專利名稱：維得克西組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可通過口服釋放的包含維得克西(Valdecoxib)活性組分的藥物組合物，制備該組合物的方法，通過給予接受治療者所述組合物來治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的方法，和所述組合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Talley等人在美國專利5,633,272中公開了化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺，本文也稱作維得克西，以及制備該化合物和相關(guān)化合物的方法。維得克西具有下列結(jié)構(gòu) 在上述美國專利5,633,272中公開了所記載的化合物包括維得克西作為有效的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱藥，它對環(huán)加氧酶-2(COX-2)的抑制作用大大超過對環(huán)加氧酶-1(COX-1)的抑制作用，因此具有高度選擇性。上述美國專利5,633,272中也包含關(guān)于給予所述化合物的制劑，包括可口服釋放的劑型如片劑和膠囊劑的一般性參考。
歐洲專利0 863 134中公開了可口服釋放的組合物，它包含選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基-磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，結(jié)合以賦形劑組分包括微晶纖維素、乳糖一水合物、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
國際專利WO 00/32189中公開了可口服釋放的組合物，它包含選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是塞利克西(celecoxib)，結(jié)合以選自適宜的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑等的賦形劑組分。
維得克西具有相當(dāng)?shù)偷乃苄?，并由于該原因，建議通過非腸道途徑給予可溶性更好的前藥帕立克西(parecoxib)，它裂解后形成維得克西。例如參見Dionne(1999)，“COX-2抑制劑-IBC Conference，12-13 April 1999，Coronado，CA，U.S.A.”，Idrugs，2(7)，664-666。
然而，顯示良好生物利用度和即刻釋放特性的維得克西的可口服釋放劑型是有益的。
如下文所述，在一系列環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病和病癥中指示或潛在地指示給予維得克西。因此，提供具有針對所述適應(yīng)征特定生物利用度特性的可口服釋放制劑是非常有益的。提供顯示符合快速起效藥動學(xué)的即刻釋放口服制劑是特別有益的。
在治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病和病癥中，所述制劑代表重要的進(jìn)展。
發(fā)明概述現(xiàn)提供一種藥物組合物，其中每單位劑量包含大約1mg至大約100mg維得克西微粒和一種或多種可藥用賦形劑。
在一個實施方案中，當(dāng)對禁食接受治療者口服給藥時，單次劑量提供的維得克西血清濃度時間過程具有至少一種下列特性(a)給藥后達(dá)到治療閾濃度的時間不超過大約0.5小時；(b)給藥后達(dá)到最大濃度的時間(Tmax)不超過大約3小時；和(c)最大濃度(Cmax)不低于大約100ng/ml。
“治療閾濃度”是指對于給予維得克西的特定適應(yīng)征來說達(dá)到治療效應(yīng)的血清中維得克西的最小濃度。典型地，該閾濃度至少大約為20ng/ml，例如為大約25-大約75ng/ml。
該組合物可以是離散的固體制劑形式如片劑、硬或軟膠囊劑、錠劑、小藥囊或軟錠劑，一個或一小部分構(gòu)成單次劑量；或者，該組合物可以是大體上均勻的可流動的制劑形式，如微?；蝾w粒固體或液體懸浮液，其中單次劑量可通過目測方法量取。
在目前優(yōu)選的實施方案中，組合物以片劑形式存在，其中賦形劑包括水溶性稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。最優(yōu)選地，粘合劑包含預(yù)凝膠化淀粉。
本發(fā)明還提供了治療適于用環(huán)加氧酶-2抑制劑治療的患者的內(nèi)科疾病的方法，該方法包括口服給予本發(fā)明組合物，每天1-大約4次。
本發(fā)明的其它特性中一部分是顯而易見的并且下文將指出另一部分。
附圖的簡要說明

圖1是說明本發(fā)明維得克西片劑典型制備方法的流程圖。
圖2是說明本發(fā)明維得克西片劑另一制備方法的流程圖。
圖3是顯示犬口服給予本發(fā)明維得克西片劑后血漿維得克西濃度的曲線圖。
圖4是顯示人口服給予本發(fā)明維得克西片劑后血漿維得克西濃度的曲線圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明組合物每單位劑量包含大約1mg至大約100mg維得克西微粒。該組合物是即刻釋放劑型，當(dāng)口服給予患有所治療疾病的受治療者，特別是人時，能夠迅速減輕環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病。
據(jù)信，如果不受任何理論的限制，本發(fā)明組合物所獲得的優(yōu)良的臨床作用是由維得克西改善的生物利用度產(chǎn)生的，特別是當(dāng)口服給予該組合物時，由維得克西在胃腸道出人意外地有效吸收產(chǎn)生的。該有效吸收可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過監(jiān)測所治療對象在給藥后的一段時間內(nèi)血清維得克西濃度證實。要求在盡可能短的時間內(nèi)達(dá)到相當(dāng)有效環(huán)加氧酶-2抑制作用的維得克西血清濃度閾值。
如上所述，在一個實施方案中，當(dāng)口服給予禁食接受治療者時，單次劑量提供的維得克西血清濃度時間過程具有至少一種下列特性(a)給藥后達(dá)到治療閾濃度(典型地至少為大約20ng/ml)的時間不超過大約0.5小時；(b)給藥后達(dá)到最大濃度的時間(Tmax)不超過大約3小時；和(c)最大濃度(Cmax)不低于大約100ng/ml。
應(yīng)該理解，在提供滿足上述任一標(biāo)準(zhǔn)(a)-(c)的血清濃度有效的劑量單位中維得克西的量將依賴于所治療對象的體重。例如，如果接受治療的對象是小孩或小動物(例如狗)，那么在所指出的大約為1mg至大約100mg范圍內(nèi)相對低的維得克西量就可能提供滿足標(biāo)準(zhǔn)(a)-(c)中至少一項的血清濃度。如果接受治療的對象是成人或大動物(例如馬)，那么所指出的血清濃度可能需要相對大劑量的維得克西。對于成人來說，為提供所指示的血漿濃度，每單位劑量本發(fā)明組合物中適宜的維得克西的量典型地為大約5mg至大約40mg。
在優(yōu)選的具體實施方案中，當(dāng)口服給予禁食成人患者20mg劑量時，組合物的生物利用度是，(a)在給藥后不超過大約0.5小時達(dá)到維得克西血漿濃度20ng/ml，更優(yōu)選50ng/ml；(b)給藥后Tmax不超過大約3小時；和(c)Cmax不低于大約100ng/ml。
本發(fā)明組合物包含微粒形式的維得克西。例如通過碾磨或研磨、或者通過從溶液中沉淀產(chǎn)生的初級維得克西微粒可聚集形成第二級聚合體顆粒。除非另外說明，本文所使用的術(shù)語“粒度”是指初級微粒最長維度的大小。相信，粒度是影響維得克西臨床效力的重要參數(shù)。因此，在一個實施方案中，組合物具有一個維得克西粒度分布使得D90粒度小于大約75μm。“D90粒度”在本文定義為90％(重量比)的顆粒最長維度小于所述顆粒大小的粒度。
另外或可選擇地，本發(fā)明組合物中維得克西顆粒的重均粒度優(yōu)選地為大約1μm至大約10μm，最優(yōu)選為大約5μm至大約7μm。
在另一實施方案中，本發(fā)明組合物中維得克西顆粒的重均粒度為大約10nm至大約1000nm(1μm)，例如，為大約100nm至大約400nm，或者為大約500nm至大約800nm。
本發(fā)明組合物包含維得克西與一種或多種選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑和潤滑劑的賦形劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，至少一種賦形劑是水溶性稀釋劑或潤濕劑。相信，所述水溶性稀釋劑或潤濕劑有助于維得克西在胃腸道的分散和溶解。優(yōu)選地至少水溶性稀釋劑是存在的。在另一優(yōu)選的實施方案中，至少一種賦形劑是崩解劑。在另一優(yōu)選的實施方案中，至少一種賦形劑是粘合劑；如上所述，特別優(yōu)選預(yù)凝膠化淀粉作為粘合劑。在另一優(yōu)選的實施方案中，至少一種賦形劑是潤滑劑。特別優(yōu)選地，除維得克西外，所述組合物包含水溶性稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的每一個。
本發(fā)明組合物可以是大體上均勻的可流動的制劑形式，如微?；蝾w粒固體或液體，或者可以是離散的制劑形式如膠囊劑或片劑。
當(dāng)組合物是大體上均勻的可流動的制劑形式時，單次劑量可使用適宜的容量測定裝置如匙或杯通過目測方法量取。適宜的可流動制劑形式包括但不限制于粉劑和顆粒劑?；蛘?，所述可流動的制劑形式可以是懸浮液，它包含以固體微粒相分散在液相優(yōu)選水相中的維得克西。在制備所述懸浮液時，使用潤濕劑如土溫80等似乎是有益的。懸浮液可通過將碾磨過的維得克西分散在液相中制備；或者維得克西可從溶劑如醇、優(yōu)選乙醇的溶液中沉淀。優(yōu)選地，水相包含可口的載體如水、糖漿或果汁，例如蘋果汁。
本發(fā)明組合物用于治療和預(yù)防各種由COX-2介導(dǎo)的疾病，包括但不限制于以炎癥、疼痛和/或發(fā)燒為特征的疾病。該組合物特別適于用作抗炎劑，如用于治療關(guān)節(jié)炎，其好處是，與缺少COX-2對COX-1的選擇性的常規(guī)非甾體抗炎藥(NSAID)的組合物相比，它具有明顯小的毒副作用。尤其，與常規(guī)NSAID的組合物比，本發(fā)明組合物引起胃腸道毒性和胃腸道刺激性包括上胃腸道潰瘍和出血的可能性降低，引起腎臟副作用如腎功能降低導(dǎo)致液體潴留和加重高血壓的可能性降低，對出血時間包括抑制血小板功能的作用降低和引起阿司匹林敏感性哮喘患者哮喘發(fā)作的能力降低。因此，對于禁用常規(guī)NSAID的病人來說，本發(fā)明組合物特別適于用作所述NSAID的替代品，其中所述病人包括，例如患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或近期有胃腸傷害病史的病人；患有胃腸道出血、血凝固疾病包括貧血如低凝血酶原血、血友病或其它出血問題的病人；患有腎病的病人；或者手術(shù)前或服用抗凝劑的病人。
所述組合物用于治療各種關(guān)節(jié)炎性疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。
所述組合物適用于治療哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、早產(chǎn)、腱炎、滑囊炎、變應(yīng)性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞程序死亡包括HIV-引起的細(xì)胞程序死亡、腰痛、肝病包括肝炎、與皮膚相關(guān)的疾病包括牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎和紫外線傷害包括曬傷以及術(shù)后發(fā)炎包括眼手術(shù)如白內(nèi)障手術(shù)或屈光手術(shù)的術(shù)后發(fā)炎。
所述組合物適用于治療胃腸疾病如炎性腸疾病、節(jié)段性回腸炎、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。
所述組合物適用于治療疾病引起的炎癥，所述疾病如偏頭痛、結(jié)節(jié)性多動脈炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬化病(sclerodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉的接合處疾病包括重癥肌無力、白化病包括多發(fā)性硬化、類肉瘤病、腎病綜合征、貝切特氏綜合征、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏癥、損傷后引起的腫脹包括腦水腫、心肌局部缺血等。
所述組合物適用于治療眼病，如視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼恐光癥和急性眼組織損傷。
所述組合物適用于治療肺炎，如與病毒感染相關(guān)的肺炎和膀胱纖維化以及骨吸收，如與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨吸收。
所述組合物適用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如皮質(zhì)性癡呆包括早老性癡呆、神經(jīng)變性，以及由中風(fēng)、局部缺血和外傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害。本文中所使用的術(shù)語“治療”包括部分或全部抑制癡呆，包括阿耳茨海默氏病、血管性癡呆、多梗塞性癡呆、早老性癡呆、酒毒性癡呆和老年性癡呆。
所述組合物適用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒性休克綜合征和肝病。
所述組合物適用于治療疼痛，包括但不限制于術(shù)后痛、牙痛、肌肉痛和癌癥引起的疼痛。例如，所述組合物適用于緩解各種疾病引起的疼痛、發(fā)燒和炎癥，所述疾病包括風(fēng)濕熱、流感和其它病毒性感染包括普通的感冒、下背(low back)和頸痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、挫傷和扭傷、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)變性疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、滑囊炎、燒傷以及外科和牙科手術(shù)后引起的外傷。
所述組合物適用于治療和預(yù)防與炎癥相關(guān)的心血管疾病，包括血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管排斥、動脈硬化、動脈粥樣硬化包括心臟移植性動脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、血栓形成包括靜脈血栓形成、絞痛包括不穩(wěn)定型絞痛、冠狀動脈斑炎癥、細(xì)菌引起的炎癥包括衣原體引起的炎癥、病毒引起的炎癥和與外科手術(shù)相關(guān)的炎癥，所述外科手術(shù)如血管移植包括冠狀動脈搭橋手術(shù)、血管再形成手術(shù)包括血管成形術(shù)、放置支架、動脈內(nèi)膜切除術(shù)或其它涉及動脈、靜脈或毛細(xì)血管的介入治療。
所述組合物適用于治療接受治療者與血管生成相關(guān)的疾病，例如用于抑制腫瘤血管生成。所述組合物適用于治療瘤形成包括轉(zhuǎn)移；眼科疾病如角膜移植物排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成包括損傷或感染后新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和新血管性青光眼；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理性但非惡性的疾病，如血管瘤包括嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和無血管的骨壞死；以及女性生殖系統(tǒng)疾病如子宮內(nèi)膜異位。
所述組合物適用于預(yù)防和治療良性瘤和轉(zhuǎn)移瘤并且瘤包括癌，如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤(上皮癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌如鱗狀上皮細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和其它已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌。特別適用于本發(fā)明組合物治療的瘤形成是胃腸癌、Barrett食管癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。所述組合物也可以用于治療放射性治療引起的纖維變性。所述組合物也可以用于治療患有腺瘤性息肉的接受治療者，包括那些患有家族腺瘤性息肉(FAP)的接受治療者。此外，所述組合物可用于防止處于FAP危險中的病人息肉形成。
所述組合物通過抑制有收縮性的前列腺素類激素的合成抑制前列腺素類激素誘導(dǎo)的平滑肌收縮并因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和與嗜酸性細(xì)胞相關(guān)的疾病。它們也可以用于減少骨丟失，特別是絕經(jīng)后婦女的骨丟失(即治療骨質(zhì)疏松癥)和治療青光眼。
本發(fā)明組合物優(yōu)選的用途是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，疼痛的一般處理(特別是口腔手術(shù)后疼痛，一般手術(shù)后疼痛，整形手術(shù)后疼痛和急性突發(fā)骨關(guān)節(jié)炎)，早老性癡呆的治療和結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防。
除了用于人的治療外，本發(fā)明組合物用于伴生動物、外來動物、農(nóng)場動物等的獸醫(yī)治療，特別是哺乳動物的獸醫(yī)治療。尤其，本發(fā)明組合物用于治療馬、狗和貓COX-2介導(dǎo)的疾病。
本發(fā)明還涉及適于用COX-2抑制劑治療的疾病的治療方法，該方法包括口服給予需要治療的對象本發(fā)明組合物。用于預(yù)防、緩解或改善疾病的劑量方案優(yōu)選每日一次或每日兩次治療，但可根據(jù)各種因素調(diào)整。這些因素包括治療對象的類型、年齡、重量、性別、飲食和內(nèi)科疾病以及疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。因此，實際上所使用的劑量方案可廣泛地改變并因此可衍生自上述優(yōu)選的劑量方案。
最初的治療可由上述劑量方案開始。如果需要，治療通常持續(xù)幾個星期至幾個月或幾年直至疾病或病癥已經(jīng)被控制或消除。用本發(fā)明組合物治療的對象可通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測以便確定治療的功效。連續(xù)分析所監(jiān)測到的數(shù)據(jù)可用于在治療過程中調(diào)整治療方案，使得可以在任何時間點給予最佳有效劑量，并且可以測定治療的持續(xù)時間。這樣，可在治療過程中合理地調(diào)整治療方案和給藥時間表，使得可以給予最低并且能夠顯示令人滿意功效劑量的組合物，并且使得只要成功地治療疾病需要，那么就可以連續(xù)給藥。
本發(fā)明組合物可以與阿片樣物質(zhì)和其它鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合使用，其中所述鎮(zhèn)痛劑包括麻醉性鎮(zhèn)痛劑、Mu受體拮抗劑、Kappa受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性的)鎮(zhèn)痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻酯衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑等。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括使用本發(fā)明組合物和一種或多種化合物，所述化合物選自醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-腺嘌呤核苷基甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬他尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、芐達(dá)酸、貝諾酯、苯噁洛芬、芐哌立隆、芐達(dá)明、芐基嗎啡、柏莫洛芬、苯腈米特、α-紅沒藥醇、溴芬酸、對溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西汀、步氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、異丁苯丁酸、布托啡諾、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、膽堿水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、西拉馬朵、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁子香、可待因、可待因甲基溴化物、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右苯惡啶、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫可待因酮烯醇乙酸酯、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、地美沙朵、地美康醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈惡昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡氨酯、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸甘油酯、愈創(chuàng)蘭油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁萘生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼辛、依索克酸、依索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、對乳酰乙氧基苯胺、lefetamine、左啡諾、洛芬太尼、氯那唑酸、芬諾昔康、氯索洛芬、乙酰水楊酸賴氨酸鹽、乙酰水楊酸鎂、甲氯芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他酚、氨基水楊酸、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啡、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、1-萘基水楊酸酯、萘普生、那碎因、萘福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、噁丙嗪、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、吡咯芬(piprofen)、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、γ-二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、雷米芬太尼、利馬唑甲硫酸鹽、醋水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺o-乙酸、水楊基硫酸、對水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防己堿、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托美丁、曲馬多、tropesin、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(見TheMerck Index，第12版，Therapeutic Category and BiologicalActivity Index，ed.S.Budavari(1996)，pp.Ther-2至Ther-12(鎮(zhèn)痛(牙用)，鎮(zhèn)痛(麻醉性)，鎮(zhèn)痛(非麻醉性)，抗炎(非甾類)。
特別優(yōu)選的聯(lián)合治療包括聯(lián)合使用本發(fā)明組合物與阿片樣化合物，尤其，所述阿片樣化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。
本發(fā)明維得克西組合物也可以與第二種COX-2抑制劑，例如賽利克西、羅非克西(rofecoxib)等一起聯(lián)合給藥。
與維得克西一起聯(lián)合給藥的化合物可以與維得克西分別配制或者在本發(fā)明組合物中與維得克西一起配制。如果維得克西與第二種藥物，例如阿片樣藥物一起配制，那么，第二種藥物可配制成即刻釋放、快速起效、持續(xù)釋放或雙重釋放形式。
本發(fā)明組合物通常適用于以大約1mg至大約100mg的每日劑量給予維得克西。典型地，每劑量單位的本發(fā)明組合物包含每日劑量的大約1/10至全部量的維得克西。優(yōu)選的每日劑量大約為2mg至大約60mg，更優(yōu)選大約5mg至大約40mg，例如大約5mg、大約10mg、大約20mg或大約40mg。如果所述劑量單位是適用于口服給藥的分散的制劑形式，如膠囊劑或片劑，那么所述各制劑形式包含大約1mg至大約100mg，優(yōu)選大約5mg至大約60mg，更優(yōu)選大約10mg至大約50mg，例如大約10mg、大約20mg或大約40mg的維得克西。
本發(fā)明組合物中所使用的維得克西可按照任何本身已知的方法，包括在上述美國專利5,633,272中所闡述的方法制備。
除維得克西外，本發(fā)明組合物包含一種或多種適用于口服給藥的賦形劑。從與組合物中其它組分相容的意義上來說，所述賦形劑必須是可藥用的并且必須是對接受者無害的。所使用的賦形劑可以是固體或液體，或者二者兼有。
本發(fā)明組合物每單位劑量包含所需量的維得克西并且可以是下列形式，例如片劑、丸劑、硬或軟膠囊劑、錠劑、扁囊劑、可分散的粉劑、顆粒劑、懸浮劑或適用于口服給藥的任何其它形式。片劑、丸劑等可以制成包衣或不包衣。
例如，適用于口腔或舌下給藥的本發(fā)明組合物包括在調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含維得克西的錠劑，和在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含維得克西的軟錠劑。
液體劑量形式包括維得克西在液態(tài)稀釋劑、典型地在含水稀釋劑中的懸浮液。所述懸浮液可包含其它賦形劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明組合物可按照任何適宜的藥劑學(xué)方法制備，所述方法包括將維得克西與賦形劑合并的步驟。通常，可通過將維得克西均勻并且充分地與液體或細(xì)分散的固體稀釋劑混合，然后如果需要，將所得到的混合物裝膠囊或成形制備所述組合物。例如，可通過將所述混合物的粉末或顆粒可有可無地與一種或多種其它賦形劑一起壓縮或鑄模制備片劑?？赏ㄟ^將自由流動的組合物，例如可有可無地與一種或多種稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑混合的包含維得克西的粉末或顆粒在適宜的壓片機(jī)上壓縮制備壓縮片?？赏ㄟ^將用液體稀釋劑濕潤的維得克西粉末可有可無地與一種或多種賦形劑鑄模在適宜的成型機(jī)中制備模制片。
通過賦形劑的選擇和組合，可提供在功效、生物利用度、清除時間、穩(wěn)定性、維得克西與賦形劑的相容性、安全性、溶解曲線、崩解曲線和/或其它藥動學(xué)、化學(xué)和/或物理性質(zhì)方面性能改善的組合物。優(yōu)選地，賦形劑包含一種或多種水溶性或水可分散性物質(zhì)并且具有潤濕性以便抵消維得克西的低水溶性和疏水性。如果將組合物配制成片劑，與所選擇的賦形劑混合后提供的片劑顯示，除了其它性質(zhì)之外，還改善了溶解性和崩解性、硬度、抗碎強(qiáng)度和/或易碎性。
本發(fā)明組合可有可無地包含一種或多種可藥用稀釋劑作為賦形劑。適宜的稀釋劑的實例包括單獨或聯(lián)合使用的乳糖，包括無水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接壓片的淀粉和水解淀粉(例如CelutabTM和EmdexTM)；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖(例如CereloseTM2000)和右旋糖一水合物；磷酸氫鈣二水合物；蔗糖為基礎(chǔ)的稀釋劑；糖膏劑的糖；硫酸氫鈣一水合物；硫酸鈣二水合物；顆粒狀乳酸鈣三水合物；dextrates；肌醇；水解的谷類固體；直鏈淀粉；纖維素包括微晶纖維素、食用級來源的α-和無定形纖維素(例如RexcelTM)和粉末狀纖維素；碳酸鈣；甘氨酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在，所述稀釋劑占組合物總重量的大約5％至大約99％，優(yōu)選大約10％至大約85％，并且更優(yōu)選大約20％至大約80％。優(yōu)選地，所選擇的稀釋劑顯示適宜的流動性和可壓性(如果要求制備片劑)。
單獨或聯(lián)合使用的乳糖和微晶纖維素是優(yōu)選的稀釋劑。兩種稀釋劑與維得克西是化學(xué)相容的。使用顆粒外微晶纖維素(即在干燥步驟后，將微晶纖維素加到濕法制粒的組合物中)可用于改善硬度(對于片劑來說)和/或崩解時間。乳糖特別是乳糖一水合物是特別優(yōu)選的。典型地，使用乳糖提供的組合物具有適宜的維得克西釋放速度、穩(wěn)定性、壓片前流動性和/或消耗相當(dāng)?shù)拖♂寗┑母稍镄?。它提供有助于制粒緊密的高密度底物(如果使用濕法制粒)并因此改善混合物的流動性。
本發(fā)明組合物可有可無地包含一種或多種可藥用崩解劑作為賦形劑，特別是在片劑情況下。適宜的崩解劑包括單獨或聯(lián)合使用的淀粉，包括甘醇酸淀粉鈉(例如Pen West的ExplotabTM)和預(yù)凝膠化的玉米淀粉(例如NationalTM1551，NationalTM1550和ColocornTM1500)；粘土(例如VeegumTMHV)；纖維素如純纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如FMC的Ac-Di-SolTM)；藻酸鹽；交聯(lián)聚維酮和樹膠如瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、卡拉牙膠、果膠和西黃蓍膠。
崩解劑可在制備本發(fā)明組合物的任何適宜的步驟中加入，特別是在制粒前或在壓片前潤滑步驟中加入。如果存在，所述崩解劑占組合物總重量的大約0.2％至大約30％，優(yōu)選大約0.2％至大約10％，并且更優(yōu)選大約0.2％至大約5％。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是用于片劑或膠囊劑崩解的優(yōu)選的崩解劑，并且如果存在，優(yōu)選地占組合物總重量的大約0.2％至大約10％，更優(yōu)選大約0.2％至大約7％，并且進(jìn)一步更優(yōu)選大約0.2％至大約5％。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉使得本發(fā)明粒狀組合物具有優(yōu)良的粒內(nèi)崩解性能。
本發(fā)明組合物可有可無地包含一種或多種可藥用粘合劑或粘著劑作為賦形劑，特別是在片劑情況下。優(yōu)選地，所述粘合劑和粘著劑提供給壓片粉足夠的內(nèi)聚力以便于正常的加工操作如整粒、潤滑、壓片和包裝，而且還使得片劑在攝入后崩解，組合物一經(jīng)消化即被吸收。適宜的粘合劑和粘著劑包括單獨或聯(lián)合使用的阿拉伯膠；西黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；淀粉如包括但不限制于預(yù)凝膠化淀粉(例如NationalTM1511和NationalTM1500)；纖維素如包括但不限制于甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如TyloseTM)；藻酸和藻酸鹽；硅酸鋁鎂；聚乙二醇(PEG)；瓜爾膠；多糖酸；膨潤土；聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮或PVP)，例如聚維酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羥丙基纖維素(例如KlucelTM)；和乙基纖維素(例如EthoceTM)。如果存在，所述粘合劑和/或粘著劑占組合物總重量的大約0.5％至大約25％，優(yōu)選大約0.75％至大約15％，并且更優(yōu)選大約1％至大約10％。
預(yù)凝膠化淀粉是優(yōu)選的粘合劑，它提供給用于制備維得克西制劑顆粒的維得克西與其它賦形劑的粉末混合物粘著性。如果存在，優(yōu)選地，預(yù)凝膠化淀粉占組合物總重量的大約0.5％至大約20％，更優(yōu)選大約5％至大約15％，并且促進(jìn)混合物中微粒的粘著以便在濕法制粒中形成顆粒。
本發(fā)明組合物可有可無地包含一種或多種可藥用潤濕劑作為賦形劑。優(yōu)選地，選擇所述潤濕劑以便使維得克西與水充分接觸，據(jù)信，這是改善組合物生物利用度的條件。
可用作本發(fā)明組合物潤濕劑的表面活性劑的非限定實例包括季銨化合物例如苯扎氯銨、苯索氯銨和氯化十六烷基吡啶鎓，硫代丁二酸二辛基鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9，泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油類例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單-和二-甘油酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚例如聚氧乙烯(20)鯨蠟硬脂基(cetostearyl)醚，聚氧乙烯脂肪酸醚例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯例如聚山梨酯20及聚山梨酯80(例如ICI的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)，十二烷基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽例如油酸、油酸鈉和油酸合三乙醇胺，甘油脂肪酸酯例如甘油單硬脂酸酯，山梨糖醇酯例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，泰洛沙泊及其混合物。如果存在，所述潤濕劑占組合物總重量的大約0.25％至大約15％，優(yōu)選大約0.4％至大約10％，并且更優(yōu)選大約0.5％至大約5％。
優(yōu)選的潤濕劑是陰離子表面活性劑。十二烷基硫酸鈉是特別優(yōu)選的潤濕劑。如果存在，十二烷基硫酸鈉占組合物總重量的大約0.25％至大約7％，更優(yōu)選大約0.4％至大約4％，并且進(jìn)一步更優(yōu)選大約0.5％至大約2％。
本發(fā)明組合物可有可無地包含一種或多種可藥用潤滑劑(包括抗粘著劑和/或助流劑)作為賦形劑。適宜的潤滑劑包括單獨或聯(lián)合使用的甘油behapate(例如CompritolTM888)；硬脂酸及其鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；氫化植物油(例如SterotexTM)；膠態(tài)二氧化硅；滑石粉；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；醋酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；聚乙二醇類(例如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸鈉；十二烷基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。如果存在，所述潤滑劑占組合物總重量的大約0.1％至大約10％，優(yōu)選大約0.2％至大約8％，并且更優(yōu)選大約0.25％至大約5％。
硬脂酸鎂是優(yōu)選的潤滑劑，例如在片劑壓片過程中用于減少設(shè)備與粒狀混合物之間的摩擦。
適宜的抗粘著劑包括滑石粉，玉米淀粉，DL-亮氨酸，十二烷基硫酸鈉，和金屬硬脂酸鹽?；凼莾?yōu)選的抗粘著劑或助流劑，例如用于防止制劑粘著在設(shè)備表面，也用于防止混合物靜止不動。如果存在，滑石粉占組合物總重量的大約0.1％至大約10％，更優(yōu)選大約0.25％至大約5％，并且進(jìn)一步更優(yōu)選大約0.5％至大約2％。
其它賦形劑如著色劑、矯味劑和甜味劑是制藥領(lǐng)域公知的并且可在本發(fā)明組合物中使用。例如，片劑可以用腸溶衣包衣或不包衣。例如，本發(fā)明組合物可進(jìn)一步包含緩沖劑。
當(dāng)藥物配制成本發(fā)明口服釋放的組合物時，維得克西的粒度減小會導(dǎo)致生物利用度改善。因此，優(yōu)選地，維得克西的D90粒度小于大約75μm，更優(yōu)選小于大約40μm，最優(yōu)選小于大約25μm。另外或可選擇地，優(yōu)選地，維得克西的重均粒度范圍為大約1至大約10μm，更優(yōu)選為大約5至大約7μm。任何適宜地磨細(xì)、磨碎或微?；椒ǘ伎捎糜跍p小粒度。
本發(fā)明膠囊和片劑組合物是即刻釋放組合物，當(dāng)用標(biāo)準(zhǔn)溶出分析法體外測定時，在大約45分鐘內(nèi)釋放至少大約50％，更優(yōu)選至少大約60％并且最優(yōu)選至少大約75％的維得克西。
特別優(yōu)選的本發(fā)明膠囊和片劑組合物在大約15分鐘內(nèi)體外釋放至少大約50％維得克西，和/或在大約30分鐘內(nèi)至少釋放大約60％維得克西。
例如，盡管本發(fā)明組合物可通過直接裝膠囊或直接壓片方法制備，但優(yōu)選在裝膠囊或壓片前濕法制粒。除其它作用外，濕法制粒使得磨細(xì)的組合物密度增加，結(jié)果使得裝膠囊或壓片的組合物流動性、可壓性改善并且計量和重量分散更容易。制粒產(chǎn)生的次級粒度(即細(xì)粒大小)不是關(guān)鍵的，重要的僅在于優(yōu)選平均粒度使之便于操作和加工，并在制備片劑時，允許形成容易壓片的可制成可藥用片劑的混合物。
當(dāng)灌注或流出時所需要的顆粒堆密度通常為大約0.3至大約1.0g/ml，例如為大約0.6至大約0.9g/ml。
為了通過加壓制備片劑，可將制備均勻批量片劑所需足夠量的粒狀混合物在常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模的壓片機(jī)上，在正常壓力(例如，典型的壓片沖模使用大約1至大約50kN的壓力)下壓片。所得到的片劑硬度應(yīng)該便于加工、生產(chǎn)、貯存并且可用于攝取(ingestion)；然而，為了避免過度易碎性，所要求的最小硬度為大約4kP，優(yōu)選為大約5kP，并且更優(yōu)選為大約6kP，并且為了避免接下來當(dāng)與胃液接觸時片劑難以形成水合物，所要求的最大硬度為大約18kP，優(yōu)選為大約15kP，并且更優(yōu)選為大約12kP。當(dāng)硬度在適宜的范圍內(nèi)時，按照標(biāo)準(zhǔn)測試方法測試，典型地，片劑的易碎性低于大約1.0％，優(yōu)選低于大約0.8％并且更優(yōu)選低于大約0.5％。
優(yōu)選地，選擇適合在本發(fā)明即刻釋放膠囊和片劑組合物中使用的賦形劑，特別是崩解劑，提供按照標(biāo)準(zhǔn)體外測試方法測試時崩解時間小于大約30分鐘，優(yōu)選小于大約25分鐘，更優(yōu)選小于大約20分鐘，并且進(jìn)一步更優(yōu)選小于大約15分鐘。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備包含維得克西顆粒的組合物的方法。在特定實施方案中，本發(fā)明提供制備以片劑形式存在的所述組合物的方法。盡管干法制?；蛑苯訅浩椒墒褂茫瑵穹ㄖ屏２襟E的方法是目前優(yōu)選的。在兩個說明性實施方案中，分別在低或高切變下進(jìn)行濕法制粒。
圖1通過圖解方式概述了低切變方法。在該說明性方法中，將微?；S得克西在行星式混合器中與一種或多種固體微粒稀釋劑，例如乳糖一水合物(初級稀釋劑)和微晶纖維素(次級稀釋劑)和粘合劑，優(yōu)選預(yù)凝膠化淀粉混合形成預(yù)混合物。然后以促進(jìn)顆粒形成的量加入水，同時繼續(xù)混合。將顆粒例如在烘箱中干燥，然后在具有適宜篩孔的comil中整粒以便提供相當(dāng)均勻的顆粒。將這些顆粒與崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，最后與潤滑劑例如硬脂酸鎂混合來制備壓片用混合物。在該說明性方法中可注意到，微晶纖維素加到顆粒內(nèi)，而羧甲基纖維素鈉加到顆粒外。最后，例如將壓片用混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片得到片劑。該片劑可以是不包衣的或者可以使用本領(lǐng)域已知的適宜的包衣方法包衣。
圖2通過圖解方式概述了高切變方法。在該說明性方法中，將微粒化維得克西在高切變混合器中與初級稀釋劑例如乳糖一水合物、第一部分次級稀釋劑例如微晶纖維素、粘合劑優(yōu)選預(yù)凝膠化淀粉和第一部分崩解劑例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合形成預(yù)混合物。然后以促進(jìn)顆粒形成的量加入水，同時繼續(xù)高切變混合。顆粒可有可無地進(jìn)行濕法過篩，然后優(yōu)選在流化床干燥器中干燥，然后，例如可在Fitz磨中進(jìn)行干法整粒。所得到的顆粒與第二部分次級稀釋劑和第二部分崩解劑混合，最后與潤滑劑例如硬脂酸鎂混合來制備壓片用混合物。在該說明性方法中可注意到，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉都分別加到顆粒內(nèi)和顆粒外。最后，例如將壓片用混合物壓片并且如低切變方法中所述可以是不包衣的或包衣的。
本發(fā)明也提供利用本發(fā)明組合物在制備治療和/或預(yù)防COX-2介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
實施例下列實施例用于說明而不是限制本發(fā)明各個方面。除非另外說明，在這些實施例中列舉的所有百分?jǐn)?shù)都是以基于組合物總重量的重量比表示的。實施例1通過低切變濕法制粒制備的維得克西10mg片劑制備含有表1所示組分的片劑。
表1
首先將批量生產(chǎn)的適宜量的微?；S得克西與等量乳糖一水合物混合，通過20目篩過篩，并加到Hobart行星式混合器中。將余量的乳糖一水合物和微晶纖維素加到該混合器中，然后在緩慢的葉輪轉(zhuǎn)速下混合大約10分鐘。通過在12-15分鐘內(nèi)手工加入凈化水，將所得到的預(yù)混合物在行星式混合器中制粒，同時繼續(xù)在慢至中等葉輪轉(zhuǎn)速下混合。所得到的濕顆粒在60±5℃的入口空氣溫度的Gruenberg烘箱的托盤上干燥至2.0±1.0％含濕量，通過干燥失重進(jìn)行測定。所得到的干顆粒利用Quadro comil、在中速下通過14號篩整粒，然后與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉一起放到Patterson Kelley V-摻合器中。該V-摻合器工作大約5分鐘使得羧甲基纖維素鈉與顆粒充分混合；然后加入硬脂酸鎂并進(jìn)一步混合大約3分鐘，由此制備潤滑的混合物。將該混合物在Manesty DB16旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，用7.5mm標(biāo)準(zhǔn)凹面的機(jī)床壓片，得到片重為200±10mg，硬度為10±4kP的片劑。
實施例2通過高切變濕法制粒制備的維得克西10mg片劑制備含有表2所示組分的片劑。
表2
將微?；S得克西、乳糖一水合物、顆粒內(nèi)微晶纖維素、預(yù)凝膠化淀粉和顆粒內(nèi)羧甲基纖維素鈉在Baker Perkins高切變混合器中以高葉輪/切刀速度下混合大約3分鐘形成預(yù)混合物。將凈化水通過Watson Marlow蠕動泵用大約3分鐘的時間加到該預(yù)混合物中并繼續(xù)再混合45秒。所得到的濕粒在60±5℃入口空氣溫度的Aeromatic流化床中干燥至2.0±1.0％含濕量，通過干燥失重進(jìn)行測定，得到干顆粒。干顆粒利用具有向前推動刀片的Fitz磨，在1800rpm下通過20目篩整粒，然后放到Patterson Kelley V-摻合器中。這時，將顆粒與顆粒外微晶纖維素和顆粒外羧甲基纖維素鈉一起混合大約5分鐘，再與硬脂酸鎂混合3分鐘，得到潤滑的混合物。將該混合物在Korsch PH-230旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，用7.5mm標(biāo)準(zhǔn)凹面的機(jī)床壓片，得到片重為200±10mg的片劑。制備硬度為6、8、10和12kP的片劑。
實施例3包衣的維得克西5、10、20和40mg片劑利用實施例2的方法，制備含有表3所示組分的片劑。通過使用15％包衣材料的水懸浮液，將片劑用未包衣片重3％量的OpadryYellow YS-1-12525A和Opadry White YS-1-18027A進(jìn)行膜包衣。
表3
實施例3片劑的性質(zhì)示于表4。
通過下列方法評估崩解劑。將6個相同的片劑分別放到崩解籃中底部具有金屬絲篩網(wǎng)的6個管中。在崩解試驗過程中，將水浴溫度預(yù)先加熱到37℃±2℃并保持在該溫度下。將1000ml的燒杯放到水浴中。燒杯中加入足夠量的水以確保在試驗過程中，所述管的金屬絲篩網(wǎng)保持在水面下至少2.5cm處。將崩解籃放入水中并重復(fù)地升降直至試驗結(jié)束，同時保持管子的金屬絲篩網(wǎng)在水面下至少2.5cm處。各片劑的崩解時間是從崩解籃放入水中開始測定的到最后一部分片劑通過管子底部篩網(wǎng)的時間。
表4
實施例4維得克西片劑在犬體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)為了測定實施例2中維得克西組合物的藥動學(xué)性質(zhì)，用23只長耳短腿小獵犬進(jìn)行研究。以20mg(2片)的劑量給予維得克西。給藥前和口服給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小時采集靜脈血。通過在3000G離心，將血漿從血液中分離出來并將樣品在-20℃下貯存直至分析使用。用HPLC分析法測定血漿中維得克西的濃度。結(jié)果示于圖3中。
實施例5維得克西片劑在人體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)為了測定實施例2中維得克西組合物的藥動學(xué)性質(zhì)，用24名健康成人進(jìn)行研究。以20mg(2片)的劑量給予維得克西。給藥前和口服給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小時采集靜脈血。通過在3000G離心，將血漿從血液中分離出來并將樣品在-20℃下貯存直至分析使用。用HPLC分析法測定血漿中維得克西的濃度。結(jié)果示于圖4中。
計算的Cmax為303±93ng/ml。計算的Tmax為2.97±0.73h。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，每劑量包含大約1mg至大約100mg維得克西微粒和一種或多種可藥用賦形劑，其中當(dāng)口服給予禁食接受治療者時，單次劑量提供的維得克西血清濃度時間過程具有至少一種下列特性(a)給藥后達(dá)到治療閾濃度的時間不超過大約0.5小時；(b)給藥后達(dá)到最大濃度的時間(Tmax)不超過大約3小時；和(c)最大濃度(Cmax)不低于大約100ng/ml。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中治療閾濃度為大約20ng/ml。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)口服給予禁食接受治療者時，單次劑量提供的維得克西血清濃度時間過程具有下列特性之一(a)給藥后達(dá)到20ng/ml濃度的時間不超過大約0.5小時；(b)給藥后達(dá)到最大濃度的時間(Tmax)不超過大約3小時；和(c)最大濃度(Cmax)不低于大約100ng/ml。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中每劑量中維得克西的量為大約5mg至大約40mg。
5.權(quán)利要求1-4的任一組合物，它是一種片劑，其中賦形劑包括占組合物重量大約5％至大約99％的一種或多種稀釋劑，大約0.2％至大約30％的一種或多種崩解劑，大約0.5％至大約25％的一種或多種粘合劑，和大約0.1％至大約10％的一種或多種潤滑劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑是預(yù)凝膠化淀粉。
7.權(quán)利要求1-4的任一組合物，它是一種片劑，其中賦形劑包括乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)凝膠化淀粉和硬脂酸鎂。
8.權(quán)利要求1的組合物，它進(jìn)一步包含一種或多種阿片樣物質(zhì)或鎮(zhèn)痛劑。
9.權(quán)利要求1-8的任一組合物，其中維得克西微粒的D90小于大約75μm。
10.權(quán)利要求1-8的任一組合物，其中維得克西微粒的重均粒度為大約1μm至大約10μm。
11.權(quán)利要求1-8的任一組合物，其中維得克西微粒的重均粒度為大約10nm至大約1000nm。
12.制備權(quán)利要求5-7的任一組合物的方法，它包括維得克西與一種或多種稀釋劑和一種粘合劑一起濕法制粒、干燥所得到的顆粒和壓制所得到的干顆粒以形成片劑的步驟。
13.治療適于用環(huán)加氧酶-2抑制劑治療的患者的內(nèi)科疾病的方法，它包括每天1次或2次口服給予所述患者權(quán)利要求1-12的任一組合物。
14.權(quán)利要求1-12的任一組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防需接受治療的患者環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物組合物,它包含大約1mg至大約100mg的維得克西微粒和一種或多種可藥用賦形劑。該組合物用于治療或預(yù)防環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病和病癥。
文檔編號A61K31/42GK1379669SQ00805906
公開日2002年11月13日 申請日期2000年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者S·納德卡尼, T·T·卡拉利, M·J·康特尼, S·德賽 申請人:法馬西亞公司