專利名稱：芳基烷酰基噠嗪的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備治療骨質(zhì)疏松、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和AIDS藥物中的應(yīng)用 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4個(gè)N、O和/或S原于的芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，R1、R2彼此獨(dú)立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2還可以一起為-O-CH2-O-，R5和R6彼此獨(dú)立地是A、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個(gè)碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基，A、A’彼此獨(dú)立地是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以被1至5個(gè)氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
該化合物在WO 98/06704中是已知的。
本發(fā)明是基于對(duì)式I化合物、特別是那些用于制備藥物的式I化合物新用途的發(fā)現(xiàn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常有用的藥理學(xué)性質(zhì)和良好的耐受性。
尤其是，這些化合物選擇性抑制磷酸二酯酶IV，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平(N.Sommer等，Nature Medicine，1，244-248(1995))。抑制PDE IV可以例如按照C.W.Davis在Biochim.biophys.Acta 797，354-362(1984)中所述類似的方法證實(shí)。
本發(fā)明化合物可用于治療哮喘病。例如，T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中描述了PDE IV抑制劑的抗哮喘作用，并且該作用可以例如通過(guò)T.Olsson的方法(Acta allergologica 26，438-447(1971))確定。
由于cAMP抑制破骨細(xì)胞并刺激成骨細(xì)胞(s.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M 682，Abstract of American Society for Bone and MineralResearch 18thannual meeting，1996)，因此本發(fā)明化合物可用于治療骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明化合物還顯示對(duì)TNF(腫瘤壞死因子)的產(chǎn)生具有拮抗作用，因此適用于治療變應(yīng)性和炎性疾病、自免疫疾病和移植排斥反應(yīng)。它們還可以用于治療記憶障礙、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和AIDS。
PDE IV抑制劑在治療哮喘、炎性疾病、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、AIDS、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用描述于例如EP 779291中。
本發(fā)明物質(zhì)的抗炎作用及其在治療例如自免疫疾病、多發(fā)性硬化或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的功效可以按照與N.Sommer等人(Nature Medicine，1，244-248(1995))或L.Sekut等人(Clin.Exp.Immunol.，100，126-132(1995))所述類似的方法確定。
PDE IV抑制劑在治療腫瘤中的功效描述于例如WO 9535281、WO9517399或WO 9600215中。
式I化合物可以用作人和獸用藥物的藥物活性化合物。此外，它們可以用作制備其他藥物活性化合物的中間體。
式I化合物可以具有手性中心，因此可以存在幾種立體異構(gòu)形式。所有這些形式(例如R-和S-形式)及其混合物(例如R，S-形式)均包括在式I中。
在WO 98/06704中描述了該化合物的制備方法。
A和A’優(yōu)選是烷基，還優(yōu)選被1至5個(gè)氟和/或氯原子取代的烷基。
烷基優(yōu)選為直鏈的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，優(yōu)選1、2、3、4或5個(gè)碳原子，并且優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，還優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或異戊基。
環(huán)烷基優(yōu)選具有3-7個(gè)碳原子，并且優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)丁基，還優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，以及環(huán)庚基。
亞甲基環(huán)烷基優(yōu)選具有4-8個(gè)碳原子，并且優(yōu)選亞甲基環(huán)丙基或亞甲基環(huán)丁基，還優(yōu)選亞甲基環(huán)戊基或亞甲基環(huán)己基，以及亞甲基環(huán)庚基。
鏈烯基優(yōu)選乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，還優(yōu)選1-戊烯基、異戊烯基或1-己烯基。
亞烷基優(yōu)選為直鏈的，并且優(yōu)選亞甲基或亞乙基，還優(yōu)選亞丙基或亞丁基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，也優(yōu)選I。
R1和R2基團(tuán)可以是相同的或是不同的，并且位于苯基環(huán)的3-或4-位。它們彼此獨(dú)立地是例如羥基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I或者一起為亞甲基二氧基。但是，特別優(yōu)選的是，它們各自為甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基、或者是氟-、二氟-、三氟甲氧基、1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。
基團(tuán)B優(yōu)選為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-□唑基、3-、4-或5-異□唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-□二唑-4-或-5-基、1，2，4-□二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并□唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異□唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-□二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
基團(tuán)B還優(yōu)選甲基，乙基，丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，N-甲基氨基，N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
準(zhǔn)確地說(shuō)，在整個(gè)發(fā)明中，多次出現(xiàn)的所有基團(tuán)可以相同或不同，即它們是彼此獨(dú)立的。
因此，本發(fā)明尤其提供了式I化合物的應(yīng)用，其中至少一個(gè)上述基團(tuán)具有一個(gè)上述優(yōu)選的定義?？梢杂檬絀a-Ie表示某些優(yōu)選的化合物，它們與式I相應(yīng)，并且其中沒(méi)有更詳細(xì)定義的各基團(tuán)具有式I中所述的含義，但是其中在Ia中R1和R2彼此獨(dú)立地是OA，Q不存在，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或異□唑基；在Ib中R1和R2彼此獨(dú)立地是OA，Q是亞甲基，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或異□唑基；在Ic中R1和R2一起為-O-CH2-O-，Q不存在或是具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或異□唑基；在Id中R1和R2彼此獨(dú)立地是OA，Q不存在或是具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，并且B是A或OA；在Ie中R1和R2彼此獨(dú)立地是OA，Q不存在或是具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，
B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、異□唑基、A、OA或NH2。
式I化合物及制備這些化合物的原料還可以按照本身已知的方法制備，例如按照文獻(xiàn)中所述的方法制備(例如，在標(biāo)準(zhǔn)工廠中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知的和適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。還可以應(yīng)用本身已知的變體，但是在本發(fā)明中沒(méi)有更詳細(xì)地提及。
在式II和IV化合物中，R1，R2和Q具有上述含義，尤其是具有上述優(yōu)選的含義。
在式III和IV化合物中，Q優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，還優(yōu)選亞丙基或亞丁基。
在式III和IV化合物中，B具有上述優(yōu)選的含義，同時(shí)L是Cl、Br、OH或活性酯化羥基。
如果L是活性酯化羥基，則優(yōu)選為具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋Ｑ趸€優(yōu)選2-萘磺酰氧基)。
如果需要，也可以就地生成原料，即不將其從反應(yīng)混合物中分離、而是直接進(jìn)行下一步反應(yīng)以生成式I化合物。
另一方面，可以分布進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選通過(guò)式II化合物與式III化合物反應(yīng)，制備式I化合物。
某些式II和III原料是已知的。如果它們是未知的，則可以按照本身已知的方法制備。
詳細(xì)地說(shuō)，將式II化合物與式III化合物在有或無(wú)惰性溶劑存在下、在約-20℃至約150℃、優(yōu)選20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
合適的惰性溶劑是例如烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
還可以通過(guò)式IV化合物與式V化合物反應(yīng)制備式I化合物。
通常，式IV和V的原料是已知的。如果它們是未知的，則可以按照本身已知的方法制備。例如，1-苯甲?；?四氫噠嗪的制備描述在J.Med.Chem.38，4878(1995)中。
在式V化合物中，基團(tuán)-CO-L是預(yù)先活化的羧酸，優(yōu)選酰鹵。
式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)在和式II化合物與式III化合物反應(yīng)所述相同的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間、溫度和溶劑如上述反應(yīng)中所述。
可以用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如將等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。該反應(yīng)可能的酸尤其是那些產(chǎn)生生理可接受鹽的酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、以及月桂基硫酸。與生理不可接受酸如苦味酸的鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，如果需要，可以用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的游離堿從其鹽中釋放出來(lái)。
這些式I化合物可以在人或獸醫(yī)中用作藥物。可能的賦形劑是適用于腸道(例如口服)或非腸道給藥或局部施用并且不與該新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物，例如水、植物油、芐醇、鏈烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。尤其是，片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉末、粒劑、糖漿、果汁劑(juice)或滴劑適用于口服，栓劑適用于直腸給藥，溶液、優(yōu)選油溶液或水溶液以及懸浮液、乳液或植入物適用于非腸道給藥，并且軟膏、乳膏或粉末適用于局部施用。還可以將該新化合物凍干，并將所得凍干物用于例如制備注射制劑?？梢詫⑺鲋苿缇?或這些制劑可以含有助劑例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或一種或多種其他活性物質(zhì)如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理可接受的鹽可用于控制疾病，其中cAMP(環(huán)一磷酸腺苷)水平增加導(dǎo)致抑制或預(yù)防炎癥并使肌肉松弛。尤其是，本發(fā)明化合物可用于治療骨質(zhì)疏松、腫瘤、哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和其他皮膚病與自免疫疾病。
為此，通常本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選以約1-500mg的劑量給藥，特別是5-100mg/單位劑量。日劑量?jī)?yōu)選為約0.02-10 mg/kg體重。當(dāng)然，每位患者的具體劑量取決于一系列因素，例如所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和途徑、排泄速度、藥物組合以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。在這種情況下，它們通常以外消旋形式存在。所得外消旋體可以通過(guò)本身已知的方法物理或化學(xué)分離成其對(duì)映體。優(yōu)選通過(guò)與旋光活性分離劑反應(yīng)，由外消旋混合物制成非對(duì)映體。
當(dāng)然，還可以通過(guò)上述方法，使用旋光活性原料制備旋光活性的式I化合物。
式I包括所有的立體異構(gòu)體及其混合物，例如外消旋體。
在上下文中，所有溫度均以℃表示。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)的后處理”是指如果需要，加入水，并且如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，調(diào)節(jié)混合物的pH至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化和/或結(jié)晶。質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+。實(shí)施例1將4.70g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪(″A″)在150ml THF中的懸浮液與2.24g叔丁醇鉀混合，并攪拌該懸浮液30分鐘。加入7.3g 4-煙酰氨基苯甲?；龋⒃谑覝?cái)嚢?0小時(shí)。除去溶劑，對(duì)殘余物進(jìn)行常規(guī)后處理。得到1-(4-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)239℃(分解)。
類似地，將″A″與4-異煙酰氨基苯甲酰氯反應(yīng)，得到1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)247℃(分解)。
類似地，將下列″胺衍生物″1-(3-氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)168℃；1-(2-氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)154℃；1-(3-氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)168℃；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，與煙酰氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，159℃(分解)；1-(2-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，235℃；1-(4-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)224℃(分解)；1-(3-煙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與煙酰氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)247℃(分解)；
1-(3-異煙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，175℃(分解)；1-(2-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)266℃；1-(3-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異煙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)244℃(分解)；1-(3-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-異煙酰氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與吡啶甲酰氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與呋喃-2-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與噻吩-2-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與吡嗪-2-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)213℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)204℃；1-(2-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)186℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)225℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與咪唑-4-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與2，4-二甲基噻唑-5-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與異噁唑-5-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(異□唑-5-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與嘧啶-2-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與嘧啶-2-羰基氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)196℃；1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基。
類似地，將下列化合物1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-氨基芐基羰基1)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-氨基芐基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-氨基芐基羰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，與煙酰氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)225℃；1-(3-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(2-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-煙酰氨基芐基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將1-(4-氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪與煙酰氯反應(yīng)，得到1-(4-異煙酰氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)209℃，與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到1-(4-乙氧羰基氨基芐基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)143℃。
類似地，將下列″胺衍生物″1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，與″B″反應(yīng)，得到1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)181℃；1-(2-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)147℃；1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)166℃；1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-甲氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)226℃；1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-甲氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-甲氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，-1-(4-甲氧羰基氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
類似地，將上述″胺衍生物″與乙酰氯反應(yīng)，得到下列化合物1-(4-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，熔點(diǎn)230℃；1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(2-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3-甲氧基-4-甲基磺?；交?-1，4，5，6-四氫噠嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲?；?-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氫噠嗪。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑
將2kg式I活性化合物以常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊中，所得膠囊每粒含20mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備治療骨質(zhì)疏松、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和AIDS藥物中的應(yīng)用 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，R1、R2彼此獨(dú)立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、 Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2還可以一起為-O-CH2-O-，R5和R6彼此獨(dú)立地是A、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有4-8個(gè)碳原子的亞甲基環(huán)烷基或具有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基，A、A’彼此獨(dú)立地是具有1至10個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以被1至5個(gè)氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備治療骨質(zhì)疏松、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎和AIDS藥物中的應(yīng)用,其中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1355702SQ00805648
公開(kāi)日2002年6月26日 申請(qǐng)日期2000年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月6日
發(fā)明者J·羅舒斯, M·沃爾夫, N·貝伊爾, F·W·克魯遜, C·菲特什 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司