專利名稱：用于治療神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法，特別是與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病。
位于大腦中心上丘腦的松果體，通常只在黑夜里合成并將褪黑素釋放于循環(huán)系統(tǒng)中，與物種的行為活動類型是夜行性或晝行性無關(guān)。在哺乳動物中，松果體夜間褪黑素分泌的節(jié)律由位于下丘腦前區(qū)的交叉上核(下文稱之為“SCN”)的生物鐘產(chǎn)生。在通過大腦的循環(huán)路徑后，起源于頸上神經(jīng)中樞的松果體神經(jīng)的傳入路徑止于松果體細(xì)胞的交感神經(jīng)節(jié)。在人中，現(xiàn)已知抑制褪黑素釋放的唯一自然現(xiàn)象是亮光。褪黑素的釋放是穩(wěn)定的，能耐受多種強(qiáng)有效刺激而不改變。褪黑素節(jié)律的穩(wěn)定性使褪黑素成為生物定時激素的理想候選物質(zhì)，其對于對光敏感的季節(jié)性繁殖的哺乳動物的作用無可爭辯的，并且已推測為非季節(jié)性繁殖動物的每日節(jié)律。
每日注射褪黑素使置于持續(xù)黑暗或持續(xù)明亮屋子中的大鼠的運動器官活動節(jié)律不同步，影響重新導(dǎo)引明-暗循環(huán)相轉(zhuǎn)變的速度和方向，重新組織和整理晝夜節(jié)律的被破壞的成分。該導(dǎo)引(entrainment)作用依賴于SCN生物鐘的完整性，該SCN生物鐘是一種含有高親和性褪黑素受體的結(jié)構(gòu)。除了外源性褪黑素對運動器官活動類型的這些作用，有早期未證實的報道褪黑素注射劑，松果體提取物和松果體切除術(shù)影響運動器官的活動量。盡管該報道未經(jīng)證實，但他們提出了更直接作用于運動系統(tǒng)本身的可能性，而不是通過SCN的間接作用。這與最近涉及運動疾病的動物模型的報道相一致，如外周(1)和intranigral(2)注射褪黑素以及L-Dopa誘導(dǎo)運動的褪黑素阻滯(3)和阿樸嗎啡誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)動行為的褪黑素調(diào)節(jié)(4)，均發(fā)現(xiàn)小鼠自發(fā)運動活性的降低。與這些文獻(xiàn)相反，早期報道通過給藥高劑量的褪黑素有可能改善帕金森氏病(5)?？紤]到多巴胺在帕金森氏病和其它運動疾病的作用，這些疾病間的普遍聯(lián)系是多巴胺功能的改變。
檢測神經(jīng)精神疾病中褪黑素作用的臨床研究數(shù)量有限，與它們報道的發(fā)現(xiàn)和激素假設(shè)作用不一致。Maclsac(6)認(rèn)為褪黑素涉及精神分裂癥多種癥狀的沉淀。該假設(shè)與松果體在該類疾病中過于活躍的推測相一致(7)。然而，其它臨床研究顯示在慢性精神分裂癥中夜里松果體分泌減少(8)，一些具有帕金森氏病的平行消極癥狀(9)，這表明褪黑素提供了保護(hù)作用，抑制了從青春期產(chǎn)生的精神分裂癥和帕金森氏病的消極癥狀的發(fā)展(10)。該假設(shè)進(jìn)一步得到在精神分裂癥中松果體缺乏的發(fā)現(xiàn)所支持(11)。由于對患有該疾病的患者給藥牛松果體提取物引起生化變態(tài)反轉(zhuǎn)并且臨床改善的實驗(12)，關(guān)于松果體在精神分裂癥起因的作用的觀點，出現(xiàn)了另外的混淆。然而，該研究后來的重復(fù)實驗中沒有產(chǎn)生臨床有意義的結(jié)果(13)。
精神病的精神藥理學(xué)沒有沒有幫助歸納出松果體在這類疾病中的作用。給藥β-腎上腺素阻滯劑(其有時用作抗精神病藥物)，減少褪黑素(14)的血漿水平，而氯丙嗪增加褪黑素(15)水平。然而，由于其它抗精神病藥物不升高褪黑素的濃度(16)，精神分裂癥中褪黑素功能改變、通過褪黑素系統(tǒng)可以作用于有效藥物的假說很少有證據(jù)支持(17)。
當(dāng)考慮到褪黑素對患有帕金森氏病的患者長期給藥的研究結(jié)果，圖像變得更加模糊。已有報道每日褪黑素1000-1200mg的劑量臨床癥狀減少20-36％(18)，明顯減少震顫(19)。然而重復(fù)該項研究，在相同的時間類似劑量不能改善帕金森氏病的主要癥狀(20)。還有人提出松果體分泌活性在這類疾病中降低(21)，褪黑素本身可以用于減輕帕金森氏病的癥狀(22)。考慮到其它研究發(fā)現(xiàn)(23)，其中檢測了拮抗劑治療與褪黑素(melatonergic)活性鍵的關(guān)系，得到帕金森氏病不導(dǎo)致褪黑素系統(tǒng)病理的結(jié)論。后來的研究顯示在多巴胺拮抗劑治療后褪黑素節(jié)律或者血漿褪黑素濃度沒有明顯改變。記住褪黑素的抗氧化劑性質(zhì)(25)，目前趨向于通過給藥抗氧化劑試圖阻滯帕金森氏病的繼續(xù)惡化(26)，這減小了根據(jù)松果體的病理功能解釋帕金森氏病的可能性。
褪黑素在食欲的臨床疾病中的作用被認(rèn)為是沒有什么意義。盡管在表現(xiàn)出抑郁的厭食部分人群中血漿褪黑素濃度明顯降低(27)，這已被歸結(jié)于抑郁，而不是厭食神經(jīng)或厭食易餓病的病理特征(28)。在患有厭食神經(jīng)或厭食易餓病的大約三分之一的患者中，測定了褪黑素分泌的勝利節(jié)律周期的變化(29)。然而，褪黑素的增加被認(rèn)為是由于慢性營養(yǎng)不良或持續(xù)鍛煉，這對褪黑素的病理生理學(xué)在這類疾病中扮演重要角色的解釋基本上沒有提供支持的證據(jù)。
我們目前發(fā)現(xiàn)一種特異性機(jī)理，通過它褪黑素可以使運動無力和多種相關(guān)的運動功能疾病加重。該發(fā)現(xiàn)提供了合理的根據(jù)，籍此可以治療神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病，即設(shè)計成阻滯或抑制褪黑素的活性。
在文獻(xiàn)中已報道過多種褪黑素拮抗劑。例如在美國專利US 4,880,826和US 5,616,614中報道了兩種不同類型的褪黑素拮抗劑，分別是式(I)化合物和式(II)化合物。 在式(I)中X為-NO2，-N3，Y為-H，I， 在式(II)中R表示氫原子或基團(tuán)-O-R4，其中R4表示氫原子或取代或未取代的選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基團(tuán)，R1表示氫原子或基團(tuán)-CO-O-R5，其中R5表示氫原子或取代或未取代的烷基，
R2表示氫原子或基團(tuán)-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基團(tuán)，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整數(shù)，R6表示氫原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，或者選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)、嗎啉和硫代嗎啉的取代或未取代的雜環(huán)；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整數(shù)，R7表示烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，苯基或取代苯基，其先決條件是，如果R表示烷氧基，R表示氫原子，R3表示基團(tuán)-CO-R8，其中R8表示氫原子，甲基，或被鹵素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基團(tuán)-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定義，那么R1不能為氫原子。
它們的光學(xué)異構(gòu)體，它們與藥物可接受的堿的加成鹽，除非另有指明，這些術(shù)語具有下面的含義，術(shù)語“取代的”指基團(tuán)可以被一個或多個基團(tuán)取代，其中取代基選自鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，苯基和苯基烷基，有可能苯環(huán)本身被一個或多個鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基或三氟甲基基團(tuán)所取代，術(shù)語“烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，術(shù)語“烯基”指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3-10個碳原子的飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
現(xiàn)在令人驚異地發(fā)現(xiàn)式(I)化合物和式(II)化合物是用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的活性藥物。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種用于治療和/或預(yù)防與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法，其中包括給藥式(I)化合物 X為-NO2，-N3，Y為H，I。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了一種用于治療和/或預(yù)防與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法，其中包括給藥式(II)化合物 其中R表示氫原子或基團(tuán)-O-R4，其中R4表示氫原子或取代或未取代的選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基團(tuán)，R1表示氫原子或基團(tuán)-CO-O-R5，其中R5表示氫原子或取代或未取代的烷基，R2表示氫原子或基團(tuán)-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基團(tuán)，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整數(shù)，R6表示氫原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，或者一種選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的取代或未取代的雜環(huán)；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整數(shù)，R7表示烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，苯基或取代苯基，
其先決條件是，如果R表示烷氧基，R表示氫原子，R3表示基團(tuán)-CO-R8，其中R8表示氫原子，甲基，或被鹵素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基團(tuán)-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定義，那么R1不能為氫原子。
它們的光學(xué)異構(gòu)體和它們的加成鹽。
在整個說明書和后附的權(quán)利要求中，除非文中另有需要，術(shù)語“包括”應(yīng)被理解為包含所陳述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組，但并不排除其它的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟組。
與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病可以包括運動疾病，如杭廷頓氏舞蹈病，周期性肢體運動綜合癥，多動腿綜合癥(akathesia)，Tourrette綜合癥，Sundowner綜合癥，精神分裂癥，皮克氏病，東倒西歪綜合癥(Punch drunk syndrome)，漸進(jìn)性亞核麻痹(progressivesubnuclear palsy)，Korsakow-s(Korsakoff)綜合癥，多發(fā)性硬化或帕金森氏?。凰幬镎T導(dǎo)的運動疾病，如精神抑制藥誘導(dǎo)的帕金森氏病，惡性綜合癥，急性張力障礙，中風(fēng)，trans-ischaemic發(fā)作，遲發(fā)性運動障礙或多系統(tǒng)萎縮(Parkinson’s plus)；飲食疾病，如厭食萎靡不振或神經(jīng)性厭食(anorexia nervosa)；以及認(rèn)識疾病，如阿耳茨海默氏病或癡呆，例如假癡呆，腦積水性癡呆，皮層下癡呆，或由于杭廷頓氏舞蹈病或帕金森氏病引起的癡呆；精神疾病，其特征在于焦慮如恐慌不適(panic disorder)，廣場恐怖，強(qiáng)迫型障礙(obsessive-compulsive disorder)，外傷后壓性疾病，急性緊張疾病，擴(kuò)散性焦慮和由于其它疾病的焦慮，如抑郁。
按照本發(fā)明的方法優(yōu)選用于治療帕金森氏病，精神分裂癥，多動腿綜合癥，遲發(fā)性終變(tardive diskinesia)，擴(kuò)散性焦慮，用于治療一種或多種、優(yōu)選兩種或多種與運動疾病有關(guān)的帕金森氏綜合癥。該認(rèn)知病癥或帕金森氏病的特征是運動徐緩、僵硬和震顫。
在本文中使用的術(shù)語“帕金森氏病”可以理解為包括多種類型的病癥，包括特異性帕金森氏病，post-encephaletic帕金森氏病，藥物誘導(dǎo)的帕金森氏病，如精神抑制藥誘導(dǎo)的帕金森氏病，后局部缺血(post-ischemic)帕金森氏病。
當(dāng)含有多巴胺的腦神經(jīng)元退化時，有兩種直接的結(jié)果。一種是干擾正常突觸傳遞，其最終特征在于導(dǎo)致神經(jīng)傳遞降低的功能性多巴胺損耗(伴隨有受體數(shù)量、親和性等改變)，由此影響正常突觸與連接的神經(jīng)細(xì)胞的關(guān)系。多種神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病如帕金森氏病被認(rèn)為是由于大腦多巴胺的損耗。然而在本發(fā)明中增加大腦多巴胺被用作生理標(biāo)記物，以顯示下面緩和運動損傷和與焦慮、抑郁有關(guān)的疾病的機(jī)理。因此從與神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病有關(guān)的多巴胺功能改變的觀點一般特征在于多巴胺功能的改變。
式(I)或(II)化合物可以與阻滯和/或抑制褪黑素的外部治療、其前體和/或其代謝產(chǎn)物結(jié)合給藥，例如光療法，和/或給藥另一種阻滯和/或抑制褪黑素的藥物，其前體和/或其代謝產(chǎn)物，如褪黑素拮抗劑，β-腎上腺素拮抗藥，例如心得安或氨酰心安(atenolol)，鈣通道阻斷劑或促黑素細(xì)胞激素(MSH)和/或松果體的外科手術(shù)切除或破壞(松果體切除術(shù))。褪黑素拮抗劑可以包括褪黑素類似物或任何其它的吲哚胺、神經(jīng)傳遞素、神經(jīng)調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)激素或神經(jīng)肽，它們對褪黑素受體具有親和性，由此干擾正常的褪黑素功能。式(I)或(II)化合物還可以與用于治療神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物結(jié)合給藥，如例如哌雙咪酮、氟哌啶醇、雙氟苯丁哌啶苯并咪唑酮、氯氮平、舒必利、滅吐靈、螺環(huán)哌啶酮、或多巴胺神經(jīng)傳遞抑制劑。
可以用于與本發(fā)明化合物形成加成鹽的藥物可接受的堿中，不作為限制，值得一提的例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，有機(jī)堿，如三乙胺、苯甲基胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環(huán)己胺和精氨酸。
式(I)化合物其中X＝NO2和Y＝H(已知為ML-23)為特別優(yōu)選的化合物。式(II)化合物其中R＝H，R1＝H，R2＝H，R3＝-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n＝0、R6為環(huán)丁基已知為S20928。
式(I)或式(II)化合物的給藥還可以與大腦中增加多巴胺功能區(qū)域的切除和破壞結(jié)合進(jìn)行，和/或與改變多巴胺功能的藥物治療結(jié)合進(jìn)行，如給藥多巴胺受體阻滯劑(拮抗劑)，特別是被描述為非典型的那些，如氯氮平，和/或與具有β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物治療結(jié)合進(jìn)行，如atenalol。
可以阻滯和/或抑制褪黑素的典型水平(i)信號從大腦到松果體進(jìn)行釋放的水平；(ii)在松果體細(xì)胞部位進(jìn)行合成的水平；和(iii)占用受體的水平。
因此，該治療不僅可以阻滯和/或抑制褪黑素本身，而且能夠阻滯和/或抑制用于制備褪黑素的前體，如色氨酸、5-羥色氨酸、5-羥色胺或N-乙?；?-羥色胺，或者能夠阻滯和/或抑制從褪黑素分解得到的代謝產(chǎn)物，包括酶和其它催化劑，例如色氨酸羥化酶、芳香族氨基酸脫羧酸、N-乙?；D(zhuǎn)移酶和羥基吲哚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶。從褪黑素分解得到的代謝產(chǎn)物的一個例子是6-羥基褪黑素硫酸鹽。
本發(fā)明還可以擴(kuò)展到上面限定的式(I)或式(II)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物中的應(yīng)用。
患者可以是人或動物，如家養(yǎng)或野生動物，特別是重要的經(jīng)濟(jì)動物。
藥物的“有效量”是足以緩解和/或抑制神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的劑量。
當(dāng)本發(fā)明的化合物對人受試者給藥，通常確定劑量是通過醫(yī)生根據(jù)年齡、體重和個體患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度改變劑量。通常，本發(fā)明化合物的適當(dāng)劑量范圍在0.01-50mg/受試者公斤體重/天，優(yōu)選范圍是0.5-10mg/公斤體重/天。該所需的劑量優(yōu)選在一天內(nèi)在適當(dāng)間隔分成二、三、四、五、六或更多分劑量給藥。這些分劑量可以以單位劑量形式給藥，例如每劑量單位含有1-500mg、優(yōu)選10-1000mg的活性成分。
該藥物可以以任何適當(dāng)途徑給藥用于治療，包括口服、植入、直腸、吸入、或噴射(通過口或鼻)、局部給藥(包括口腔和舌下給藥)、陰道內(nèi)或腸胃外給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、胸骨內(nèi)和真皮下給藥)。根據(jù)患者的病情和年齡以及選擇的藥物可以改變優(yōu)選的給藥途徑。
該藥物可以以組合物的形式給藥，與一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑組合應(yīng)用。
因此，按照本發(fā)明的另一的方面，提供了一種用于治療和/或預(yù)防與多巴胺功能改變有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物或獸藥組合物，其包括阻滯和/或抑制褪黑素的藥物、其前體和/或其代謝產(chǎn)物組合以藥物或獸藥可接受的載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑。
該載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑必須是“可接受的”，意思是與本發(fā)明組合物中其它成分相容，不損害本發(fā)明的主題。組合物包括那些口服、植入、直腸、吸入、或噴射(通過口或鼻)、局部給藥(包括口腔和舌下給藥)、陰道內(nèi)或腸胃外給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、胸骨內(nèi)和真皮下給藥)。該組合物可以方便地存在于單位劑量形式中，可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行制備。這些方法包括將藥物與組成的一種或多種附加成分混合的步驟。通常，該組合物通過將藥物與液體載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑均一、很好地混合，或者與細(xì)微固體載體混合，如果需要制成適當(dāng)形狀的產(chǎn)品。
本發(fā)明適合口服給藥的組合物可以以分劑量單元中，如膠囊、袋裝粉劑或片劑形式存在，每個中含有預(yù)定量的藥物；以粉末或顆粒劑形式存在；以水溶液或非水溶液的溶液劑或混懸劑形式存在；以水包油液體乳劑或油包水液體乳劑的形式存在。該藥物還可以以丸藥、干藥糖劑或膏劑的形式存在。
片劑可以通過任選與一種或多種輔助成分壓制或模塑形式制備。壓制片的制備是通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將以自由流動形式如粉末或顆粒的藥物壓制得到，任選與粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或硅膠)、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合。模塑片可以通過在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物模塑制備。該片劑可以任選包衣或劃線，可以制成提供緩釋或控釋的劑型，例如通過改變羥丙基甲基纖維素的比例，以提供所需的釋放曲線。片劑還可以制成腸溶包衣，以提供在腸部位釋放，而不是在胃中釋放。
口服液體制劑例如可以制成溶液、糖漿或混懸液形式，它們可以以干粉的形式存在，在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)妮d體溶解。該液體制劑可以通過常規(guī)的方式制備，與藥物可接受的添加劑混合，如混懸劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；和防腐劑(例如甲基或丙基-對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)。
適合于在口中局部給藥的組合物包括藥物和調(diào)味輔劑的糖錠，調(diào)味輔劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包括藥物和惰性輔劑的錠劑，惰性輔劑如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及含有藥物和適當(dāng)液體載體的漱口液。
對于皮膚局部應(yīng)用，該藥物可以制成乳劑、油膏、凝膠、溶液或混懸液的形式。
對于眼部局部應(yīng)用，該藥物可以以溶液或混懸液的形式分散在無菌水或非水載體中?？梢约尤胩砑觿├缇彌_液，防腐劑包括殺菌劑和殺真菌劑，如苯汞醋酸鹽或硝酸鹽、潔爾滅或雙氯苯雙胍己烷，和增稠劑如hypromellose。
該藥物還可以制成儲庫制劑，該長效制劑可以以植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射給藥。因此，例如該藥物可以與適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷牧?作為乳劑可接受的油或離子交換樹脂)或微溶衍生物例如微溶鹽制成制劑。優(yōu)選地，該藥物以聚合植入的形式給藥，如將用于緩釋或脈沖釋放的微球用于多巴胺存在的部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如實質(zhì)的黑質(zhì)、蒼白球或nucleus caudatas。
用于直腸給藥的組合物可以以栓劑或保留灌腸劑的劑型，與在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體的賦型劑制成制劑，因此在制劑在直腸中釋放藥物，該賦型劑包括可可脂或水楊酸鹽。
對于鼻內(nèi)或肺部給藥，該藥物可以制成通過適當(dāng)可測量的或單位劑量裝置給藥的溶液劑或混懸劑給藥，或與應(yīng)用適當(dāng)傳遞裝置給藥的適當(dāng)載體混合的粉末劑。
適合陰道給藥的組合物可以存在于含有藥物及本領(lǐng)域公知的適合載體的陰道栓劑、藥棉塞、乳劑、凝膠、膏劑、泡沫劑或噴射劑。
適合用于非胃腸道給藥的組合物包括水性或非水性等張無菌注射液，其可以含有抗氧劑、緩沖液、抑菌劑、和使組合物與受試者血液等張的溶質(zhì)；水性或非水性無菌混懸液可以包括混懸劑和增稠劑。該組合物可以存在于單劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿和小瓶，可以在冷凍干燥(凍干)條件下儲存，只在使用前加入無菌液體載體例如水制成注射劑。歷史注射溶液和混懸液可以從前面描述的無菌粉末劑、顆粒劑和片劑制備。
優(yōu)選的單位劑量組合物為那些含有每日劑量或單元、每日亞劑量(sub-dose)，或藥物的適當(dāng)組分，如前所述。
該藥物還可以存在于用于獸藥組合物的劑型，例如其可以通過本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)制備。這些獸藥組合物包括適合下列劑型的那些(a)口服給藥，外部應(yīng)用，例如獸用頓服藥(例如水性或非水性溶液或混懸液)；片劑或大丸劑；與食用飼料混合的粉末、顆?；蛐∏騽?；用于舌頭的膏劑；(b)非胃腸道給藥，例如通過舌下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)注射，例如無菌溶液或混懸液；或(使當(dāng)時)通過乳房內(nèi)注射，其中溶液或混懸液被引入到奶頭下部；(c)局部應(yīng)用，例如作為乳劑、膏劑或噴射劑應(yīng)用到皮膚；或(d)陰道內(nèi)給藥，作為陰道栓劑、乳劑或泡沫劑。
應(yīng)當(dāng)這樣理解除了上述提到的特別成分，本發(fā)明的組合物可以包括該類組合物領(lǐng)域常規(guī)的其它試劑，例如，適合用于口服給藥的輔助試劑可以進(jìn)一步包括粘合劑、甜味劑、增稠劑、調(diào)味劑、崩解劑、包衣劑、防腐劑、潤滑劑和/或釋放時間延遲劑。
適當(dāng)?shù)奶鹞都窗ㄕ崽?、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ㄓ衩椎矸邸⒓谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原酸膠、斑脫土、褐藻酸或瓊脂。適當(dāng)?shù)恼{(diào)味劑包括薄荷油、冬青油、櫻桃、橙子或覆盆子調(diào)味劑。適當(dāng)?shù)陌聞┌ū┧峄蚣谆┧岷?或其酯的聚合物或共聚物，蠟，脂肪醇，玉米蛋白，蟲漆或谷蛋白。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┌ū郊姿徕c、維生素E、α-維生素E、抗壞血酸、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ㄓ仓徭V、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石粉。適當(dāng)?shù)尼尫艜r間延遲劑包括單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
現(xiàn)在本發(fā)明參照下列實施例進(jìn)行描述。這些實施例絕不是為了限制本發(fā)明。實驗方法認(rèn)為哺乳動物類中大腦多巴胺系統(tǒng)的損傷作為多種神經(jīng)精神混亂的模型。當(dāng)損傷位于實驗動物大腦中沿上升多巴胺通路的多個水平，會出現(xiàn)多巴胺功能改變，并伴隨有情感、肌肉運動和進(jìn)食行為的急性和延長的改變，它們每一種都?xì)w咎于特殊的生化反應(yīng)的結(jié)果。
例如，中樞兒茶酚胺功能的改變，特別是支配條紋體的上升的去甲腎上腺素和多巴胺系統(tǒng)，其已被鑒別為造成下面的精神分裂癥(30)。通過在任何解剖學(xué)位置上升的多巴胺系統(tǒng)損傷，從實質(zhì)黑質(zhì)的中腦細(xì)胞體到尾/核，幾種動物都可以產(chǎn)生運動混亂的實驗伴隨現(xiàn)象。根據(jù)實驗的動物不同，會出現(xiàn)食欲和體重減少，運動徐緩，orabuccal反射的損失，甚至震顫，可能導(dǎo)致死亡。上升的多巴胺系統(tǒng)的病理學(xué)已顯示更加敏感，神經(jīng)性食欲缺乏的神經(jīng)病理學(xué)，和相關(guān)的幾種抑制。
最近的文獻(xiàn)以及其它更早的文獻(xiàn)表明神經(jīng)性食欲缺乏的臨床癥狀與本發(fā)明者使用的多巴胺功能改變的實驗?zāi)Ｐ烷g具有相關(guān)性。該相關(guān)性包括i)食物的共同性；ii)在嚴(yán)重能量耗竭和衰弱的情況下活性增加；iii)隨攝入食物和體重的減少對食物的動機(jī)增加；iv)體溫降低；和v)多巴胺功能改變，特別是在食欲減退誘導(dǎo)的6-OHDA和給藥安非他明后出現(xiàn)的現(xiàn)象間有類似性。
在適當(dāng)?shù)臐舛认?，神?jīng)毒素6-羥基多巴胺(下文稱為‘6-OHDA’)產(chǎn)生大腦一元胺特異的和永久性的損傷。在該實施例中使用該化合物顱內(nèi)注射，以產(chǎn)生運動失調(diào)的模型，如帕金森氏病和精神分裂癥。黑質(zhì)紋狀體路徑的雙向損傷導(dǎo)致植物性運動不能綜合癥，其特征在于缺乏主動運動、彎腰駝背和體重減輕，并伴隨有嚴(yán)重的饑渴感和吞咽不能。分析研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四羥基嘧啶吡啶(下文稱為‘MPTP’)能引起帕金森氏病，其機(jī)理類似于對第二種動物模型給藥6-OHDA的機(jī)理。
對于人，MPTP開始作為除草劑被合成，類似于百草枯(paraquat)，暴露于大量MPTP的工人發(fā)展成不可逆的帕金森氏病，像是該疾病的特殊型。然后，MPTP被用于不正當(dāng)藥品市場，代替嗎啡，獲得興奮(例如通過欣快感)。該應(yīng)用導(dǎo)致開始的患者被誤診為精神分裂癥，持續(xù)給藥抗精神病藥3個月。經(jīng)過一段時間，許多對MPTP上癮者發(fā)展成為帕金森氏綜合癥。
在實施例中，參考下列
圖1圖示了持續(xù)暴露于光線下對大鼠體重調(diào)節(jié)的影響，該大鼠接受6-OHDA顱內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘I’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖2A圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射的大鼠持續(xù)暴露于光線下幾十分鐘對整體運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖2B圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后4天內(nèi)大鼠持續(xù)暴露于光線下十分鐘對運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖3圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中持續(xù)暴露于光線下對肢體反應(yīng)能力的影響。(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖4圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中持續(xù)暴露于光線下對下移能力的影響。(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖5圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中持續(xù)暴露于光線下對走動能力的影響。(LL＝暴露于光線下24小時；LD為12小時明亮、12小時黑暗循環(huán))圖6圖示了大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后6天動物攝入食物和水3小時的測試中持續(xù)光線(LL)和12小時明亮、12小時黑暗循環(huán)(L/D)影響的比較。
圖7圖示了松果體切除對大鼠體重調(diào)節(jié)的影響，該大鼠接受6-OHDA大腦內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘I’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖8A圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射的大鼠在幾十分鐘測定期內(nèi)松果體切除對整體運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖8B圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后4天內(nèi)大鼠在十分鐘測定期內(nèi)松果體切除對運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖9圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中松果體切除對肢體反應(yīng)能力的影響。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖10圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中松果體切除對下移能力的影響。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖11圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中松果體切除對走動能力的影響。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖12圖示了大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后6天動物攝入食物和水3小時的測試中松果體切除動物和進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物影響的比較。
圖13圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下幾次測定中松果體切除對大鼠走進(jìn)紅外開闊區(qū)中心矩形的趨勢(Athigmotaxis)的影響。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖14圖示了褪黑素大腦內(nèi)移植對大鼠體重調(diào)節(jié)的影響，該大鼠接受6-OHDA大腦內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘I’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍(Nylon))圖15A圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后5天內(nèi)大鼠在幾十分鐘測定期內(nèi)褪黑素大腦內(nèi)移植對運動改變的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖15B圖示了在紅外活性室中對大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后5天內(nèi)大鼠在十分鐘測定期內(nèi)褪黑素大腦內(nèi)移植對運動改變的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖16圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下黑夜測定期中褪黑素大腦內(nèi)移植對肢體反應(yīng)能力的影響。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖17圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下黑夜測定期中褪黑素大腦內(nèi)移植對下移能力的影響。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖18圖示了大鼠大腦內(nèi)接受6-OHDA注射后在光線明-暗循環(huán)下黑夜測定期中褪黑素大腦內(nèi)移植對走動能力的影響。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖19圖示了松果體切除對大鼠體重調(diào)節(jié)的影響，該大鼠接受MPTP腹膜內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘inj.’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖20圖示了在紅外活性室中對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后1小時和48小時的大鼠在幾十分鐘測定期內(nèi)松果體切除對整體運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖21A圖示了在紅外活性室中對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后1小時大鼠在十分鐘測定期內(nèi)松果體切除對運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)圖21B圖示了在紅外活性室中對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后48小時恢復(fù)時大鼠在十分鐘測定期內(nèi)松果體切除對運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(PX＝松果體切除動物，SHAM＝進(jìn)行對照手術(shù)而不切除松果體的動物)
圖22A圖示了褪黑素大腦內(nèi)移植對大鼠體重調(diào)節(jié)的影響，該大鼠接受MPTP腹膜內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘inj.’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖22B圖示了褪黑素大腦內(nèi)移植對大鼠體重改變的影響，該大鼠接受MPTP腹膜內(nèi)注射，以誘導(dǎo)實驗性食欲減退和體重減輕，其中在標(biāo)有‘inj.’的那天給藥注射液，就每組每日累計變化量繪出體重曲線。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖23A圖示了在紅外活性室中對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后4天內(nèi)大鼠在十分鐘測定期內(nèi)褪黑素大腦內(nèi)移植對整體運動的影響，并在光線明-暗循環(huán)中進(jìn)行測定。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖23B圖示了在紅外活性室中對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后4天內(nèi)大鼠在十分鐘測定期內(nèi)光線明-暗循環(huán)暗光下褪黑素大腦內(nèi)移植對運動改變的影響。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖24圖示了對腹膜內(nèi)接受MPTP注射后4天內(nèi)光線明-暗循環(huán)暗光下褪黑素大腦內(nèi)移植對下移能力的影響。(Mel＝褪黑素，Nyl＝尼龍)圖25圖示了在治療前和治療后2周測定的亮光治療和口服氨酰心安(每日50mg)對患有帕金森氏病患者行走6米能力的影響。
圖26圖示了亮光治療和口服氨酰心安(每日50mg)對患有帕金森氏病患者用他們的足尖觸及其內(nèi)膝的能力(x10)的影響。在治療開始前和治療后2周和5周進(jìn)行測定。
在對照觀察2天后，對所有動物兩側(cè)注射2μl的6-OHDA溶液(8μg/μl)。每天在亮光循環(huán)開始時測定體重，通過在開闊區(qū)動物行為評價和用于評價運動功能的3個常規(guī)測試，測定運動性能。開闊區(qū)活動的測定在配有紅外傳感器的PVC盒中進(jìn)行。在10分鐘測試期內(nèi)紀(jì)錄光線中斷次數(shù)。進(jìn)行的3項反應(yīng)測試是肢體提高至測試面25cm以上的反應(yīng)時間、軀干后部提高至測試面30cm以上時從升高平臺上下的反應(yīng)時間、和走出指定區(qū)域的反應(yīng)時間。根據(jù)大量的驗證、應(yīng)用和經(jīng)驗，所有測試的最佳反應(yīng)時間是30s。
第二組插管動物置于12小時明亮/12小時黑暗循環(huán)的環(huán)境中。在對照觀察體重和運動功能20天后，如下面實施例3所描述用6-OHDA給動物注射。在6-OHDA注射后24天每日測定體重，在第2、4、14、15日測定運動功能。
圖1圖示了動物在L/L或L/D條件下體重的每日累計變化量，其結(jié)果類似于注射6-OHDA前對照觀察開始22天的結(jié)果。此后，結(jié)果顯示在L/D條件下的動物比在L/L條件下的動物體重下降更快(p＝0.001)。L/L條件下的動物注射6-OHDA 10天后開始恢復(fù)，而L/D條件下的動物在第44天體重仍下降。
兩組間所有運動功能測試的運動活性明顯不同。在圖2A中，注射6-OHDA后在開闊區(qū)(open filed)L/L條件下的動物的損傷明顯不如L/D條件下的動物嚴(yán)重(p＝0.05)。如圖2所示，當(dāng)在實驗的恢復(fù)期進(jìn)行測試，L/L條件下動物的表現(xiàn)明顯優(yōu)于L/D條件下的動物(p＝0.035)。
如果在L/L條件下動物注射6-OHDA后肢體反應(yīng)時間只是稍微增加(圖3)，而在L/D條件下顯示動物通常對該類反射嚴(yán)重?fù)p傷。L/L條件下動物的表現(xiàn)明顯優(yōu)于L/D條件下的動物(p＝0.001)。移動反應(yīng)時間與此類似，L/L條件下動物顯示出輕微損傷，而L/D條件下的動物嚴(yán)重?fù)p傷(p＝0.0009)。L/L條件下動物走動的反應(yīng)時間只是有很小的影響，但是L/L條件下動物在預(yù)期方向上有明顯的趨勢(圖5，p＝0.089)。
L/L條件下動物比L/D條件下的動物生存時間更長。如圖6所示，在3小時測試中，L/L條件下動物比L/D條件下的動物攝入更多的食物(p＝0.025)，而水?dāng)z入量兩組相似。
如圖7所示，直到大腦內(nèi)接受6-OHDA注射前，PZ動物的體重類似于SHAM動物。在注射后開始2天兩組動物體重降低速度基本相當(dāng)，但是PX動物在23-30天體重增加，而SHAM動物在這段時間體重繼續(xù)下降，差異明顯(p＝0.05)。圖8A顯示同時對照測定開闊區(qū)表現(xiàn)，PX動物明顯優(yōu)于SHAM動物(p＝0.045)。在測試期間，PX動物比SHAM動物的表現(xiàn)顯出明顯轉(zhuǎn)好的趨勢(圖8B；p＝0.063)。
如圖13所示，切除松果體也降低了避免進(jìn)入開闊區(qū)中央的矩形的趨觸性和傾向性。與SHAM手術(shù)對照動物相比，松果體切除降低了明顯增加運動的相關(guān)焦慮性(p＝0.019)。
如圖14所示，用尼龍小球植入的動物在注射6-OHDA后開始4天內(nèi)，體重逐漸減輕、此后自發(fā)恢復(fù)的出現(xiàn)類似于植入褪黑素的動物。然而，植入褪黑素的動物在第16天至實驗結(jié)束期間體重降低更加明顯，在該4天時間內(nèi)損傷明顯大于植入尼龍小球的動物(p＝0.0143)。
如圖15A和B所示，植入褪黑素的動物在測試期間表現(xiàn)的開闊區(qū)整體表現(xiàn)的改變明顯更差(p＝0.0022)。植入褪黑素的動物表現(xiàn)出開闊區(qū)表現(xiàn)降低，大于植入惰性尼龍小球動物的2倍。在3種運動測試中，植入褪黑素的動物也慢于植入尼龍小球的動物，盡管不是很明顯(圖16-18)。
如圖19A和B所示，PX動物調(diào)節(jié)其體重的水平略高于SHAM對照手術(shù)動物。并且，MPTP注射后它們也比SHAM對照手術(shù)動物減少更少的體重，但是區(qū)別不是很明顯。
圖20顯示在MPTP注射后1小時松果體切除動物比SHAM對照手術(shù)動物活性更高(p＝0.0051)。PX動物在開闊區(qū)的表現(xiàn)測試明顯更好(圖21A；p＝0.0354)，而且PX動物比SHAM對照手術(shù)動物恢復(fù)更快(圖21B；p＝0.0114)。
如圖22A所示，在觀察期間植入褪黑素的動物不像植入惰性尼龍的動物體重增加那么多。注射MPTP后體重增加速率的差別減少，如圖22B所示(p＝0.0201)，很顯著。如圖23A和B所示，與植入惰性尼龍的動物相比，植入褪黑素小球的動物在注射MPTP后可見運動損傷增加(整體表現(xiàn)p＝0.0344；夜間表現(xiàn)趨勢，p＝0.0638)。如圖24所示，在夜間評價時，植入褪黑素的動物顯示出明顯的移動(step)能力降低(p＝0.0238)。
如圖25所示，行走3米并回來的時間治療前是31.3秒，治療后是13.5秒。同樣，將她的腳舉到膝蓋上然后還原共10次的時間，從治療前的58秒(左)和65秒(右)提高至治療后的雙腿均為44秒。同樣，患者的其它運動測試表明治療后改善，記憶力減退和精神狀態(tài)均改善，并能降低她的每日1-左旋多巴的劑量。她的震顫和僵化也得到改善?；颊咴诨疾∑陂g消瘦，食欲差，體重不能增加，但治療2周后體重增加3公斤。她運動改善能增加每日活動量，由此生活質(zhì)量得到極大改善。
第二位患者診斷為帕金森氏病已10年，和第一位患者一樣進(jìn)行測試。清晨和晚上各進(jìn)行亮光治療1小時(1000lux)，腿運動能力恢復(fù)的效果如圖26所示。
在治療5周后，她的腳觸及膝蓋上然后還原共10次的時間非常顯著地改善。當(dāng)患者停止治療后5周，她的情況惡化。
ML-23能防止6-OHDA給藥大鼠典型表現(xiàn)出的嚴(yán)重運動損傷。ML-23能防止6-OHDA給藥大鼠中發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重體重減輕。6-OHDA/載體給藥的大鼠組七分之三的動物在治療后6天內(nèi)死亡，而用ML-23治療的所有大鼠都能恢復(fù)，調(diào)節(jié)它們的體重。通過使用ML-23治療方案，水平和垂直運動，特別是在夜間的運動明顯改變。在應(yīng)用ML-23治療后，在測試和恢復(fù)期進(jìn)行3中運動測試的反應(yīng)時間(肢體反應(yīng)時間、移動反應(yīng)時間和走動反應(yīng)時間)也得到改善?？傊?，所有動物注射6-ODHA后再注射ML-23都比注射對照載體更好。
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32. Dunnet，S.B.，和Bjorklund，A.，Appetite，5，p.263-65(1984)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解本文描述的本發(fā)明容易進(jìn)行改變和修飾而不同于上述描述的那些。應(yīng)該認(rèn)為本發(fā)明包括所有這些改變和修飾。本發(fā)明還包括說明書中提到的或指出的步驟、特征、組合物和化合物，個別的或全體的，以及任意兩個或多個步驟或特征的所有組合。
權(quán)利要求
1.一種用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法，其包括給藥式(I)化合物 其中X為-NO2或-N3，Y為H或I。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，X為-NO2，Y為H。
3.一種用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法，其包括給藥式(II)化合物，以及它們的光學(xué)異構(gòu)體和它們的加成鹽 其中R表示氫原子或基團(tuán)-O-R4，其中R4表示氫原子或取代或未取代的選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基團(tuán)，R1表示氫原子或基團(tuán)-CO-O-R5，其中R5表示氫原子或取代或未取代的烷基，R2表示氫原子或基團(tuán)-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基團(tuán)，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整數(shù)，R6表示氫原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，或者一種選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的取代或未取代的雜環(huán)；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整數(shù)，R7表示烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，苯基或取代苯基，其先決條件是，如果R表示烷氧基，R表示氫原子，R3表示基團(tuán)-CO-R8，其中R8表示氫原子，甲基，或被鹵素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基團(tuán)-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定義，那么R1不能為氫原子。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一個的方法，其中所述與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病選自特征在于焦慮的運動疾病和精神疾病。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所述與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病為杭廷頓氏舞蹈病，周期性肢體運動綜合癥，多動腿綜合癥(akathesia)，Tourrette綜合癥，Sundowner綜合癥，精神分裂癥，皮克氏病，東倒西歪綜合癥，漸進(jìn)性亞核麻痹，Korsakow-s(Korsakoff)綜合癥，多發(fā)性硬化，帕金森氏病，惡性綜合癥，急性張力障礙，中風(fēng)，trans-ischaemic發(fā)作，遲發(fā)性運動障礙或多系統(tǒng)萎縮(Parkinson’s plus)。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述運動疾病選自帕金森氏病，精神分裂癥，多動腿綜合癥，和遲發(fā)性運動障礙。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述運動疾病為帕金森氏病。
8.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病為恐慌不適，廣場恐怖，強(qiáng)迫型障礙，外傷后壓性疾病，急性緊張疾病，擴(kuò)散性焦慮和由于抑郁產(chǎn)生的焦慮。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病為擴(kuò)散性焦慮。
10.按照權(quán)利要求1-3任何一個的方法，其中所述與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病為厭食萎靡不振或神經(jīng)性厭食。
11.按照權(quán)利要求1-3任何一個的方法，其中所述與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病為阿耳茨海默氏病或癡呆。
12.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述患者進(jìn)一步進(jìn)行外部治療，其阻滯和/或抑制褪黑素、其前體和/或其代謝產(chǎn)物。
13.按照權(quán)利要求10的方法，其中所述外部治療包括光治療。
14.按照權(quán)利要求1-3任何一個的方法，進(jìn)一步包括對患者給藥能改變多巴胺功能的藥物和任選進(jìn)行光治療。
15.式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物中的應(yīng)用， 其中X為-NO2或-N3，Y為H或I。
16.式(II)化合物以及它們的光學(xué)異構(gòu)體和它們的加成鹽在制備用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物中的應(yīng)用， 其中R表示氫原子或基團(tuán)-O-R4，其中R4表示氫原子或取代或未取代的選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基團(tuán)，R1表示氫原子或基團(tuán)-CO-O-R5，其中R5表示氫原子或取代或未取代的烷基，R2表示氫原子或基團(tuán)-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基團(tuán)，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整數(shù)，R6表示氫原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，或者一種選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的取代或未取代的雜環(huán)；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整數(shù)，R7表示烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，苯基或取代苯基，其先決條件是，如果R表示烷氧基，R表示氫原子，R3表示基團(tuán)-CO-R8，其中R8表示氫原子，甲基，或被鹵素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基團(tuán)-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定義，那么R1不能為氫原子。
17.一種用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物或獸藥組合物，其包括式(I)化合物以及藥物或獸藥可接受的載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑， 其中X為-NO2或-N3，Y為H或I。
18.一種用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的藥物或獸藥組合物，其包括式(II)化合物和它們的光學(xué)異構(gòu)體、它們的加成鹽以及藥物或獸藥可接受的載體、稀釋劑、添加劑和/或賦型劑， 其中R表示氫原子或基團(tuán)-O-R4，其中R4表示氫原子或取代或未取代的選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基，苯基烷基，和二苯基烷基的基團(tuán)，R1表示氫原子或基團(tuán)-CO-O-R5，其中R5表示氫原子或取代或未取代的烷基，R2表示氫原子或基團(tuán)-R’2，其中R’2表示烷基或取代的烷基基團(tuán)，R3表示-C(＝O)-(CH2)n-R6其中n表示0或1-3的整數(shù)，R6表示氫原子或烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，或者一種選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的取代或未取代的雜環(huán)；-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7其中X表示氧或硫原子，n’表示0或1-3的整數(shù)，R7表示烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，苯基或取代苯基，其先決條件是，如果R表示烷氧基，R表示氫原子，R3表示基團(tuán)-CO-R8，其中R8表示氫原子，甲基，或被鹵素取代的甲基或丙基，或者如果R3表示基團(tuán)-C(＝X)-NH-(CH2)n-R7，其中X、n’和R7如上所定義，那么R1不能為氫原子。
全文摘要
一種用于治療和/或預(yù)防與改變多巴胺功能有關(guān)的神經(jīng)病或神經(jīng)精神疾病的方法,包括對所需患者給藥式(I)或式(II)化合物。
文檔編號A61P25/22GK1345238SQ00805806
公開日2002年4月17日 申請日期2000年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者格雷戈里·林恩·威利斯 申請人:克拉倫修專營有限公司