘。用在飽和碳酸氫鈉水溶液中含有20％Na2S2O3(w/w)的溶液處理該反應混合物，并將該混合物在室溫攪拌2小時。分離出有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(39∶1)洗脫，獲得了3h，為白色固體。
步驟i 化合物3將3h(480mg，0.73mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液于室溫6小時。將該反應混合物真空濃縮，并用乙醚(3×)研制，獲得了白色固體。在Bondapak C-18柱(40×300mm；15-20μ)上通過反相HPLC純化該固體，用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.2-70∶30∶0.2)以40mL/分鐘的速度梯度洗脫60分鐘。合并含有兩種精氨酸差向異構體的級分，冷凍干燥，獲得了3，為三氟乙酸鹽；MS(ES)m/z 445(MH+)。
實施例4(2S)-1-乙酰基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-氧代-2-吡咯烷甲酰胺步驟a 在0℃、氬氣氛以及攪拌下，將乙酰氯(3.3mL，46mmol)滴加到反式-4-芐氧基-L-脯氨酸鹽酸鹽(H-Hyp(OBzl)-OMe·HCl；12.5g，46mmol)、三乙胺(6.4mL，46mmol)在吡啶(150mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后用16小時緩慢地溫熱至室溫。將該混合物真空濃縮，用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸(3×)、10％碳酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)洗脫，獲得了Ac-Hyp(OBzl)-OMe，為油狀物。
將該油狀物溶于四氫呋喃(458mL)中，冷卻至0℃，向其中滴加0.2M LiOH水溶液(458mL，92mmol)進行處理，并攪拌30分鐘。將該反應混合物真空濃縮，用1N鹽酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了Ac-Hyp(OBzl)-OH，為白色固體。
將Ac-Hyp(OBzl)-OH(720mg，2.7mmol)在MeOH(27mL)中的溶液與10％Pd/C(72mg)合并，并在Parr氫化裝置上于50psig H2壓力下放置16小時。將該反應混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮，獲得了4a，為固體。
步驟b 將4a(230mg，1.32mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT；180mg，1.32mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液用1，3二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；620mg，3.0mmol)處理，并將該反應混合物在氬氣氛下攪拌16小時。用水(150mL)稀釋該反應，攪拌1小時，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并有機層，依次用水(3×)、1M KHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水萃取合并的有機層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(19∶1)洗脫，獲得了4b，為白色固體。
步驟c 在室溫、氬氣氛以及攪拌下，將Dess-Martin periodinane(373mg，0.88mmol)加到4b(280mg，0.42mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的溶液中。30分鐘后，用在飽和碳酸氫鈉水溶液中含有20％Na2S2O3(w/w)的溶液處理該反應混合物，并將該混合物在室溫攪拌2小時。分離出有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(39∶1)洗脫，獲得了4c，為白色固體。 化合物4按照制備化合物3的步驟i中所述的方法將化合物4c脫保護，并通過反相HPLC純化，獲得了化合物4；MS(ES)m/z 445(MH+)。
實施例5(2S，4R)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-1-甲磺?；?2-吡咯烷甲酰胺步驟a 在0℃、氬氣氛以及攪拌下，將甲磺酰氯(584μL，7.54mmo1)滴加到3e(2.05g，7.54mmol)、三乙胺(4.0mL，29mmol)在二氯甲烷(50mL)內(nèi)的溶液中。將該反應在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌16小時。將該反應混合物經(jīng)由硅藻土過濾，依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，獲得了油狀物。加入四氫呋喃(50mL)，然后加入LiOH(474mg，11.3mmol)的水(50mL)溶液。將該反應攪拌60分鐘，真空濃縮，用1N鹽酸水溶液酸化，并用二氯甲烷(3×)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，并真空濃縮，獲得了5a，為白色固體。
步驟b 將5a(539mg，1.8mmol)、1d(806mg，1.8mmol)、HOBt(240mg，1.8mmol)在乙腈(50mL)中的混合物用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；900mg，3.6mmol)處理，將該反應在室溫攪拌16小時。用水中止該反應，攪拌1小時，并用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的有機萃取液用水(3×)、1M KHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水提取，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用CH2Cl2/MeOH(19∶1)洗脫，獲得了5b，為白色固體。 化合物5按照類似于實施例1所述的方法，將化合物5b轉化成化合物5，不同之處在于，收集兩種精氨酸差向異構體并合并，獲得了化合物5；MS(ES)m/z 483(MH+)。
實施例6(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-甲磺酰基-2-吡咯烷甲酰胺步驟a 在0℃、氬氣氛以及攪拌下，將甲磺酰氯(953μL，12.3mmol)滴加到L-脯氨酸叔丁酯(2.11g，12.3mmol)、三乙胺(3.4mL，24.6mmol)在二氯甲烷(50mL)內(nèi)的溶液中。將該反應在0℃攪拌30分鐘，經(jīng)由硅藻土過濾，依次用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。將殘余物溶于三氟乙酸/CH2Cl2(1∶1)溶液中，在室溫攪拌30分鐘，并真空濃縮。用己烷(3×)研制殘余物，真空濃縮，獲得了6a。
步驟b 化合物6按照類似于實施例1所述的方法由6a制得了化合物6；MS(ES)m/z 467(MH+)。
實施例7(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-吡咯烷甲酰胺 化合物7按照類似于實施例3所述的方法，由N-甲苯磺?；?L-脯氨酸制得了化合物7；MS(ES)m/z 543(MH+)。
實施例8(2S)-反式-3-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3-氮雜二環(huán)(3.1.0)己烷-2-甲酰胺 化合物8按照類似于實施例3所述的方法，由反式-3-氮雜二環(huán)(3.1.0)己烷-2-甲酸制得了化合物8；MS(ES)m/z 443(MH+)。
實施例9(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酰胺 化合物9按照類似于實施例1所述的方法，不同之處在于，在反相HPLC純化期間收集L-和D-精氨酸差向異構體，由八氫吲哚-2-甲酸制得了化合物9；MS(ES)m/z 485(MH+)。
實施例10(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-吡咯烷甲酰胺 化合物10按照類似于實施例3所述的方法，由L-脯氨酸甲酯和氯甲酸異丙酯制得了化合物10；MS(ES)m/z 433(MH+)。
實施例11(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺，1-甲酯在公開時丟失實施例14(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-哌啶甲酰胺 化合物14按照類似于實施例1所述的方法，由N-乙?；?L-高脯氨酸制備化合物14，不同之處在于，收集兩種精氨酸差向異構體，并合并，獲得了化合物14；MS(ES)m/z 445(MH+)。
實施例15(3S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3-哌啶甲酰胺 化合物15按照類似于實施例3所述的方法，由(R)-3-哌啶甲酸乙酯(CAS#25137-01-3)制得了化合物15；MS(ES)m/z 445(MH+)。
實施例16N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-環(huán)己烷二甲酰胺 化合物16按照類似于實施例3所述的方法，由2-(氨基羰基)環(huán)己烷甲酸制得了化合物16；MS(ES)m/z 445(MH+)。
實施例174-乙酰氨基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]環(huán)己烷甲酰胺
化合物17按照類似于實施例3所述的方法，由4-氨基環(huán)己烷甲酸(CAS#1776-53-0)制得了化合物17；MS(ES)m/z 459(MH+)。
實施例18(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-吡咯烷甲酰胺 化合物18按照類似于實施例3所述的方法，由N-乙?；?L-脯氨酸制得了化合物18；MS(ES)m/z 431(MH+)。
實施例19(S)-3-乙酰氨基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-氧代-1-哌啶乙酰胺 化合物19按照類似于實施例3所述的方法，由(S)-3-氨基-2-氧代-1-哌啶乙酸(CAS#7441 1-98-6；參見US 4192875)制得了化合物19；MS(ES)m/z 488(MH+)。
實施例201-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-哌啶乙酰胺 化合物20按照類似于實施例3所述的方法，由4-哌啶乙酸(CAS# 51052-78-9)制得了化合物20；MS(ES)m/z 459(MH+)。
實施例212-(乙?；谆被?-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺 化合物21按照類似于實施例3所述的方法，由N-乙?；“彼嶂频昧嘶衔?1；MS(ES)m/z 405(MH+)。
實施例222-(乙酰基氨基)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺
化合物22按照類似于實施例3所述的方法，由N-乙?；拾彼嶂频昧嘶衔?2；MS(ES)m/z 391(MH+)。
實施例23N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]丁二酰胺 化合物23按照類似于實施例3所述的方法，由琥珀酰胺酸制得了化合物23；MS(ES)m/z 391(MH+)。
實施例24(2S，4R)-1-乙酰基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺 化合物24按照類似于實施例1所述的方法，由反式-1-乙?；?4-芐氧基-L-脯氨酸制備化合物24，不同之處在于，使用噻唑來代替苯并噻唑，并在反相HPLC純化期間收集L-和D-精氨酸差向異構體；MS(ES)m/z397(MH+)。
實施例25(2S，4R)-1-乙酰基-N-[1-(2-苯并噻唑基羰基)-5-(甲基氨基)戊基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺 化合物25按照類似于實施例1所述的方法，由反式-1-乙酰基-4-芐氧基-L-脯氨酸制備化合物24，不同之處在于，使用N-α-t-Boc-N-ε-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-L-賴氨酸(Boc-Lys(Mtr)-OH)來代替N-α-t-Boc-NG-(對甲苯磺?；?-L-精氨酸(Boc-Arg(Ts)-OH)，并在反相HPLc純化期間收集L-和D-精氨酸差向異構體；MS(ES)m/z397(MH+)。
實施例26N-(1-氧代-2-丙基戊基)-L-α-天冬氨?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺，甲酯 化合物26按照類似于實施例1所述的方法，由4-甲基-N-(1-氧代-2-丙基戊基)-L-α-天冬氨?；?L-脯氨酸(CAS#151275-35-3；參見WO9315756)制得了化合物26；MS(ES)m/z 644(MH+)。
實施例27N-(羧基甲基)-3-環(huán)己基-D-丙氨?；?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)
氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺 化合物27通過用于制備相應L-差向異構體，N-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]-L-苯基丙氨酸的方法(CAS#166108-57-2；參見Biomed.Pept.，Proteins Nucleic Acids 1994，Vol.1(1)，pp.51-56)制備N-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]-D-苯基丙氨酸。按照類似于實施例1的方法將N-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]-D-苯基丙氨酸轉化成化合物27；MS(ES)m/z 600(MH+)。
實施例28(3S)-N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]六氫-2-氧代-3-[[(苯基甲基)磺?；鵠氨基]-1H-氮雜-1-乙酰胺 化合物28按照類似于實施例1所述的方法，由(3S)-六氫-2-氧代-3-[[(苯基甲基)磺?；鵠氨基]-1H-氮雜-1-乙酸，(9CI)(CAS# 174960-90-8；參見WO 9535311)制得了化合物28；MS(ES)m/z 614(MH+)。
實施例29
步驟a 化合物29a將O-叔丁基-L-絲氨酸(2.0g，11.7mmol)、三乙胺(5.2mL，37.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液冷卻至0℃，同時在氬氣氛下攪拌。加入1-萘磺酰氯(4.0g，17.6mmol)，用18小時將該反應緩慢地溫熱至室溫，用1N鹽酸水溶液(3×)、鹽水提取，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化該殘余物，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(60∶40∶1)洗脫，獲得了29a。
步驟b 化合物29b在室溫、氬氣氛以及攪拌下，將29a(3.93g，11.1mmol)、L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽(4.02g，16.6mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT；2.24g，16.6mmol)和三乙胺(5.0mL，35.9mmol)在乙腈(50mL)中的混合物用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；4.60g，22.2mmol)處理。18小時后，將該反應混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。將殘余物在水與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯(3×)萃取水層。合并有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×)、鹽水提取，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，獲得了29b。
步驟cN-(1-萘基磺?；?-L絲氨?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-
(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺 化合物29按照類似于實施例1所述的方法，由29b制得了化合物29；MS(ES)m/z 666(MH+)。
實施例30N-甲基-D-苯基丙氨?；?N-[(2S)-[1-(氨基亞氨基甲基)-3-哌啶基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)乙基]-L-脯氨酰胺 化合物30a按照用于制備(S)-[1-[[1-[亞氨基[[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基]甲基]-4-哌啶基]甲基]-2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯的方法(CAS#201007-52-5；參見WO 9748687，實施例7)，用甲苯磺酰氯代替Mtr氯，制得了化合物30a。
化合物30按照類似于US 523308實施例7所述的方法，由化合物30a制得了化合物30；MS(ES)m/z 590(MH+)。
實施例31(S)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-L-脯氨酰胺 化合物31按照類似于US 523308實施例57所述的方法，由N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[亞氨基[[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基]甲基]苯基丙氨酸(CAS#174894-05-4；參見WO 9535312)制得了化合物31；MS(ES)m/z 583(MH+)。
實施例32(S)-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-α-(乙酰基氨基)環(huán)己烷丙酰胺 化合物32按照類似于實施例3所述的方法，由N-乙酰基-L-環(huán)己基丙氨酸制得了化合物32；MS(ES)m/z 487(MH+)。
實施例33(S)-2-(乙?；被?-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-3-甲基丁酰胺 化合物33按照類似于實施例3所述的方法制備化合物33，由N-乙?；?L-纈氨酸制得了化合物33；MS(ES)m/z 433(MH+)。
實施例34(2S)-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-1-苯甲?；?2-吡咯烷甲酰胺 化合物34按照類似于實施例3所述的方法制得了化合物34；MS(ES)m/z493(MH+)。
實施例35N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-2-吡啶甲酰胺步驟a 將3b(5.00g，8.28mmol)在最小量二氯甲烷中的溶液用對甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O；3.93g，20.7mmol)處理。再加入二氯甲烷直至形成完全溶液。將所得溶液在氮氣氛下于室溫攪拌16小時。將該反應濃縮至約5mL，并立即用于步驟b。
步驟b 化合物35b在室溫、氮氣氛以及攪拌下，將2-吡啶甲酸(2.04g，16.6mmol)與1-羥基苯并三唑(HOBT；4.48g，33.1mmol)在無水乙腈(20mL)中的溶液用1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC；10.25g，49.7mmol)處理。15分鐘后，加入35a的二氯甲烷溶液，并將所得混合物攪拌18小時。用水(300mL)中止該反應，攪拌1小時，經(jīng)由硅藻土過濾，并真空濃縮。用乙酸乙酯(2×)萃取所得水層。合并有機萃取液，用1M KHSO4提取，與飽和碳酸氫鈉水溶液合并，并在室溫攪拌2小時。分離各層，將有機萃取層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了35b。
步驟c 化合物35按照實施例3所述的方法將35b脫保護和純化，制得了化合物35；MS(ES)m/z 494(MH+)。
實施例36(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺，1-N，N-二甲基酰胺 化合物36按照類似于實施例3所述的方法，由L-脯氨酸甲酯和二甲基酰氨氯制得了化合物36。
實施例37(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3，4-去氫-2-吡咯烷甲酰胺 化合物37按照類似于實施例3所述的方法，由3，4-去氫-L-脯氨酸甲酯制得了化合物37；MS(ES)m/z 429(MH+)。
實施例382-(乙?；h(huán)己基氨基)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺 化合物38按照類似于實施例3所述的方法，由環(huán)己基甘氨酸(CAS#58695-41-3；參見EP 187130)制得了化合物38；MS(ES)m/z 473(MH+)。
雖然上述說明書部分描述了本發(fā)明的原理，并且為了舉例說明提供了一些實施例，但是應當理解，本發(fā)明的實施包括在下述書及其同等形式范圍內(nèi)的所有通常變化、適應性改變和/或修飾。
權利要求
1.式(I)化合物、和其可藥用鹽以及前藥 其中A選自取代的C3-8環(huán)烷基羰基(其中C3-8環(huán)烷基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烷羰基(其中降冰片烷基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烯羰基(其中降冰片烯基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的金剛烷羰基(其中金剛烷基團上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、雜芳基羰基、取代的雜芳基羰基(其中雜芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、酰氨基C1-5烷基羰基、 在其羧基末端偶聯(lián)到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸選自丙氨酸、2-氮雜環(huán)丁烷羧酸、甘氨酸、吡咯-2-羧酸、脫氫脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、2-哌啶酸、取代的2-哌啶酸(其中2-哌啶酸基團的哌啶上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、纈氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、異亮氨酸、肌氨酸、天冬酰胺、絲氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、苯基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氫異喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氫異喹啉-2-羧酸，其中所述氨基酸的氨基末端連接在選自下述的單元上[1，2，3，4]-四氫異喹啉-1-羰基、[1，2，3，4]-四氫異喹啉-3-羰基、甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、全氟C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺?；Ⅴ０被?、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亞磺酰氨基、芳基磺?；?、取代的芳基磺酰基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、樟腦磺?；?、C1-4烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、取代的芳基亞磺?；?其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、和芳基羰基；或包含兩個氨基酸的多肽，其中第一個氨基酸是通過其羧基末端結合到式(I)中氮上的D或L氨基酸，并選自脯氨酸和取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、芳烷氧基、芳基或C1-4烷氧基羰基)，第二個D或L氨基酸結合在所述第一個氨基酸的氨基末端，并選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、絲氨酸、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代；R、R1和R8分別獨立地選自氫和C1-5烷基；R2選自氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、芐基、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、羥基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基和4-氨基環(huán)己基C0-2烷基；R3和R4獨立地選自氫、C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、芳基、取代的芳基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、C1-4烷氧基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基氨基磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基和N，N-二-C1-4烷基氨基磺?；?；R5選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基羰基；R7選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基羰基和芳基(其中芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)；E是選自下述基團的未取代或取代的雜環(huán)咪唑啉-2-基、咪唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑啉-2-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、異噻唑-3-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，3，5-三嗪-2-基、四唑-5-基、異噁唑-3-基、1，2，3，4-噁三唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、2-吡唑啉-3-基、吡唑-3-基、吡嗪-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基、噌啉-3-基、酞嗪-1-基、萘并[2，1-d]噻唑-2-基、萘并[1，2-d]噻唑-2-基、喹喔啉-2-基、4-氧代喹唑啉-2-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、嘌呤-2-基、嘌呤-8-基、蝶啶-2-基、蝶啶-6-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，其中雜環(huán)上的取代基獨立地選自C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、苯基C1-4烷基氨基羰基、芳基、或取代的芳基，其中所述芳基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基；條件是當A是多肽，其中第一個氨基酸是未取代的脯氨酸，且第二個氨基酸選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基獨立地選自一個或多個C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代時；則R2選自取代的苯基(其中取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地選自一個或多個脒基、肼基、氨基腙基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、三嗪-2-基-C1-4烷基、取代的三嗪-2-基-C1-4烷基(其中三嗪上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地選自一個或多個氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、和N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基。
2.權利要求1的化合物、和其可藥用鹽以及前藥其中A選自取代的C3-8環(huán)烷基羰基(其中C3-8環(huán)烷基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烷羰基(其中降冰片烷基團上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的降冰片烯羰基(其中降冰片烯基團上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的金剛烷羰基(其中金剛烷基團上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、酰氨基C1-5烷基羰基、吡啶基羰基、取代的吡啶基羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、吡咯并羰基、取代的吡咯并羰基(其中吡啶環(huán)上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基)、 在其羧基末端偶聯(lián)到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸選自丙氨酸、2-氮雜環(huán)丁烷羧酸、甘氨酸、吡咯-2-羧酸、脫氫脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、2-哌啶酸、取代的2-哌啶酸(其中2-哌啶酸基團的哌啶上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)、纈氨酸、正亮氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、異亮氨酸、苯基丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-萘丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、[1，2，3，4]-四氫異喹啉-1-羧酸和[1，2，3，4]-四氫異喹啉-2-羧酸，其中所述氨基酸的氨基末端連接在選自下述的單元上甲?；?、C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、全氟C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；Ⅴ０被?、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亞磺酰氨基、芳基磺?；?、取代的芳基磺?；?其中芳基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、或C1-4烷氧基羰基)、和芳基羰基；或包含兩個氨基酸的多肽，其中第一個氨基酸是通過其羧基末端結合到式(I)中氮上的D或L氨基酸，并選自脯氨酸和取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、苯基烷氧基、苯基或C1-4烷氧基羰基)，第二個D或L氨基酸結合在所述第一個氨基酸的氨基末端，并選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、絲氨酸、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代；R是氫；且R2選自氨基C2-5烷基、胍基C2-5烷基、C1-4烷基胍基C2-5烷基、二C1-4烷基胍基C2-5烷基、脒基C2-5烷基、C1-4烷基脒基C2-5烷基、二C1-4烷基脒基C2-5烷基、C1-3烷氧基C2-5烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、芐基、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基、羥基C2-5烷基、C1-5烷基氨基C2-5烷基、C1-5二烷基氨基C2-5烷基、N-脒基哌啶基C1-4烷基和4-氨基環(huán)己基C0-2烷基；條件是當A是多肽，其中第一個氨基酸是未取代的脯氨酸，且第二個氨基酸選自天冬氨酸、天冬氨酸-4-C1-4烷基酯、谷氨酸、谷氨酸-5-C1-4烷基酯、苯基丙氨酸、取代的苯基丙氨酸(其中苯基上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基)、環(huán)己基甘氨酸、和環(huán)己基丙氨酸，其中所述第二個氨基酸的氨基末端被選自C1-6烷基、羧基C1-8烷基、和C1-10烷基羰基的單元單取代時；則R2選自取代的苯基(其中取代基獨立地為1-3個選自脒基、肼基、氨基腙基的取代基)、取代的芐基(其中芐基上的取代基獨立地為1-3個選自脒基、肼基、氨基腙基的取代基)、吡啶基、取代的吡啶基(其中取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、吡啶基C1-4烷基、取代的吡啶基C1-4烷基(其中吡啶上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、嘧啶基C1-4烷基、取代的嘧啶基C1-4烷基(其中嘧啶上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑并C1-4烷基、取代的咪唑并C1-4烷基(其中咪唑上的取代基獨立地為1-3個選自下述基團的取代基氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或硝基)、咪唑啉基C1-4烷基、和N-脒基哌嗪基-N-C0-4烷基。
3.權利要求2的化合物、和其可藥用鹽以及前藥，其中A選自取代的C3-8環(huán)烷基羰基(其中C3-8環(huán)烷基上的取代基獨立地為1-2個選自酰氨基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷氧基羰基的取代基)、取代的芳基羰基(其中芳基上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基的取代基)、 或者在其羧基末端偶聯(lián)到式(I)中氮上的D或L氨基酸，所述氨基酸選自吡咯-2-羧酸、脫氫脯氨酸、脯氨酸、取代的脯氨酸(其中脯氨酸上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、羥基、氧代、鹵素、酰氨基、苯基烷氧基、或C1-4烷氧基的取代基)、2-哌啶酸，其中所述氨基酸的氨基末端連接在選自下述的單元上C1-4烷氧基羰基、C1-8烷基羰基、C1-4烷基磺?；?、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、亞磺酰氨基、芳基羰基、芳基磺酰基、和取代的芳基磺酰基(其中芳基上的取代基獨立地為1-2個選自C1-4烷基、或全氟C1-4烷基的取代基)；R1選自氫和甲基；R2選自氨基C2-5烷基或胍基C2-5烷基；R8是氫；且E是選自下述未取代或取代的雜環(huán)咪唑-2-基、噁唑啉-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基、4-氧代喹唑啉-2-基、或喹唑啉-2-基，其中所述雜環(huán)上的取代基獨立地為1或2個選自下述基團的取代基C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵素、酰氨基、N-C1-4烷基酰氨基、N，N-C1-4二烷基酰氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基。
4.權利要求3的化合物、和其可藥用鹽以及前藥，其中A選自脯氨酸和取代的脯氨酸(其中取代基是1或2個獨立地選自羥基、鹵素或氧代的取代基)；R2選自氨基C2-5烷基、和胍基C2-5烷基；且E是選自下述基團的未取代雜環(huán)咪唑-2-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并咪唑-2-基或苯并噻唑-2-基。
5.權利要求4的化合物、和其可藥用鹽以及前藥，其中A是單取代的脯氨酸，其中取代基選自羥基、鹵素或氧代；R1是氫；R2是胍基C2-5烷基；且E是苯并噻唑-2-基。
6.選自下述的化合物(2S，4R)-1-乙?；?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺；順式-2-乙?；被?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-環(huán)戊烷甲酰胺；(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-氧代-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-1-甲磺?；?2-吡咯烷甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-甲磺?；?2-吡咯烷甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-吡咯烷甲酰胺；(2S)-反式-3-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3-氮雜二環(huán)(3.1.0)己烷-2-甲酰胺；(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2，3-二氫-1H-吲哚-2-甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-吡咯烷甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺，1-甲酯；(3S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3-吡咯烷甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺；(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-哌啶甲酰胺；(3S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3-哌啶甲酰胺；N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-環(huán)己烷二甲酰胺；4-乙酰氨基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]環(huán)己烷甲酰胺；(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-吡咯烷甲酰胺；(S)-3-乙酰氨基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-2-氧代-1-哌啶乙酰胺；1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-4-哌啶乙酰胺；2-(乙?；谆被?-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺；2-(乙酰基氨基)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺；N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]丁二酰胺；(2S，4R)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-噻唑基羰基)丁基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-1-乙?；?N-[1-(2-苯并噻唑基羰基)-5-(甲基氨基)戊基]-4-羥基-2-吡咯烷甲酰胺；N-(1-氧代-2-丙基戊基)-L-α-天冬氨?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺，甲酯；N-(羧基甲基)-3-環(huán)己基-D-丙氨?；?N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺；(3S)-N-[(1S)-4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]六氫-2-氧代-3-[[(苯基甲基)磺?；鵠氨基]-1H-氮雜-1-乙酰胺；N-(1-萘基磺?；?-L-絲氨酰基-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-L-脯氨酰胺；N-甲基-D-苯基丙氨?；?N-[(2S)-[1-(氨基亞氨基甲基)-3-哌啶基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)乙基]-L-脯氨酰胺；(S)-N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-L-脯氨酰胺；(S)-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-α-(乙?；被?環(huán)己烷丙酰胺；(S)-2-(乙?；被?-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-3-甲基丁酰胺；(2S)-N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-1-苯甲酰基-2-吡咯烷甲酰胺；N-[1-[[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]甲基]-2-(2-苯并噻唑基)-2-氧代乙基]-2-吡啶甲酰胺；(2S)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺，1-N，N-二甲基酰胺；(2S)-1-乙?；?N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]-3，4-去氫-2-吡咯烷甲酰胺；或2-(乙酰基環(huán)己基氨基)-N-[4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-(2-苯并噻唑基羰基)丁基]乙酰胺；和它們和可藥用鹽以及前藥。
7.一種藥物組合物，它包含權利要求1的化合物和可藥用載體。
8.一種藥物組合物，它通過將權利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得。
9.制備藥物組合物的方法，該方法包含將權利要求1的化合物與可藥用載體混合。
10.一種治療需要的個體中炎性疾病的方法，該方法包含給所述個體施用治療有效量的權利要求1的化合物。
11.權利要求10的方法，其中所述炎性疾病是免疫介導的炎性疾病。
12.權利要求11的方法，其中所述免疫介導的炎性疾病選自哮喘、變應性鼻炎、類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、一般關節(jié)炎病癥、消化性潰瘍、眼和春季結膜炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、節(jié)段性回腸炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、硬化病、纖維變性、皮炎、牛皮癬、血管性水腫、濕疹性皮炎、過敏癥、過度增殖性皮膚病、炎性皮膚病、肝硬化、腎小球性腎炎、腎炎、血管炎癥、動脈粥樣硬化或再狹窄。
13.權利要求11的方法，其中所述免疫介導的炎性疾病是肥大細胞介導的炎性疾病。
14.權利要求13的方法，其中所述肥大細胞介導的炎性疾病選自哮喘和變應性鼻炎。
15.權利要求14的方法，其中所述肥大細胞介導的炎性疾病是哮喘。
16.權利要求12的方法，其中所述化合物的治療有效量是約0.001-約2000mg/kg/天。
17.權利要求16的方法，其中所述化合物的治療有效量是約0.001-約200mg/kg/天。
18.權利要求15的方法，其中化合物是作為氣霧劑施用的。
19.權利要求15的方法，其中所述化合物與β-腎上腺素能激動劑、甲基黃嘌呤、色甘酸鹽或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給藥。
20.權利要求19的方法，其中所述β-腎上腺素能激動劑選自沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或prenaline，甲基黃嘌呤選自咖啡因、茶堿、氨茶堿或可可堿，色甘酸鹽選自色甘酸鈉或萘多羅米，皮質(zhì)類固醇選自倍氯米松、去炎松、氟尼縮松、地塞米松、氫化可的松、或強的松。
21.權利要求10的方法，其中所述化合物是作為藥物組合物給藥的。
22.權利要求21的方法，其中所述藥物組合物包含在適于局部、口服、栓劑、鼻內(nèi)、吸入或非胃腸道給藥的可藥用載體中的式I化合物。
23.治療需要的個體中由胰蛋白酶介導的疾病的方法，該方法包含給所述個體施用治療有效量的權利要求1的化合物。
24.權利要求23的方法，其中所述疾病是胰腺炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為炎性細胞絲氨酸蛋白酶抑制劑的一系列肽基雜環(huán)酮,和它們的組合物,以及預防和治療各種免疫介導的炎性疾病的方法。更具體來說,本發(fā)明化合物是強效和選擇性的類胰蛋白酶抑制劑,并因此能有效地預防和治療與呼吸道有關的炎性疾病例如哮喘和變應性鼻炎。
文檔編號A61P11/00GK1353701SQ00805510
公開日2002年6月12日 申請日期2000年1月13日 優(yōu)先權日1999年1月27日
發(fā)明者M·J·科斯坦佐, B·E·馬亞諾夫, S·C·雅布特 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司