專利名稱：用作抗病毒劑的4－氧代－4,7－二氫－噻吩并[2,3－b]吡啶－5－甲酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了4-氧代-4，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺衍生物，更準(zhǔn)確講是提供了式(I)5-芐基氨基羰基-4-氧代-4，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物，它們可用作抗病毒劑(例如用作抗皰疹族病毒藥劑)。
背景技術(shù)：
皰疹病毒包括一大群雙鏈DNA病毒。它們也是人類最常見(jiàn)的病毒性疾病的病源。已經(jīng)證實(shí)有八種皰疹病毒能感染人類1和2型單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)，水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，人巨細(xì)胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)，以及人皰疹病毒6型、7型和8型(HHV-6，HHV-7，和HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分別會(huì)對(duì)唇部和生殖器造成皰疹性損害。它們偶爾也會(huì)引起睛感染與腦炎。HCMV能夠?qū)е滦律鷥合忍煨匀毕?，并且可能引發(fā)免疫減弱患者發(fā)生各種疾病如視網(wǎng)膜炎、肺炎、和胃腸病。VZV是水痘與帶狀皰疹的病原體。EBV導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥。它還能導(dǎo)致免疫減弱患者產(chǎn)生淋巴瘤，并且與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌和Hodgkins病也有關(guān)。HHV-6是薔薇疹的病原體，而且可能與多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合癥有關(guān)。與HHV-7有關(guān)的疾病尚未確定，但可能與薔薇疹的某些病情有關(guān)。HHV-8已經(jīng)證實(shí)與Karposi肉瘤、體腔基淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。
公開(kāi)文獻(xiàn)JP 8301849公開(kāi)了一系列化合物，從屬類來(lái)講這些化合物包括其中R1為鹵素和R2為氫的式I化合物。而且據(jù)報(bào)道這些化合物為速激肽抑制劑，但未曾報(bào)道這些化合物具有抗病毒活性。
WO 97/40846公開(kāi)了一種包括LH釋放激素激動(dòng)劑和LH釋放激素拮抗劑的藥物。所公開(kāi)的LH釋放激素拮抗劑包括一系列從屬類來(lái)講包括式I噻吩并吡啶的二環(huán)化合物。但報(bào)道中從未提及LH釋放激素拮抗劑具有任何抗病毒活性。
EP 443568公開(kāi)了一類稠合噻吩衍生物，它們具有血管緊張肽II拮抗活性和抗高血壓活性。
JP 9208496和WO 95/28405公開(kāi)了噻吩并吡啶LH-RH拮抗劑。
WO 92/03427和JP 7076586公開(kāi)了噻吩并吡啶化合物，它們可用作治療骨質(zhì)疏松癥的吸收抑制劑。
US 4,767,766公開(kāi)了可用作5-脂氧合酶抑制劑的噻吩并吡啶化合物。
DE 4227747公開(kāi)了可用作除草劑的噻吩并吡啶酮化合物。
EP 505058中公開(kāi)了具有免疫調(diào)節(jié)與骨吸收抑制活性的噻吩并吡啶酮化合物。
WO 96/18616和WO 96/18617公開(kāi)了一類可能包括6-(酰氨基)噻吩并吡啶化合物在內(nèi)的2-酰氨基吡啶系列化合物。
Voelter等Z.Naturforsch.1997，419-426公開(kāi)了七種2-氯-7-環(huán)丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺具體化合物的制備與手性旋光性質(zhì)。但并沒(méi)有報(bào)道這些化合物的生物活性。
另外，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和格蘭氏陰性菌具有抗微生物活性的3-羧基-噻吩并吡啶化合物與噻吩并吡啶酮化合物。相應(yīng)的噻吩并吡啶與噻吩并吡啶酮酯化合物也被公開(kāi)用作合成這些酸的中間體。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽 其中R1為(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2為(a)H，(b)R5，(c)NR7R8，(d)SO2R9，或(e)OR9；R3為(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合，(i)OR10，(j)O-雜環(huán)基，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)S-雜環(huán)基，
(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9的取代基取代；R4為(a)H，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，或者(d)R4與R3一起形成碳環(huán)或雜環(huán)基，它們各自可任選被NR7R8、被OR14可任選取代的C1-7烷基、或雜環(huán)基取代，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合；R5為(a)(CH2CH2O)iR10，(b)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合，(c)芳基，(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR7R8、R11、SOmR9和OC2-4烷基的取代基取代，其中的OC2-4烷基可進(jìn)一步被雜環(huán)基、OR10、或NR7R8取代，或者(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自R11，NR7R8，SOmR9和任選被R11、NR7R8、或SOmR9取代的C1-7烷基的取代基取代；R6為(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合；R7和R8獨(dú)立地代表(a)H，
(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10和鹵素的取代基取代，或者，(d)R7和R8與它們所鍵合的氮一起形成雜環(huán)基；R9為(a)芳基，(b)雜環(huán)基，(c)C3-8環(huán)烷基，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10和鹵素的取代基取代；R10為(a)H，或(b)任選被OH取代的C1-7烷基；R11為(a)OR10，(b)O雜環(huán)基，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)雜環(huán)基，(f)芳基，或(g)CN；R12為(a)H，(b)雜環(huán)基，(c)芳基，(d)C3-8環(huán)烷基，或(e)任選被NR7R8或R11取代的C1-7烷基；R13為(a)(P＝O)(OR14)2，
(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、雜環(huán)基、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基，R14為(a)H，或(b)C1-7烷基；各i獨(dú)立地為2，3，或4；各n獨(dú)立地為1，2，3，4或5；各m獨(dú)立地為0，1，或2；和M為鈉，鉀或鋰；其中任何芳基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、和C1-6烷基的取代基取代，并且其中的C1-6烷基可進(jìn)一步被1-3個(gè)SR14、NR14R14、OR14、雜環(huán)基、或CO2R14所取代；以及其中的任何雜環(huán)基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基取代，并且其中的C1-6烷基可進(jìn)一步被1-3個(gè)SR14、NR14R14、OR14、或CO2R14取代。
另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包括式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑(該組合物優(yōu)選包括抗病毒有效量的所述化合物或其鹽)；治療或預(yù)防皰疹病毒感染的方法，其包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如人類)給藥式(I)化合物或其可藥用鹽；用于醫(yī)療(例如治療或預(yù)防皰疹病毒感染)的式(I)化合物或其可藥用鹽；式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(例如人類)皰疹病毒感染的藥物中的應(yīng)用；以及抑制病毒DNA聚合酶的方法，該方法包括使聚合酶(在體外或體內(nèi))與抑制有效量的式I化合物或其可藥用鹽接觸。
本發(fā)明也提供了用于制備式I化合物的新中間體和方法。
式I化合物在噻吩并[2，3-b]吡啶環(huán)系的5-位帶有4-取代的芐基氨基羰基取代基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與缺少這種取代情形的噻吩并吡啶化合物相比，這種取代方式能夠提供具有顯著改善的抗病毒活性的化合物。
發(fā)明祥述除另有說(shuō)明外，本發(fā)明使用下列定義鹵素是指氟、氯、溴、或碘。烷基、烷氧基等表示直鏈或支鏈基團(tuán)；但對(duì)于單獨(dú)的基團(tuán)如“丙基”則僅包括直鏈基團(tuán)。支鏈異構(gòu)體如“異丙基”會(huì)具體指出。當(dāng)烷基可以是部分不飽和時(shí)，所述烷基鏈中則可以包括一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))雙鍵或三鍵。
芳基表示苯基或具有約9-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合二環(huán)碳環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香性的。雜環(huán)基是指具有1、2、3、或4個(gè)選自氧、硫、亞硫?；?、磺?；?、和氮的雜原子的四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和雜環(huán)，它任選地與苯環(huán)稠合，或者是指任何二環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基包括“雜芳基”，這種雜芳基包括經(jīng)由含有五或六個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳原子連接的基團(tuán)，其中所述的五或六個(gè)環(huán)原子由碳和1-4個(gè)各自選自非過(guò)氧形式氧、硫和N(X)[其中X不存在或?yàn)镠，O，C1-C4烷基，苯基或芐基]的雜原子組成，以及由這種單環(huán)芳環(huán)衍生得到的含8-10個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合二環(huán)雜環(huán)(特別是苯并衍生物或通過(guò)向其上稠合1，2-亞丙基、三亞甲基或四亞甲基雙基衍生得到衍生物)的基團(tuán)。
當(dāng)R4與R3一起形成碳環(huán)時(shí)，R4與R3一起可以為3、4、5、或6元飽和或不飽和碳鏈。
“氨基酸”包括D或L型天然氨基酸(如Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，和Val)以及非天然氨基酸的殘基(如磷酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，羥基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸；馬尿酸，八氫吲哚-2-羧酸，抑胃酶氨酸(statine)，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，青霉胺，鳥(niǎo)氨酸，瓜氨酸，α-甲基-丙氨酸，對(duì)-苯甲?；奖彼?，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，和叔丁基甘氨酸)。氨基酸可以方便地通過(guò)羧基端、氨基端，或者通過(guò)任何其它適宜的連接位點(diǎn)(例如通過(guò)半胱氨酸的硫)與式I化合物的剩余部分連接。特別是，氨基酸能夠很方便地通過(guò)羧基端與式I化合物的剩余部分連接。
本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光形式和外消旋形式存在并被分離得到。某些化合物可以存在多晶現(xiàn)象。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何外消旋體、旋光體，多晶體，互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式或它們的混合物，它們都具有本發(fā)明所述的有用性質(zhì)。旋光體的制備方法是本領(lǐng)域公知的(例如利用重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋體，由旋光原料合成，手性合成或應(yīng)用手性固定相的色譜分離法)，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員也曉得如何利用本文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)、或使用本技術(shù)領(lǐng)域公知的其它類似試驗(yàn)測(cè)定抗病毒活性。尤其應(yīng)當(dāng)理解的是，其中R2為氫的式I化合物可以以相應(yīng)的互變異構(gòu)“烯醇”形式存在，并且這種互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明化合物內(nèi)。
各種含烴基團(tuán)的碳原子數(shù)量由基團(tuán)中表示碳原子數(shù)量上下限的前綴表明，亦即前綴Ci-j表示整數(shù)“i”-整數(shù)“j”碳原子部分(包括i和j在內(nèi))。例如，C1-7烷基是指1-7個(gè)碳原子(包括1和7個(gè)碳原子在內(nèi))的烷基。
本發(fā)明化合物通常按照IUPAC或CAS命名系統(tǒng)命名。本文可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的縮寫(xiě)(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小時(shí)以及“rt”表示室溫)。
對(duì)于各基團(tuán)、取代基和范圍而言，下面所給出的具體及優(yōu)選含義僅為說(shuō)明性的；它們不排除其它定義含義或基團(tuán)與取代基定義范圍內(nèi)的其它含義。本發(fā)明包括具有本文所述含義、具體含義、更具體含義以及優(yōu)選含義的任何組合的式I化合物。
具體講，C1-7烷基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基，己基或庚基；C3-8環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基互或環(huán)辛基；C1-7烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、己氧基、1-甲基己氧基或庚氧基；C(＝O)C1-7烷基可以是乙?；；?，丁酰基，戊?；?，4-甲基戊酰基，己酰基，或庚酰基；芳基可以是苯基，茚基，或萘基；雜環(huán)基可以是吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或雜芳基；并且所述雜芳基可以是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基(或其N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或其N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
當(dāng)C1-7烷基為部分不飽和時(shí)，它可以具體為乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，5-己烯-1-炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5-己炔基。
雜環(huán)基的具體含義為含有1、2、3、或4個(gè)選自非過(guò)氧形式氧、硫、亞硫酰基、磺?；?、和氮的雜原子的五-(5)、六-(6)或七-(7)元飽和或不飽和環(huán)；以及由其衍生的含約8-12個(gè)環(huán)原子的鄰位稠合二環(huán)雜環(huán)(特別是苯并衍生物或通過(guò)向其上稠合1，2-亞丙基、三亞甲基，四亞甲基或另一單環(huán)雜環(huán)基雙基衍生得到衍生物)的基團(tuán)。
R1的具體含義為F，Cl或Br。
R1的更具體含義為Cl。
R2的具體含義為H。
R2的更具體含義為R5，NR7R8，SO2R9，或OR9。
R2的具體含義為R5。
R2的更具體含義為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、羧甲基、(C1-7烷氧基)羰基甲基、2-羥基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-四氫吡喃氧基)丙基、2-嗎啉代乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基、2-(二異丙基氨基)乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲氨基)丙基、芐基、3-氟芐基、3-苯基丙基、2-四氫呋喃基甲基、2-吡咯烷子基乙基、3-吡啶基甲基，或乙烯基。
R2的更具體含義為甲基、乙基、異丙基、2-羥基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、或2-(二甲氨基)乙基。
R3的具體含義為H，鹵素，S(O)mR6，(C＝O)R6，(C＝O)OR9，氰基，或C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
R3的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
R3的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
R3的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)OR10、雜環(huán)基和NR7R8的取代基取代。
R3的具體含義為(Z或E)-CH＝CH(CH2)nRa或-C≡C(CH2)nRa，其中Ra為R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、或SOmR9。
R3的更具體含義為溴，碘，3-羥基-1-丙炔基，3-甲氧基-1-丙炔基，4-羥基-1-丁炔基，3-羥基丙基，氰基，4，4-二(甲氧基羰基)-1-丁炔基，4-羥基丁基，3-(3-羧基丙酰氧基)-1-丙炔基，3-(嗎啉代乙酰氧基)-1-丙炔基，3-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-1-丙炔基，或硫代嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基，嗎啉代羰基，3-[3-(嗎啉代甲基)苯甲酰氧基]-1-丙炔基。
R3的更具體含義為碘，3-羥基-1-丙炔基，4-羥基-1-丁炔基，3-羥基丙基，嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基或4-羥基丁基。
R3的具體含義為3-羥基-1-丙炔基，嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基或3-羥基丙基。
R5的具體含義為(CH2CH2O)iR10。
R5的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR7R8、R11、SOmR9、和OC2-4烷基的取代基取代，其中的OC2-4烷基可進(jìn)一步被雜環(huán)基、OR10、或NR7R8取代；其中R9和R10具有本文所定義的任何含義；并且其中的R7和R8獨(dú)立地為(a)H，(b)芳基，或(c)C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR10R10，R11，SOmR9，CONR10R10和鹵素的取代基取代；并且R11為(a)OR10，(b)O雜環(huán)基，(c)O芳基，(d)CO2R10，或(e)CN.
R5的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR7R8、R11、SOmR9、和OC2-4烷基的取代基取代，其中的OC2-4烷基可進(jìn)一步被雜環(huán)基、OR10、或NR7R8取代；R5的具體含義為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜環(huán)基取代。
R5的更具體含義為C1-7烷基。
本發(fā)明還具體提供了式III化合物或其可藥用鹽 其中R21為Cl，Br，CN或NO2；R22為H，-(CH2CH2O)nH，-(CH2CH2O)nCH3，SO2R35或COR35，可以是部分不飽和的并且任選被R36取代的C1-7烷基，可以是部分不飽和的并且任選被R33取代的C2-7烷基，或C3-8環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是部分不飽和的并且可任選被R36、R33或R34取代；R23和R24各自獨(dú)立地為H，鹵素，芳基，S(O)mR30，COR30，氰基，雜環(huán)基，CF3，OR29，OR31，SR29，SR31，NR25R26，CH(OR29)R27，CO2R29，CH(CO2R29)2，NHCOR27，或NHS(O)2R27或C1-7烷基，其中的C1-7烷基可以是部分不飽和的，并且可任選被R28取代；R25和R26各自獨(dú)立地為H或C1-7烷基；R27為任選被R36取代的C1-7烷基或任選被R33取代的C2-7烷基；R28為氰基，鹵素，CF3，芳基，雜環(huán)基，C(＝O)C1-7烷基，CO2C1-7烷基，OR29，OR31，OR32，SR29，SR31，SR32，NR25R26，CH(OR29)R27，CO2R29或CH(CO2R29)2；R22為H或C1-7烷基；R30為C1-7烷基，NR25R26，芳基或雜環(huán)基；R31為被OH取代的C2-7烷基；R32為(P＝O)(OR29)2，CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，氨基酸，C(＝O)芳基，或C(＝O)C1-7烷基，該C(＝O)C1-7烷基任選被NR25R26、芳基、雜環(huán)基、羧基、或O(CH2)nCO2R29取代；R33為羥基或NR25R26；R34為任選被R33取代的C1-7烷基；R35為C1-7芳基，芳基或雜環(huán)基；R36為CO2H或CO2C1-7烷基；每一n獨(dú)立地為1，2，3，4，或5；每一m獨(dú)立地為0，1，或2；M為可藥用陽(yáng)離子(例如鈉、鉀或鋰)；其中任何芳基，或雜環(huán)基均任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3，4或5個(gè))獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，羧基，OR27，苯基，苯氧基，(C1-7烷氧基)羰基，SR31，以及任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、芳基、巰基、雜環(huán)基、R36、OR27、SR27、和SR31的取代基取代的C1-7烷基；其中苯基和苯氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、雜環(huán)基、OR31和R27的取代基取代。優(yōu)選化合物為上述式III化合物，但條件是當(dāng)R21為Cl，以及R22為H時(shí)，R23不能為CH2OH。
R21的具體含義為Cl。
R21的另一具體含義為CN或NO2。
R22的具體含義為H，-(CH2CH2O)nH，-(CH2CH2O)nCH3，SO2R35，COR35，可以是部分不飽和的并且可任選被R36取代的C1-7烷基，可以是部分不飽和的并且任選被R33取代的C2-7烷基，或可以是部分不飽和的并且任選被R36、R33或R34取代的C3-8環(huán)烷基。
R22的另一具體含義為可以是部分不飽和的并且可任選被R36取代的C1-7烷基，可以是部分不飽和的并且被R33取代的C2-7烷基，或可以是部分不飽和的并且可任選被R36、R33或R34取代的C3-8環(huán)烷基。
R22的另一具體含義為可以被R36取代的C1-7烷基。
R22的再一具體含義為C2-7烷基，該烷基是部分不飽和的并且被R33取代。
各R23的具體含義獨(dú)立地為H，鹵素，芳基，S(O)mR30，COR30，氰基，雜環(huán)基，CF3，OR29，OR31，SR29，SR31，NR25R26，CH(OR29)R27，CO2R29，CH(COOR29)2，NHCOR27，或NHS(O)2R27或C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的并且可任選被R28取代；各R23的另一具體含義獨(dú)立地為鹵素，S(O)mR30，COR30，氰基，雜環(huán)基，或C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的并且可任選被R28取代，條件是R23和R24中至少一個(gè)為氫。
各R23的再一具體含義獨(dú)立地為任選被R28取代的C1-7烷基，條件是R23和R24中至少一個(gè)為氫。
各R23的又一具體含義獨(dú)立地為部分不飽和的C1-7烷基，并且任選被R28取代，條件是R23和R24中至少一個(gè)為氫。
各R23的另一具體含義獨(dú)立地為(Z或E)-CH＝CH(CH2)nR28或-C≡C(CH2)nR28，條件是R23和R24中至少一個(gè)為氫。
R22的更具體含義為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，羧基甲基，(C1-7烷氧基)羰基甲基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，3-(2-四氫吡喃氧基)丙基，2-嗎啉代乙基，2-(二乙基氨基)乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基，2-(二異丙基氨基)乙基，2-吡咯烷-1-基乙基，3-(二甲氨基)丙基，或乙烯基。
R22的另一更具體含義為甲基，乙基，異丙基，2-羥基乙基，2-(二乙基氨基)乙基，或2-(二甲氨基)乙基。
R22的另一更具體含義為甲基，或2-(二甲氨基)乙基。
R23的另一更具體含義是獨(dú)立地為3-羥基-1-丙炔基，或3-羥基丙基(當(dāng)R24為氫)。
具體的式I化合物為這些化合物或其可藥用鹽，其中R21為Cl；R22為-(CH2CH2O)nH，-(CH2CH2O)nCH3，SO2R35，COR35，可以是部分不飽和的并且任選被R36取代的C1-7烷基，可以是部分不飽和的并且被R33取代的C2-7烷基，或可以是部分不飽和的并且可任選被R36、R33或R34取代的C3-8環(huán)烷基；R23和R24各自獨(dú)立地為C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的并且可任選被R28取代，其條件是R23與R24中至少一個(gè)為氫；并且R28為氰基，C1-7鏈烷酰基，OR29，NR25R26，OR31，OR32，吡咯烷子基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代；(CH2)nOR29，(CH2)nOR32，(CH2)nSR29，CH(OR29)R27，(CH2)nCN，C1-7烷基CO2R29，或CH(COOR29)2。
具體的式I或III化合物為這樣的化合物或其可藥用鹽，其中任何芳基，或雜環(huán)基均任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、氰基、雜環(huán)基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-7烷氧基和C1-7烷基的取代基取代。
優(yōu)選的式I和III化合物不包括本文引用的參考文獻(xiàn)中具體公開(kāi)或一般性描述的化合物。優(yōu)選的式I化合物不包括其中當(dāng)R2為氫時(shí)R1為鹵素的式I化合物。優(yōu)選的式III化合物不包括其中當(dāng)R22為氫時(shí)R21為鹵素的式I化合物。這些排除的式I與式III化合物可以包括在本文所述的藥物組合物與方法之內(nèi)，或者也可以排除在外。
下列路線A-L描述了本發(fā)明化合物的制備。所有起始原料均按照這些路線描述的方法或者按照有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的相似方法制備。本發(fā)明的所有最終化合物也都是按照這些路線描述的方法、其相似方法或者是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的其它方法制備。各路線中使用的所有變量均如下文定義或者如權(quán)利要求中定義。路線A式A-1的任選取代的2-氨基噻吩化合物通過(guò)還原相應(yīng)的硝基化合物A-2制備。式A-1化合物然后與二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯一起加熱，接著在二苯醚中熱解，生成式A-4酯。該酯可通過(guò)與任選取代的芐胺于190℃直接氨解，或者通過(guò)水解式A-5酸、接著以羰基二咪唑與胺處理而轉(zhuǎn)化為式A-6的酰胺。在碳酸鉀存在下用任選取代的的烷基鹵處理式A-6酰胺，得式A-7的N-烷基化酰胺。 路線B化合物B-1(5-硝基-2-噻吩磺酰氯)用胺處理，生成式B-2的硝基化合物。如路線A所述轉(zhuǎn)化式B-2化合物，生成A-6和A-7的酰胺類似物。 路線C鹵化其中R為H或烷基的式C-1化合物，生成式C-2化合物。然后如路線A所述轉(zhuǎn)化式C-2化合物，形成A-6和A-7的酰胺類似物。 路線D以鈀和銅介導(dǎo)偶聯(lián)D-1(其中X＝Br或I)與炔烴，生成式D-2化合物。利用鈀-碳作為催化劑氫化式D-2化合物得到飽和化合物D-4?；衔顳-2和D-4用任選取代的烷基鹵處理，生成N-烷基化化合物D-3和D-5。 路線E用氰化銅(I)處理化合物E-1，生成氰基化合物E-2。 路線F在碳酸鉀存在下，以任選取代的烷基鹵處理式F-1化合物，生成式F-2的N-烷基化酯。后者通過(guò)用取代芐胺直接氨解或者通過(guò)水解成式F-3酸接著用羰基二咪唑和胺處理，而轉(zhuǎn)化為式A-7酰胺。 路線G以鈀和銅介導(dǎo)偶聯(lián)G-1(其中R＝Br或I)與炔烴，生成式D-3化合物。使用鈀-碳作為催化劑氫化化合物D-3，產(chǎn)生式D-5飽和化合物。 路線H式H-1化合物用?；瘎┨幚?，生成式H-2化合物，其中A為烷基或芳基烷基取代基，并且X為鹵素(Br，Cl或I)。此鹵化物然后用胺置換，得到式H-3化合物。 路線I
帶有2-烷基氨基取代基的式I-4化合物的制備如下鈀催化羧化2-碘噻吩并吡啶E-1得到相應(yīng)的2-甲基酯I-1。以LiAlH4還原I-1得2-羥基甲基衍生物I-2，后者隨后可以在碳酸鉀存在下用任選取代的烷基鹵處理，生成式I-3的N-烷基吡啶酮化合物。用甲磺酰氯活化此醇，接著用伯或仲胺進(jìn)行置換，得式I-4化合物。 路線J在乙酸/乙醇中，加熱N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(A-6，其中R＝H)與嗎啉和甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)，生成2-嗎啉代甲基衍生物J-1?；衔颙-1然后在碳酸鉀存在下用任選取代的烷基鹵處理，或者在Mitsunobu條件下用任選取代的醇處理，生成通式J-2的噻吩并吡啶酮化合物。 路線K用胺作為捕獲劑，使2-碘噻吩并吡啶-5-甲酰胺E-1進(jìn)行鈀催化的一氧化碳插入反應(yīng)，生成通式K-1的2-甲酰胺化合物。然后在碳酸鉀存在下用任選取代的烷基鹵處理化合物K-1，生成式K-2的噻吩并吡啶酮化合物。 路線L氨基亞甲基丙二酸酯L-2按照德國(guó)專利2447477(1976)所述由2-氨基噻吩-3-羧酸叔丁酯(L-1)(M.Gutschow和U.Neumann，J.Med.Chem.1998，41，1729-1740)與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)制備。然后在氮?dú)夥諊泻吞妓徕洿嬖谙屡c碘甲烷反應(yīng)，烷基化中間體L-2得到L-3。隨后L-3與氯化4-亞甲基嗎啉鎓(Dimmock，JR等，Eur.J.Med.Chem.1989，24，379-383)進(jìn)行Mannich反應(yīng)，生成嗎啉代甲基中間體L-4。然后在Eaton試劑混合物中加熱化合物L(fēng)-4制得噻吩并[2，3-b]吡啶酮L-5。酯L-5爾后在高溫下用芐胺(例如4-氯芐胺，4-溴芐胺，或4-氟芐胺)處理，生成相應(yīng)的通式L-7的酰胺，或者可以皂化L-5得到酸L-6，后者再與芐胺偶聯(lián)得到通式L-7的酰胺。 路線M其中R2為(a)R5；(b)NR7R8；或(c)OR9并且R5為(a)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳結(jié)合；(b)芳基；(c)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代R11，NR7R8，SOmR9，和任選被R11、NR7R8、SOmR9取代的C1-7烷基；或(d)叔丁基，的本發(fā)明化合物的制備如路線M舉例說(shuō)明。帶有4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶環(huán)系的中間體按照與早先文獻(xiàn)類似的方法制備(M.M.EI-Abedelah，M. Z.Nazer，S.F.Okasha，M.Calas，J.Bompart，P.Mion Eur.J.Med.Chem.1998，33，33-42；和M.M.EI-Abedelah，S.S.Sabri，A.A.AI-Ashqar Hetrocycles 1997，45，255-264)。用1，1′-羰基二咪唑活化2-溴-5-氯-4-噻吩羧酸(M-1)(如S.Ol，H.Nagaya，N.Inatomi，M.Nakao，H.Yukimasa WO-97/11705，1997所述制備)，然后在DBU存在下用丙二酸乙基·三甲基甲硅烷基酯處理得到3-酮酯M-2。在乙酐和原甲酸三乙酯中回流化合物M-2生成烯醇醚M-3?；衔颩-3然后與含有式RNH2化合物的氮?dú)饨佑|，其中的R可以為(但不限于)上述R2的定義(所述化合物例如為環(huán)丙胺，叔丁胺，苯胺，3-呋喃胺，4-氨基嗎啉，1-氨基-4-甲基哌嗪，或O-乙基羥基胺)，得到式M-4化合物。此反應(yīng)可以方便地在乙醇中進(jìn)行。然后在四氫呋喃中與氫化鈉(或其它適當(dāng)堿)一同加熱環(huán)化所得烯胺M-4，生成式M-5的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯。在取代的芐胺(如4-氯芐胺)和碘存在下加熱酯M-5，得到相應(yīng)的式M-6甲酰胺。另一方面，式M-6甲酰胺還可以這樣制備即在氫氧化鈉水溶液存在下皂化酯M-5得到相應(yīng)羧酸，隨后在1，1′-羰基二咪唑存在下再與取代的芐胺偶聯(lián)。依照路線G和K所述的類似方式將式M-6化合物轉(zhuǎn)化為其衍生物。具體講，是在Pd(PPh3)2Cl2，CuI，和二乙胺存在下偶聯(lián)化合物M-6與炔丙醇，得到式M-7的化合物。以鈀為催化劑通過(guò)氫化飽和M-7中的炔基官能團(tuán)得到式M-8化合物。 路線N另一方面，具有路線M中R2定義的亞組化合物(其中R3為CH2NR7R8)的制備還可以由路線N舉例說(shuō)明。在四氫呋喃中用二異丙基氨化鋰金屬化3-溴-2-氯噻吩(N-1)(如J.J.Baldwin，J.M.Hoffman，J.H.Jones，C.S.Rooney，A.M.Smith US 5,276,025；1994所述制備)，然后用N，N-二甲基甲酰胺終止反應(yīng)，得到甲醛N-2。用胺(例如嗎啉)、乙酸和三乙酰氧基硼氫化鈉處理對(duì)N-2進(jìn)行還原胺化，得到噻吩N-3。用n-BuLi金屬化化合物N-3，接著用二氧化碳捕獲，得到羧酸N-4。酸N-4用1，1′-羰基二咪唑活化，然后在DBU存在下再用丙二酸乙基·三甲基甲硅烷基酯處理得到3-酮酯N-5。在乙酐和原甲酸三乙酯中回流化合物N-5得到烯醇醚N-6。將化合物N-6然后與含有式RNH2化合物的氮?dú)饨佑|，其中的R可以為(但不限于)上述R2的定義(該化合物例如為環(huán)丙胺，叔丁胺，苯胺，3-呋喃胺，4-氨基嗎啉，1-氨基-4-甲基哌嗪，或O-乙基羥基胺)，得到式N-7化合物。此反應(yīng)可以方便地在乙醇中進(jìn)行。然后在四氫呋喃中與氫化鈉(或其它適當(dāng)堿)一同加熱環(huán)化所得烯胺N-7，生成式N-8的噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯。在取代芐胺(如4-氯芐胺)存在下加熱酯N-8得到相應(yīng)的式N-9甲酰胺。另一方面，式N-9甲酰胺還可以這樣制備即在氫氧化鈉水溶液存在下皂化酯N-8得到相應(yīng)羧酸，隨后在1，1′-羰基二咪唑存在下再與取代芐胺偶聯(lián)。 本發(fā)明還提供了本文描述的用于制備本發(fā)明化合物的方法與中間體。例如，本發(fā)明提供了制備式L-7化合物的方法 其中R為C1-4烷基；并且X為Cl，Br，CN，NO2，或F，該方法包括下文描述的步驟1-6。
(1)式L-1胺 與式R’OCH＝CH(CO2W)2的烷氧基亞甲基丙二酸酯反應(yīng)，其中R’為C1-4烷基，各W獨(dú)立地選自C1-4烷基，得到式L-2化合物 此反應(yīng)可以方便地通過(guò)加熱化合物L(fēng)-1與烷氧基亞甲基丙二酸酯或其等價(jià)物的溶液進(jìn)行。
(2)烷基化式L-2化合物，得到相應(yīng)的式L-3化合物 其中R為C1-4烷基。反應(yīng)可以方便地通過(guò)式L-2化合物在適當(dāng)堿(例如堿金屬碳酸鹽)存在下與式I-R的碘代烷烴接觸進(jìn)行。
(3)式L-3化合物與4-亞甲基嗎啉鎓鹽反應(yīng)，得到式L-4化合物 反應(yīng)可以很方便地通過(guò)酯與適當(dāng)4-亞甲基嗎啉鎓鹽接觸或者與能就地產(chǎn)生4-亞甲基嗎啉鎓鹽的試劑混合物接觸完成。
(4)在適于形成式L-5二環(huán)酯的條件下環(huán)化式L-4化合物 這種環(huán)化可以很方便地通過(guò)式L-4化合物同五氧化二磷與甲磺酸混合物接觸完成。
(5)水解酯L-5得到式L-6羧酸 酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸的適宜條件是本領(lǐng)域中公知的。此反應(yīng)可以在任何適宜條件下進(jìn)行。
(6)式L-6羧酸與4-取代芐胺反應(yīng)得到式L-7化合物。由相應(yīng)羧酸制備酰胺的適宜條件是本領(lǐng)域中公知的。此反應(yīng)可以在任何適宜條件下進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以很方便地如下進(jìn)行用適當(dāng)活化劑活化羧酸，再用必需品4-取代芐胺處理所產(chǎn)生的活化酸，得到式L-7化合物。
本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物的方法，其中R1-R4具有本文所述的含義、具體含義或優(yōu)選含義中的任一種。該方法包括使相應(yīng)的式(II)羧酸 在適于形成式(I)化合物的條件下與下式芐胺反應(yīng) 其中X為Cl，Br，CN，NO2，或F。由相應(yīng)羧酸制備酰胺的適宜條件是本領(lǐng)域中公知的。反應(yīng)可以在任何合適條件下進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以很方便地如下進(jìn)行，即先用適當(dāng)活化劑活化羧酸，然后再用必需品4-取代芐胺處理活化酸，得到式(I)化合物。合適的胺包括4-氯芐胺，4-氟芐胺，4-溴芐胺，4-氰基芐胺和4-硝基芐胺。
在化合物具有形成穩(wěn)定無(wú)毒酸或堿鹽的足夠強(qiáng)堿性或酸性的情況下，施用鹽形式本發(fā)明化合物可能是適宜的?？伤幱名}的實(shí)例為與能形成生理上可接受陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成適宜的無(wú)機(jī)鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可藥用鹽可以采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如使具有足夠強(qiáng)堿性的化合物如胺與能提供生理上可接受的陰離子的合適酸反應(yīng)。同樣還可以制得羧酸的堿金屬(例如鈉，鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
本發(fā)明化合物可以方便地以包含化合物與適當(dāng)賦形劑的藥物組合物形式施用，這種組合物可用于抵抗病毒感染。包含適于抗病毒用途化合物的藥物組合物用本領(lǐng)域公知的方法制備，并且其中還含有本領(lǐng)域公知的賦形劑。概述這些方法與配制組分的普遍可資料是E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。本發(fā)明化合物與組合物可以通過(guò)非腸道(例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部、口服、或直腸途徑給藥，具體途徑取決于制劑是用于治療內(nèi)部病毒感染還是外部病毒感染。
對(duì)于口服治療給藥，活性化合物可以與一種或多種賦形劑混合，并且以內(nèi)服片、口含片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等劑型使用。這些組合物與制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％活性化合物。組合物及制劑中的上述百分含量當(dāng)然是可變的，并且對(duì)于給定單位劑型宜為約2-約60％重量?；钚曰衔镌谶@些治療用組合物中的含量應(yīng)能達(dá)到有效劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等制劑中還可以含有下列成分粘合劑如黃耆膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，藻酸等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖，果糖，乳糖，或天冬甜素，或者可以加入調(diào)味劑如薄荷，冬青油，或櫻桃調(diào)味品。當(dāng)單位劑型為膠囊時(shí)，除上述種類物質(zhì)外，它還可以含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。許多其它物質(zhì)可以以包衣物形式存在，或者用來(lái)改進(jìn)固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲(chóng)膠或糖等物料包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、甜味劑蔗糖或果糖、防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，染料和調(diào)味劑如櫻桃或甜橙調(diào)味品。當(dāng)然，制備不同單位劑型所用的任何物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)是可藥用的，并且在使用劑量下基本上無(wú)毒。另外，活性化合物還可以摻入到緩釋制劑與裝置中。
本發(fā)明化合物或組合物也可以通過(guò)輸注或注射方式靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥?；钚曰衔锘蚱潲}的溶液可以在水中制備，其中任選地混有無(wú)毒表面活性劑。分散液亦可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇、甘油三乙酸酯、及其混合物中以及在油中制備。在常規(guī)貯存與使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。
適于注射或輸注給藥的藥物劑型可以包括無(wú)菌水溶液或分散液或包含活性成分的無(wú)菌粉末，這種粉末適于臨時(shí)配制成注射或輸注溶液，并且上述劑型均任選地包封在脂質(zhì)體內(nèi)。就所有這類劑型而言，最終劑型在生產(chǎn)與貯存條件下必須是無(wú)菌、液態(tài)和穩(wěn)定的。液體載體或賦形劑可以是溶劑或包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、植物油、無(wú)毒甘油酯、以及它們的適當(dāng)混合物的液體分散介質(zhì)。通過(guò)例如形成脂質(zhì)體、在分散液情況下維持所需粒度或使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)流動(dòng)性。使用各種不同的抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，能夠產(chǎn)生抑微生物作用。對(duì)眾多制劑而言，其中優(yōu)選包含有等滲劑，例如糖，緩沖劑或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收劑例如一硬脂酸鋁和明膠可以產(chǎn)生延長(zhǎng)注射組合物吸收的作用。
無(wú)菌注射液的制備包括在適當(dāng)溶劑中混合需要量的活性化合物與上文所列舉的其它各種成分(按需選擇)，隨后無(wú)菌過(guò)濾。就制備無(wú)菌注射液用的無(wú)菌粉末來(lái)講，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，從而得到活性成分加先前無(wú)菌過(guò)濾的溶液中存在的任何其它所需成分的粉末。
對(duì)于局部給藥，本發(fā)明化合物可以以純凈形式使用(即在它們?yōu)橐后w的情形下)。但通常最好是將它們與皮膚可接受的載體一起配制成的組合物或制劑施于皮膚，這些組合物或制劑可以是固體或液體形式。
有用的固體載體包括粉碎固體如滑石、粘土、微晶纖維素、硅膠、氧化鋁等。有用的液體載體包括水、醇或二醇類或水-醇/二醇共混物，其中任選地借助無(wú)毒表面活性劑以溶解或分散有效量的本發(fā)明化合物。對(duì)于特定用途，可以加入諸如香料和其它抗菌劑之類佐劑以優(yōu)化它們的性質(zhì)。所制液體組合物可以借助吸收墊給藥，并可以用于浸漬繃帶和其它敷料，或利用泵型噴霧器或氣霧劑噴霧器噴霧到損傷區(qū)。為了直接給藥到用者的皮膚上，還可以使用增稠劑(如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽與酯，脂肪醇、改性纖維素或改性無(wú)機(jī)材料)與液體載體一起形成可涂鋪的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂液等形式。
能夠用于將式I化合物給藥于皮膚的有效皮用組合物的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的，例如參見(jiàn)下列文獻(xiàn)；Jacquet等(USP 4,608,392)、Geria(USP 4,992,478)、Smith等(USP 4,559,157)和Wortzman(USP4,820,508)。
式I化合物的有用劑量可以通過(guò)在動(dòng)物模型中比較它們的體外活性與體內(nèi)活性測(cè)定。根據(jù)在小鼠和其它動(dòng)物中的有效劑量外推適合人用有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的，例如參見(jiàn)USP 4,938,949。
本發(fā)明化合物能夠以單位劑量形式方便地給藥；例如，每單位劑量形式含5-1000mg，適宜含10-750mg，最適宜含50-500mg的活性成分。所需劑量可以很方便地以單劑量或以適當(dāng)時(shí)間間隔給藥的分劑量(例如每天兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)小劑量)形式提供。小劑量本身還可以進(jìn)一步細(xì)分成多個(gè)松散間隔開(kāi)的不連續(xù)給藥形式，例如吹入器的多次吸入或?qū)?shù)滴滴劑滴入眼內(nèi)。
對(duì)于內(nèi)部感染，本發(fā)明組合物可以通過(guò)口服或非腸道途徑給藥，其劑量水平按游離堿計(jì)為每千克哺乳動(dòng)物體重約0.1-300mg，優(yōu)選1.0-30mg，并且它們可以以單位劑量形式用于人，以每單位劑量1-1000mg的量每天給藥一至四次。
對(duì)于非腸道給藥或者就用眼睛感染的滴劑給藥來(lái)講，本發(fā)明化合物可以以水溶液形式提供，其濃度約0.1-約10％，更優(yōu)選約0.1-約7％。這種溶液內(nèi)還可以含有其它成分，如乳化劑、抗氧劑或緩沖劑。
一般來(lái)講，式(I)化合物在液體組合物如洗劑中的濃度為約0.1-25％wt-％，優(yōu)選約0.5-10wt-％。在半固體或固體組合物如凝膠或粉劑中的濃度為約0.1-5wt-％，優(yōu)選約0.5-2.5wt-％。
給藥本發(fā)明化合物與組合物的確切方案必然取決于受治療個(gè)體的需要、治療類型，當(dāng)然還涉及主治醫(yī)師的診斷情況。
本發(fā)明化合物的抗病毒活性可以采用本領(lǐng)域公知的藥理模型測(cè)定，或者應(yīng)用下述試驗(yàn)A測(cè)定。
式(I)化合物及其可藥用鹽可用作抗病毒劑。因此，它們可用于抵抗包括人在內(nèi)的動(dòng)物的病毒感染。這些化合物普遍具有抗皰疹病毒的活性，特別適用于水痘帶狀皰疹病毒，EB病毒，單純皰疹病毒，人皰疹病毒8型(HHV-8)和人巨細(xì)胞病毒(HCMV)。
在許多本發(fā)明化合物顯示出抗CMV聚合酶活性的同時(shí)，這些化合物可能會(huì)按照這種或其它作用機(jī)制呈現(xiàn)出抗巨細(xì)胞病毒活性。因此，下文有關(guān)這些化合物抗CMV聚合酶活性的描述并不意味著本發(fā)明僅局限于特定作用機(jī)制。試驗(yàn)AHCMV聚合酶測(cè)定使用一些文獻(xiàn)中描述的閃爍親近測(cè)定法(SPA)進(jìn)行。這些文獻(xiàn)如N.D.Cook等，Pharmaceutical ManufacturingInternational，p.49-53(1992)；K.Takeuchi，LaboratoryPractice，9月刊(1992)；USP 4,568,649(1986)；所有這些文獻(xiàn)均在此并入引作參考。反應(yīng)在96孔培養(yǎng)板上完成。測(cè)定在含有5.4mMHEPES(pH 7.5)，11.7 mM KCl，4.5mM MgCl2，0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP的100μl體積中進(jìn)行。測(cè)定在有CHAPS(3-[(3-膽酰胺基丙基)-二甲銨基]-1-丙烷-磺酸鹽)存在下(終濃度2mM)以及無(wú)此化合物存在的情況下進(jìn)行。在含有50％甘油、250mM NaCl、10mM HEPES(pH7.5)、100μg/ml BSA、和0.01％疊氮化鈉的酶稀釋緩沖液中稀釋HCMV聚合酶。加入10％(或10μl)最終反應(yīng)體積(即100μl)量在重組桿狀病毒感染SF-9細(xì)胞中表達(dá)并且按照文獻(xiàn)方法純化的HCMV聚合酶?；衔镌?0％DMSO中稀釋，向每孔加入10μl這種稀釋液。對(duì)照孔含有等濃度DMSO。除另有說(shuō)明外，反應(yīng)通過(guò)向包含酶、底物、和有關(guān)化合物的反應(yīng)混合物中加入6nM生物素化聚脫氧腺苷-寡脫氧胸苷酸模板/引物引發(fā)。將培養(yǎng)板在25℃或37℃H2O浴中保溫，通過(guò)向每孔中加入40μl/0.5M EDTA(pH8)反應(yīng)物終止培養(yǎng)。在底物摻入成線性關(guān)系并且隨所用酶和條件而變的時(shí)間范圍內(nèi)終止反應(yīng)，即對(duì)于HCMV聚合酶來(lái)講為30分鐘。終止反應(yīng)后加入10μl鏈霉抗生物素-SPA玻珠(20mg/ml PBS/10％甘油)。37℃孵育培養(yǎng)板10分鐘，然后平衡至室溫，在Packard Topcount上計(jì)數(shù)。進(jìn)行線性回歸處理并利用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算IC50。
上述HCMV聚合酶測(cè)定法的改進(jìn)方法按上所述進(jìn)行，但其中存在下列變化化合物在100％DMSO中稀釋，一直到最后稀釋成測(cè)定緩沖液為止。在前一測(cè)定中，化合物是在50％DMSO中稀釋。向聚合酶緩沖液中加入4.5mM二硫蘇糖醇。還有，使用不同批量的CMV聚合酶，從而表現(xiàn)出更高活性，結(jié)果導(dǎo)致聚合酶反應(yīng)更快速。在本測(cè)定中，代表性的式I化合物的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1所示。在表1中，術(shù)語(yǔ)“nd”是指活性數(shù)據(jù)未測(cè)定。表1. 生物數(shù)據(jù)
nd＝未測(cè)定表1. 生物數(shù)據(jù)(續(xù))
nd＝未測(cè)定優(yōu)選實(shí)施方案闡述實(shí)施例1. N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
于190℃攪拌4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(J.Heterocyclic Chem.1977，14，807)(0.447g)與4-氯芐胺(2.43mL)的混合物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物到室溫，加甲苯(5mL)稀釋。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，先后用甲苯、己烷洗滌，得到灰白色固體。用乙酸/水、乙醇相繼結(jié)晶此物質(zhì)，得0.285g(45％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp238-240℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.37，10.56，8.71，7.43-7.34，4.54；13C NMR(75MHz，TFA)δ169.0，167.1，153.6，139.5，134.7，133.2，128.8，128.8，127.8，127.6，107.9，43.8；IR(mull)2785，2753，2694，2672，2317，1996，1668，1541，1498，1432，1398，1348，803，700，610cm-1；MS(ESI-)m/z 317(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，56.30；H，3.61；N，8.72；Cl，11.08；S，9.98.實(shí)施例2.N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(J.HeterocyclicChem.1977，14，807)(5.22g)的CHCl3(90mL)溶液內(nèi)分批加入氧化汞(7.10g)和碘(8.32g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用氯仿(400mL)洗滌固體物。有機(jī)層用水(200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。將所得橙色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶庚烷，1∶1)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得2.95g(36％)淺黃色固體4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。將4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(2.64g)懸浮于10％ NaOH(21mL)，加熱到回流狀態(tài)?；亓鲾嚢璺磻?yīng)物1小時(shí)，然后冷卻到rt。將反應(yīng)混合物傾入水(80mL)中，加濃鹽酸至有沉淀形成為止，從而分離得到2.272g(94％)白色固體4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。向4-羥基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(2.041g)的DMF(58mL)溶液內(nèi)加入羰基二咪唑(1.34g)。加熱反應(yīng)物至60℃，攪拌18小時(shí)。爾后冷卻反應(yīng)混合物到室溫，加入4-氯芐胺(1.01mL，8.27)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物7小時(shí)后將反應(yīng)混合物傾入20％乙酸水溶液(180mL)內(nèi)，濾出所產(chǎn)生的白色固體。將該物質(zhì)用甲醇、甲苯相繼結(jié)晶，得2.095g(74％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp231-232(dec)℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.27，10.43，8.69，7.63，7.41-7.33，4.53；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ165.0，142.1，139.0，133.1，131.9，131.2，129.6，128.8，113.9，74.5，41.9；IR(漂移)3172，3060，2993，2923，2908，2841，1639，1588，1537，1509，1497，1473，1293，802，785，cm-1；MS(ESI-)m/z 443(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，40.75；H，2.41；N，6.44；Cl，7.81；S，7.01.實(shí)施例3.N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將嗎啉(1.69mL)溶于二氯甲烷(40mL)。加入三乙胺(6.8mL)，冷卻反應(yīng)物至0℃。然后逐滴加入5-硝基-2-噻吩磺酰氯(3.69g)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。0℃攪拌反應(yīng)物15分鐘，爾后室溫?cái)嚢?0分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，并將所得棕色固體通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得3.52g(78％)黃色固體2-嗎啉代磺?；?5-硝基噻吩?；旌?-嗎啉代磺?；?5-硝基噻吩(3.40g)與濃鹽酸(27mL)，加熱到40℃。分批加入SnCl2·2H2O(7.72g)，加料期間利用冰浴維持反應(yīng)溫度介于40-45℃。加畢后，40℃攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，加水(100mL)稀釋，并且使用NH4OH將溶液的pH調(diào)節(jié)至11。水層用乙酸乙酯(3×250mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到2.83g棕色固體2-氨基-5-嗎啉代磺?；绶??；旌?-氨基-5-嗎啉代磺?；绶?2.12g)與二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯(1.73mL)，加熱到135℃。在135℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物數(shù)分鐘，用庚烷稀釋。產(chǎn)物以油狀物形式析出，于是真空濃縮混合物并將殘留物通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇，98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得1.89g(53％)棕色油狀物中間體丙二酸酯。將該產(chǎn)物與二苯醚(5mL)混合。脫氣反應(yīng)混合物，然后加熱回流。在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。隨后冷卻反應(yīng)混合物數(shù)分鐘，加庚烷稀釋。濾出所產(chǎn)生的褐色固體，并用柱色譜純化(二氯甲烷，二氯甲烷∶甲醇，98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得0.537g(43％)亮棕色固體4-羥基-2-嗎啉代磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。190℃攪拌4-羥基-2-嗎啉代磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.503g)與4-氯芐胺(1.64mL)的混合物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至室溫，并用甲苯稀釋。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，先后用甲苯、己烷洗滌，得到褐色固體物。將該產(chǎn)物先后以乙酸/水、乙醇重結(jié)晶，得0.240g(38％)褐色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.45，10.29，8.86，7.81，7.42-7.33，4.55，3.68，3.02；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.7，164.5，151.8，144.3，138.9，131.9，130.8，129.6，129.1，128.8，128.1，114.7，65.7，46.3，41.9；IR(mull)3156，1648，1598，1536，1500，1491，1352，1340，1334，1260，1155，1115，1076，945，733cm-1；MS(FAB)m/z 468(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值468.0458；分析實(shí)測(cè)值C，48.69；H，4.10；N，8.91；Cl，7.51；S，13.76.實(shí)施例4. 2-溴-N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(J.HeterocyclicChem.1977，14，807)(1.00g)在三氯甲烷(26mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入溴(0.23mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入2N HCl(30mL)中，用氯仿(3×30mL)提取水層。合并的有機(jī)層用水(100mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得0.840g(62％)黃色固體溴化物。取0.757g此物質(zhì)懸浮于10％氫氧化鈉水溶液(7mL)，加熱至回流狀態(tài)?；亓鲾嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物到室溫，加入水(26mL)。然后加濃鹽酸至有沉淀物形成為止。濾出沉淀得到0.597g(87％)棕色固體酸。向2-溴-4-羥基-噻吩并-[2，3-b]吡啶-5-羧酸(0.597g)的DMF(20mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.530g)。加熱反應(yīng)物至60℃，攪拌18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入4-氯-芐胺(1.01mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入20％乙酸水溶液(180mL)內(nèi)，濾出所產(chǎn)生的白色固體，進(jìn)而先后用甲醇、甲苯重結(jié)晶，得2.095g(74％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp234-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.25，10.41，8.74，7.52，7.41-7.33，4.53；13C NMR(75MHz，TFA)δ167.7，166.9，153.9，139.1，134.7，133.2，129.0，128.9，128.1，122.3，116.7，108.6，43.8；IR(漂移)3187，3098，3074，3024，2927，2842，1645，1592，1541，1503，1338，1287，916，792，689cm-1；MS(ESI-)m/z 397(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，45.03；H，2.73；N，6.98；Br，19.72；Cl，8.70；S，7.96.實(shí)施例5. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(1.00g)的二乙胺(28mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.128g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.032g)，接著再加入炔丙醇(0.16mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3天。將反應(yīng)混合物分配到水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之內(nèi)。移出有機(jī)層，并將水層用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并的有機(jī)層用氯化銨飽和水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得橙色固體進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到淺橙色固體物，進(jìn)而以二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶，得0.165g(20％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp233-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.32，10.41，8.75，7.49，7.41-7.33，5.44，4.53，4.34；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.8，164.9，148.8，143.0，131.9，130.9，129.6，128.8，126.8，117.1，114.2，96.4，76.6，50.0，41.9；IR(漂移)3239，3107，2944，2888，2872，2239，1650，1581，1550，1513，1345，1312，1041，819，790cm-1；MS(ESI-)m/z 371(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，57.87；H，3.58；N，7.59；Cl，9.38；S，8.48.實(shí)施例6. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(1.00g)的二乙胺(28mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.128g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.079g)，接著再加入炔丙基甲基醚(0.27mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配到水(100mL)與二氯甲烷(100mL)之內(nèi)。移出有機(jī)層，并將水層用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并的有機(jī)層再用氯化銨飽和水溶液(200mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得棕色油狀物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。將所得不純物通過(guò)柱色譜再純化(庚烷∶2-丙醇，10∶1；CH2Cl2∶CH3OH，98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得0.260g(30％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp215-218℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.33，10.40，8.76，7.56，7.41-7.33，4.55，3.33；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ164.8，143.1，139.0，131.9，129.6，128.8，127.6，116.4，114.2，92.5，78.7，60.0，57.7，41.9；IR(漂移)3176，3074，3016，2924，2859，2822，2320，2218，1640，1587，1534，1512，1353，1097，783cm-1；MS(ESI-)m/z 385(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，58.84；H，4.09；N，7.28；Cl，9.16；S，8.32.實(shí)施例7. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-羥基-1-丁炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(1.00g)的二乙胺(28mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.128g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.032g)，接著再加入3-丁炔-1-醇(0.20mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配到水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之內(nèi)。移出有機(jī)層，并將水層用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮。所得棕色油狀物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到一棕色固體物。然后將該物質(zhì)溶于DMF(15mL)，加2N HCl直至形成沉淀物為止。所得褐色固體物隨后通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮得到0.183g(21％)黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp242-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.31，10.43，8.73，7.41-7.33，4.95，4.54，3.59，2.62；IR(漂移)2934，2915，2845，2771，2352，2327，2224，1965，1920，1662，1646，1587，1538，1515，1500cm-1；MS(ESI-)m/z 385(M-H)-.分析實(shí)測(cè)值C，58.61；H，4.05；N，7.18；Cl，9.02；S，8.11.實(shí)施例8. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 在10％Pd/C(90mg)存在下，于35psi氫化N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例5)(0.300g)在1/1 CH2Cl2/CH3OH(70ml)中的溶液。3小時(shí)后再加入90mg10％Pd/C，繼續(xù)在35psi下氫化上述溶液1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并且真空濃縮濾液。將所得淺橙色固體物通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到灰白色固體，進(jìn)而以乙醇重結(jié)晶得0.083g(27％)白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp185-186℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29，10.61，8.64，7.42-7.33，7.11，4.54，3.45，2.87，1.80；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.1，165.2，147.3，141.3，140.5，139.1，131.9，129.6，128.8，118.7，113.8，60.0，41.9，34.3，26.5；IR(漂移)3224，2929，2886，2846，2817，2750，2327，1906，1657，1604，1541，1489，1470，802，698cm-1；MS(ESI-)m/z 376(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，57.06；H，4.50；N，7.40；Cl，9.25；S，8.35.實(shí)施例9. N-(4-氯芐基)-2-氰基-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(0.500g)的吡啶(5mL)溶液內(nèi)加入CuCN(0.201g)。加熱反應(yīng)物至回流狀態(tài)，攪拌18小時(shí)。然后通過(guò)柱色譜(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)純化反應(yīng)混合物。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到淺黃色固體物，進(jìn)而以甲醇重結(jié)晶，得0.100g(26％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp274-276℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30，10.24，8.68，8.28，7.41-7.33，4.54；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.1，164.5，152.1，144.4，138.8，135.2，131.9，129.6，128.8，114.5，103.4，42.0；IR(漂移)3306，3097，3003，2921，2844，2220，1638，1587，1524，1484，1398，1342，1298，884，791cm-1；HRMS(EI)實(shí)測(cè)值343.1082；分析實(shí)測(cè)值C，55.31；H，2.88；N，12.02；Cl，9.95；S，9.04.實(shí)施例10. 2-[3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基]丙二酸二甲酯 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(0.500g)在二乙胺(14mL)和DMF(1.5mL)中的溶液內(nèi)加入碘化銅(0.064g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.039g)，接著再加入炔丙基丙二酸二甲酯(0.24mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得橙色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到一橙色固體物，進(jìn)而用甲醇重結(jié)晶兩次，得0.267g(49％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp197-198℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ13.30，10.40，8.74，7.41-7.33，4.54，3.94，3.71，3.01；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.5，139.0，131.9，129.6，128.8，126.6，93.2，74.8，53.2，50.3，41.9，19.6；IR(漂移)2353，2327，2229，1738，1663，1646，1593，1568，1540，1516，1491，1435，1347，1286，1240cm-1；MS(FAB)m/z 487(MH+，99)，973(7)，490(12)，489(43)，488(37)，487(99)，486(21)，346(27)，140(13)，127(14)，125(41)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值487.0714；分析實(shí)測(cè)值C，56.46；H，3.80；N，5.74；Cl，7.32；S，6.55(校除3.10％H2O).實(shí)施例11. 2-溴-N-(4-氯芐基)-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 190℃攪拌2-溴-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(Eur.J.Med.Chem.1987，22，139)(0.500g)與4-氯芐胺(1.84mL)的混合物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至室溫，用甲苯稀釋。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，先后用甲苯、己烷洗滌，得到褐色固體物。隨后用乙酸/水、乙醇相繼結(jié)晶該物質(zhì)，最后得到0.379g(59％)白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp196-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.76，7.60，7.41-7.33，4.54，4.30，1.43；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ171.4，164.4，150.2，144.8，139.0，132.3，131.9，129.6，128.8，126.2，115.5，108.3，52.3，41.9，14.3；IR(mull)3083，3043，2407，1930，1650，1593，1543，1515，1501，1494，1441，1416，1411，1232，801cm-1；MS(ESI+)m/z 426(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，48.01；H，3.59；N，6.54；Br，18.43；Cl，8.20；S，7.35.實(shí)施例12. N-(4-氯芐基)-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 190℃攪拌7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(Eur.J.Med.Chem.1987，22，139)(0.447g)與4-氯芐胺(2.42mL)的混合物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至室溫，用甲苯稀釋。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，先后用甲苯、己烷洗滌，得到一淺黃色固體物。隨后再用乙酸/水、乙醇相繼結(jié)晶，得0.312g(45％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp183-184℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57，8.78，7.53，7.46，7.41-7.33，4.55，4.35，1.45；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.8，164.8，150.3，144.9，139.1，132.0，131.9，129.6，128.8，123.3，121.9，115.0，52.2，41.9，14.3；IR(mull)3075，1658，1599，1543，1517，1492，1419，1408，1229，1084，1015，808，801，714，610cm-1；MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，58.62；H，4.48；N，8.07；Cl，10.10；S，9.12.實(shí)施例13. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-碘-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向7-乙基-2-碘-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(Eur.J.Med.Chem.1987，22，139)(0.520g)的DMF(13mL)溶液內(nèi)加入羰基二咪唑(0.290g)。加熱反應(yīng)物至60℃，并攪拌18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至rt，加入4-氯芐胺(0.22mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物7小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入20％HOAc水溶液(50mL)內(nèi)，并濾出所產(chǎn)生的灰白色固體。用甲醇重結(jié)晶兩次該物質(zhì)，得0.372g(53％)灰白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp214-218℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.72，7.71，7.41-7.33，7.53，4.30，1.42；13C NMR(75MHz，TFA)δ166.4，165.9，158.7，141.5，134.9，133.1，131.0，129.7，129.1，129.0，1102，108.8，77.4，56.0，44.0，12.4；IR(漂移)1654，1590，1541，1511，1489，1431，1408，1295，1217，1086，1014，851，800，794，707，cm-1；MS(ESI+)m/z473(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，42.80；H，3.00；N，5.82；Cl，7.51；S，6.85.實(shí)施例14. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-碘-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例12)(0.267g)的二乙胺(14mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.032g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.009g)，接著再加入炔丙醇(39μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。然后真空除去二乙胺，將殘留物分配到水(25mL)與二氯甲烷(25mL)之內(nèi)。移出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得橙色固體進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得0.158g(70％)黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp217-219℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41，8.79，7.53，7.41-7.33，5.47，4.54，4.36，4.29，1.44；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ172.3，164.4，149.7，145.5，138.9，131.9，131.5，129.6，128.8，128.0，116.9，115.6，96.9，76.2，52.4，50.0，41.9，14.2；IR(漂移)3390，2478，2339，2284，2040，1915，1655，1591，1544，1502，1300，1224，1029，1015，795，cm-1；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，59.42；H，4.35；N，6.88；Cl，8.85；S，7.98.實(shí)施例15. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基-1-丁炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向2-溴-N-(4-氯芐基)-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例11)(0.500g)的二乙胺(12mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.067g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.041g)，接著再加入3-丁炔-1-醇(0.11mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3天。然后真空除去二乙胺，并將殘留物分配到水(50mL)與二氯甲烷(50mL)之內(nèi)。移出有機(jī)層，水層用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的有機(jī)層用氯化銨飽和水溶液(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得橙色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮。進(jìn)而用甲醇重結(jié)晶所得黃色固體，最后得到0.312g(64％)黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp158-162℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.78，7.48，7.41-7.33，4.96，4.55，4.31，3.60，2.63，1.43；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 172.2，164.4，149.2，145.3，139.0，131.9，131.5，129.6，128.8，127.1，117.9，115.5，96.4，73.5，59.8，52.4，24.1，14.2；IR(漂移)3050，2223，1921，1653，1593，1549，1545，1502，1389，1298，1230，1092，1058，799，725cm-1；HRMS(EI)實(shí)測(cè)值414.0800；分析實(shí)測(cè)值C，60.70；H，4.56；N，6.77；Cl，8.43；S，7.59(校除0.75％H2O).實(shí)施例16. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 在10％Pd/C(59mg)存在下，于35psi氫化N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例14)(0.197g)在1/1 CH2Cl2/CH3OH(50 mL)中的溶液2小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且真空濃縮濾液。進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2，CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)所得黃色固體。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得0.114g(57％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp144-146℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62，8.72，7.41-7.33，7.20，4.56，4.55，4.31，3.47，2.90，1.80，1.44；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.3，164.8，148.6，144.2，140.5，139.1，132.1，131.8，129.6，128.8，120.0，115.1，60.0，52.1，41.9，34.3，26.5，14.4；IR(漂移)3055，2929，2352，1916，1654，1594，1551，1544，1507，1491，1299，1230，1092，801，708cm-1；MS(ESI-)m/z 403(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，59.61；H，5.38；N，6.75；Cl，8.51；S，7.61.實(shí)施例17. N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例5)(0.250g)的DMF(3mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.278g)和2-溴乙醇(0.14mL)。加熱反應(yīng)物至100℃，攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，并將剩余殘留物分配到水(50 mL)與二氯甲烷(50mL)之間。水層用二氯甲烷(3×50mL)提取。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮，得到少量起始原料。所需產(chǎn)物以褐色固體形式自水層中析出。用甲醇重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到0.100g(36％)褐色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp231-234℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43，8.70，7.56，7.42-7.33，5.46，5.16，4.55，4.36，4.31，3.82；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.4，167.0，152.9，149.0，114.3，134.2，133.8，132.0，131.2，130.1，119.1，117.3，99.1，78.5，62.1，52.3，44.2；IR(漂移)3381，3228，2395，2218，1905，1646，1591，1555，1505，1341，1079，1026，848，800，602cm-1；HRMS(EI)實(shí)測(cè)值416.0596；分析實(shí)測(cè)值C，56.62；H，3.99；N，6.52；Cl，8.35；S，7.52.實(shí)施例18. N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例5)(0.300g)的DMF(4mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.334g)和2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴酸鹽(0.420g)。加熱反應(yīng)物至90℃。4.5小時(shí)后再加入0.111g碳酸鉀，并且繼續(xù)在90℃攪拌反應(yīng)物3天。再加入0.210g 2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴酸鹽和0.111g碳酸鉀，另攪拌反應(yīng)物15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入水中，接著真空濃縮。將所得棕色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。隨后再將由此得到的黃色固體溶于甲醇合HCl，并且真空濃縮。所得鹽經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得0.080g(20％)淺黃色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp212-214℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84，10.36，8.89，7.58，7.42-7.33，5.50，4.77，4.56，4.36，3.60-3.54，3.27-3.17，1.26；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.5，164.2，150.3，146.7，138.9，131.9，131.6，129.6，128.8，127.9，117.0，115.8，97.1，76.1，51.0，50.0，48.5，47.1，42.0，40.8，8.9；IR(漂移)3295，3290，2459，2352，2342，1920，1666，1595，1550，1503，1457，1356，1229，1031，798cm-1；MS(FAB)m/z 472(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值472.1470；分析實(shí)測(cè)值C，55.19；H，5.32；N，8.05；Cl，13.74；S，6.11.實(shí)施例19. 2-[5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-7(4H)-基]乙酸 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例5)(0.250g)的DMF(3mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.278g)和溴乙酸(0.279g)。加熱反應(yīng)物至100℃，攪拌18小時(shí)。然后再加入0.200g溴乙酸，另外攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物溶于10％NaOH，并用二氯甲烷洗滌。水層用濃鹽酸酸化，然后濾出所產(chǎn)生的沉淀物。用甲醇重結(jié)晶三次該產(chǎn)物，從而得到0.068g(24％)褐色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp230-235℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.85，10.34，8.83，7.57，7.42-7.33，5.48，5.45，4.56，4.34；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.4，168.5，164.2，150.9，147.3，138.9，131.9，131.1，129.6，128.9，127.8，116.9，115.5，97.0，76.0，57.0，50.0，42.0；IR(漂移)3362，3279，2342，2223，1726，1639，1581，1551，1505，1416，1243，1222，1208，1027，801cm-1；MS(FAB)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)431(MH+，99)，433(39)，432(26)，431(99)，290(20)，125(34)，121(21)，119(13)，81(11)，63(23)，49(24)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值431.0474；分析實(shí)測(cè)值C，52.52；H，3.33；N，6.08；Cl，9.90；S，7.10.實(shí)施例20. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基丁基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 在10％Pd/C(75mg)存在下，于35psi氫化N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基-1-丁炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例15)(0.257g)在1/1 CH2Cl2/CH3OH(50 mL)中的溶液2小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且真空濃縮濾液。然后通過(guò)柱色譜純化所得淺黃色固體(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得0.209g(81％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp136-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60，8.72，7.41-7.33，7.20，4.55，4.42，4.31，3.44，2.88，1.69，1.49，1.44；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.3，164.8，148.6，144.1，140.7，139.1，132.1，131.8，129.6，128.8，120.0，115.1，60.7，52.1，41.9，32.2，29.7，27.8，14.4；IR(漂移)3052，2934，1920，1653，1593，1550，1506，1390，1304，1231，1092，1052，801，725，710cm-1；MS(ESI-)m/z 417(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，60.26；H，5.51；N，6.73；Cl，8.25；S，7.43.實(shí)施例21. N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基丙基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例8)(0.330g)在DMF(5mL)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.363g)和2-溴乙醇(0.19mL)。加熱反應(yīng)物至100℃，攪拌18小時(shí)。然后再加入0.19mL 2-溴乙醇，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。另外再加入0.19mL2-溴乙醇和0.363g碳酸鉀。5小時(shí)后，加入35mg NaH(60％油分散物)。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，且真空濃縮。將殘留物懸浮于二氯甲烷與水中。濾出所產(chǎn)生的灰白色沉淀物，用柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮后得0.145g(39％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp174-178℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62，8.63，7.41-7.33，7.19，5.14，4.58-4.53，4.29，3.81，3.47，2.90，1.79；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ172.4，164.9，149.2，145.5，140.2，139.1，132.0，131.9，129.6，128.8，119.9，114.4，60.0，59.4，58.7，41.9，34.3，26.4；IR(漂移)3282，3265，2480，1657，1648，1599，1550，1524，1493，1304，1220，1090，1057，1014，798cm-1；MS(ESI-)m/z 419(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，56.84；H，5.01；N，6.53；Cl，8.33；S，7.47.實(shí)施例22. N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例8)(0.300g)的DMF(4mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.550g)和2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴酸鹽(0.623g)。加熱反應(yīng)物至90℃，攪拌3天。另外加入0.220g碳酸鉀和0.415g 2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴酸鹽。90℃攪拌反應(yīng)物6小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將所余殘留物分配到二氯甲烷(25mL)與水(25mL)之間。水層用二氯甲烷(3×25mL)提取。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮。將所得黃色油狀物通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2，95∶5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到一黃色油狀物。進(jìn)而將該物質(zhì)溶于甲醇合HCl，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶兩次，得0.078g(19％)灰白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp111-114℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93，10.53，8.82，7.42-7.33，7.21，4.76，4.56，3.55，3.42，3.22，2.92，1.83，1.28；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.5，164.6，149.0，145.5，140.6，139.1，132.1，131.9，129.6，128.8，120.2，115.4，60.0，50.7，48.7，47.2，41.9，34.4，26.5，8.9；IR(漂移)2350，2350，2338，2329，2250，1941，1656，1596，1537，1507，1489，1459，1451，1011，799cm-1；MS(FAB)m/z476(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值476.1792；分析實(shí)測(cè)值C，55.44；H，6.27；N，8.01；Cl，13.90；S，6.24(校除6.35％H2O).實(shí)施例23. N-(4-氯芐基)-2-碘-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(2.00g)的DMF(14mL)溶液內(nèi)加入碳酸鉀(1.76g)和碘甲烷(0.79mL)。加熱反應(yīng)物至90℃，攪拌18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物分配到水(100mL)與二氯甲烷(200mL)之內(nèi)。水層用二氯甲烷(3×150mL)提取。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮。所得灰白色固體進(jìn)而用乙醇重結(jié)晶，得1.78g(92％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp236-237℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.69，7.71，7.41-7.32，4.54，3.93；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.1，164.5，154.8，145.9，139.0，133.2，132.5，131.9，129.6，128.8，115.0，73.5，43.5，41.9；IR(漂移)3042，1916，1648，1595，1545，1514，1492，1426，1361，1340，1305，1242，1172，1123，798cm-1；MS(ESI+)m/z 459(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，41.65；H，2.63；N，6.17；Cl，7.76；S，6.96.實(shí)施例24. N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-2-碘-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例23)(1.632g)的二乙胺(40mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.210g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.125g)，接著再加入炔丙醇(0.29mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。真空除去二乙胺，并將所得棕色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，得到橙色固體物。進(jìn)而以乙醇重結(jié)晶，得1.06g(77％)黃色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp206-208℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42，8.76，7.57，7.41-7.33，5.47，4.55，4.37，3.95；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.2，164.4，151.0，146.8，138.9，131.9，130.9，129.6，128.8，128.0，1 16.9，1 15.2，96.8，76.2，50.0，43.6，41.9；IR(漂移) 3378，3222，3058，1651，1593，1550，1544，1509.1410，1349，1305，1243，1026，799，714cm-1；MS(FAB)m/z 387(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值387.0558；分析實(shí)測(cè)值C，58.79；H，3.99；N，7.28；Cl，9.26；S，7.98(校除1.53％H2O).實(shí)施例25. N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 在10％ Pd/C(0.156g)存在下，于35psi氫化N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例24)(0.520g)在1/1 CH2Cl2/乙醇(160 mL)中的溶液2小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且真空濃縮濾液。所得淺黃色固體進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮得到淺黃色固體(該物質(zhì)包含少量部分還原產(chǎn)物)。將該物質(zhì)溶于乙醇(100mL)，在10％Pd/C(0.156g)存在下于35psi再氫化1小時(shí)。隨后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且真空濃縮濾液。所得灰白色固體進(jìn)而以乙醇重結(jié)晶，得到0.211g(40％)白色固體狀所需產(chǎn)物。
物理特性如下
Mp197-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61，8.69，7.41-7.33，7.21，4.58-4.53，3.95，3.47，2.91，1.80；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 172.2，164.9，149.8，145.5，140.6，139.1，131.8，131.5，129.6，128.8，120.0，1 14.7，60.0，43.4，41.9，34.4，26.5；IR(漂移)3052，1921，1653，1596，1557，1512，1489，1429，1305，1242，1091，1032，801，727，712cm-1；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值391.0904；分析實(shí)測(cè)值C，57.42；H，4.78；N，7.03；Cl，8.78；S，8.13.實(shí)施例26. N-(4-氯芐基)-2-碘-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例2)(2.00g)的DMF(14mL)懸浮液內(nèi)加入碳酸鉀(1.76g)和2-溴丙烷(1.19mL)。加熱反應(yīng)物至90℃，攪拌18小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物分配到水(100mL)與二氯甲烷(200mL)之內(nèi)。水層用二氯甲烷(3×150mL)提取。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮。將所得黃色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；99∶1)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮得一橙色固體物。用乙醇和甲醇相繼重結(jié)晶該物質(zhì)，得到0.808g(39％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp173-180℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.65，7.71，7.41-7.33，4.54，4.49，1.56；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.2，164.4，153.6，140.5，139.0，133.9，132.5，131.9，129.7，128.8，115.5，73.8，59.5，42.0，21.4；IR(漂移)2975，1905，1661，1587，1541，1492，1463，1436，1338，1319，1280，1223，1209，1193，794cm-1；MS(ESI+)m/z487(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，44.36；H，3.21；N，5.76；Cl，7.31；S，6.55.實(shí)施例27. N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-2-碘-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例26)(0.717g)的二乙胺(20mL)懸浮液內(nèi)加入碘化銅(0.084g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.052g)，接著再加入炔丙醇(0.12mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。真空除去二乙胺，并將所得棕色固體通過(guò)柱色譜純化(CH2Cl2∶CH3OH；98∶2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮得到一橙色固體物，進(jìn)而以乙醇、甲醇先后重結(jié)晶，得0.281g(46％)黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp190-196℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42，8.71，7.56，7.41-7.33，5.47，4.54，4.51，4.37，3.95，1.57；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.2，164.3，149.7，141.2，140.6，138.9，131.9，131.6，129.7，128.8，128.0，123.3，121.8，116.9，115.7，96.9，76.1，59.5，50.0，42.0，21.4；IR(漂移)3450，2320，2229，2059，1908，1657，1591，1550，1500，1291，1218，1203，1045，803，795cm-1；MS(ESI+)m/z 415(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，60.47；H，4.50；N，6.55；Cl，8.47；S，7.73.實(shí)施例28 N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 在10％Pd/C(68mg)存在下，于35psi下氫化N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例27)(0.225g)的乙醇(50mL)溶液2小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮濾液。所得淺黃色固體進(jìn)而用乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶，得0.104g(46％)灰白色固體所需產(chǎn)物。
物理特性如下
Mp84-92℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61，8.66，7.41-7.33，7.21，4.59-4.50，3.47，2.91，1.80，1.57；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.2，164.8，148.6，140.4，140.0，139.1，132.2，131.9，129.7，128.8，120.0，115.1，60.0，59.0，41.9，34.3，26.4，21.5；IR(漂移)3491，1660，1594，1538，1504，1465，1448，1349，1325，1294，1216，1090，1060，1012，798cm-1；MS(FAB)m/z 419(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值419.1172；分析實(shí)測(cè)值C，60.06；H，5.52；N，6.58；Cl，8.27；S，7.57.實(shí)施例29 4-{[3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}-4-氧代丁酸 向N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例14)(0.200g)的吡啶(10ml)溶液內(nèi)加入琥珀酸酐(0.639g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，然后于40℃再攪拌1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物懸浮于水(25ml)，攪拌1小時(shí)。濾出灰白色固體物，用乙醇重結(jié)晶，得0.210g(84％)淺黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp180-182℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.27，10.38，8.80，7.65，7.41-7.33，5.02，4.54，4.31，2.62-2.50，1.44；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.7，172.3，172.0，164.3，150.1，145.6，138.9，131.9，131.4，129.6，129.3，128.8，115.7，91.0，78.2，52.8，52.4，42.0，29.1，29.0，14.2；IR(漂移)2233，1927，1728，1698，1651，1590，1546，1503，1348，1325，1307，1230，1211，1172，801cm-1；MS(ESI-)m/z 499(M-H)-；分析實(shí)測(cè)值C，57.27；H，4.40；N，5.64；Cl，7.04；S，6.35.實(shí)施例30 2-(4-嗎啉基)乙酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯 0℃下，向N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例14)(0.300g)的二氯甲烷(3mL)懸浮液中加入吡啶(67μL)，接著逐滴加入溴乙酰溴(72μL)。溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再加入67μL吡啶和72μL溴乙酰溴。然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，并用水(2×25mL)提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘留的黃色固體用甲醇重結(jié)晶，得到0.314g(80％)溴化物。將該物質(zhì)(0.250g)溶于乙腈(5mL)與二氯甲烷(2mL)中。加入嗎啉(0.10mL)，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物溶于二氯甲烷(70mL)，用水(2×70mL)和鹽水(70mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得黃色固體進(jìn)而用甲醇重結(jié)晶，得到0.183g(72％)淺黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp168-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45，8.67，7.69，7.33-7.27，4.99，4.63，4.16，3.78，3.33，1.60；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.8，168.8，164.6，149.6，144.1，137.2，132.9，131.8，129.7，129.0，128.7，116.3，116.0，89.1，78.7，66.5，59.0，53.1，52.8，52.4，42.6，14.1；IR(漂移)2229，1921，1730，1655，1596，1543，1500，1348，1228，1192，1175，1133，1112，1011，799cm-1；MS(ESI+)m/z 528(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，59.07；H，4.90；N，7.86；Cl，6.72；S，6.08.實(shí)施例31 2-氨基-3-甲基丁酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯鹽酸鹽 向N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例14)(0.400g)的吡啶(16mL)溶液中加入EDC(0.288g)，DMAP(0.020g)和N-Boc纈氨酸(0.326g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3天。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于二氯甲烷(80ml)，用水(40ml)和鹽水(40mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得黃色固體進(jìn)而用乙醇重結(jié)晶，得到0.492g(82％)Boc-保護(hù)的化合物。將該產(chǎn)物(0.303g)溶于二氯甲烷(6mL)，冷卻到0℃。加入三氟乙酸(6mL)，然后0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物溶于二氯甲烷(60mL)，用碳酸氫鈉飽和水溶液(60mL)和水(60mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得白色固體進(jìn)而用乙醇重結(jié)晶，得0.128g(51％)白色結(jié)晶固體游離胺。將此胺(0.105g)溶于甲醇合HCl(4mL)，然后真空濃縮。所得殘留物經(jīng)甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶后得0.092g(81％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp171-172℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36，8.81，8.52，7.66，7.42-7.33，5.22，4.55，4.33，4.02，2.22，1.44，1.01；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.3，169.0，164.2，150.3，145.8，138.9，131.9，131.3，129.6，129.5，128.8，115.7，115.3，90.1，79.0，57.6，54.1，52.5，42.0，30.0，18.7，18.0，14.2；IR(漂移)3047，2968，2935，2914，2879，2226，1931，1754，1649，1594，1544，1502，1232，1212，803cm-1；MS(FAB)m/z 500(MH+)；HRMS(FAB)實(shí)測(cè)值500.1408；分析實(shí)測(cè)值C，54.10；H，5.06；N，7.55；Cl，12.77；S，5.81.實(shí)施例32 3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯 向N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(實(shí)施例14)(0.956g)在二氯甲烷(15mL)和三乙胺(0.73mL)中的溶液內(nèi)加入3-氯甲基苯甲酰氯(0.74mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物分配到水(80mL)與二氯甲烷(80mL)之間。水層用二氯甲烷(3×80mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所余黃色油狀物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷，二氯甲烷∶甲醇，98∶2)。用乙酸乙酯重結(jié)晶所產(chǎn)生的黃色固體，從而得到0.797g(61％)淺黃色固體。將該產(chǎn)物(0.400g)懸浮于DMF(6mL)，加入碳酸鉀(0.300g)和嗎啉(0.19mL)。加熱反應(yīng)物至90℃，攪拌2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，真空濃縮。將所得殘留物分配到水(80mL)與二氯甲烷(80mL)之間。加入鹽水(50mL)以破碎所形成的乳液。水層用二氯甲烷(3×80mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得淺黃色固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到0.346g(79％)淺黃色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp147-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38，8.80，7.95-7.89，7.69，7.64，7.52，7.41-7.33，5.29，4.55，4.323.59-3.54，2.36，1.44；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.3，165.5，164.3，150.2，145.7，138.9，134.9，131.9，131.4，130.2，129.6，129.5，129.4，128.8，128.7，115.7，115.6，91.0，78.5，66.6，62.2，53.5，52.4，41.9，14.1；IR(漂移)2228，1926，1726，1651，1591，1542，1500，1300，1278，1248，1189，1118，1081，800，743cm-1；MS(ESI+)m/z 604(M+H)+.分析實(shí)測(cè)值C，63.41；H，4.89；N，6.88；Cl，5.97；S，5.32.實(shí)施例33. 5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯 向?qū)嵤├?制備的N-(4-氯芐基)--4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(2.61g)在DMF(33mL)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(1.6mL)、甲醇(9.5mL)、Pd(OAc)2(0.132g)和dppp(0.242g)。向溶液內(nèi)通入一氧化碳，并且加熱反應(yīng)物至70℃。70℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入水(25mL)和2N HCl(25mL)。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，99/1；98/2)。分離得到起始原料與所需產(chǎn)物的混合物，系黃色固體物。將此物料再通過(guò)上述反應(yīng)條件處理。70℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫，加入水(25mL)和2N HCl(25mL)。濾出所產(chǎn)生的橙色固體，并且通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，99/1，98/2)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分并且真空濃縮，進(jìn)而用甲醇重結(jié)晶所得淺黃色固體，最后得到1.337g(60％)淺黃色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp238-240℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.45，10.30，8.80，7.96，7.41-7.33，4.55，3.87；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.3，164.1，161.7，151.4，143.5，138.5，131.4，130.6，129.1，128.3，127.9，126.4，114.0，52.7，41.4；IR(漂移)2944，2350(w)，1729，1645，1595，1549，1543，1485，1478，1433，1284，1238，1175，800，751cm-1；MS(ESI-)m/z 375(M-H)-.分析實(shí)測(cè)值(校除 3.64％H2O)C，54.03；H，3.38；N，7.39；Cl，9.41；S，8.52.實(shí)施例34. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(羥甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 加熱下，將實(shí)施例33制備的5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基噻吩并[23，-b]吡啶-2-羧酸甲酯(0.506g)溶于THF(100mL)，然后在冰浴中冷卻反應(yīng)物。向該溶液內(nèi)加入1.0M LiAlH4的THF溶液(2.4mL)。溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫，攪拌2.5小時(shí)。加水(1mL)、10％NaOH(1mL)和水(1mL)終止反應(yīng)。濾除鋁鹽，并且真空濃縮濾液。所得黃色油狀物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，98/2；95/5)。根據(jù)TLC合并相同級(jí)分，真空濃縮后得0.254g(54％)淺黃色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp205-210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.34，10.57，8.66，7.41-7.33，7.22，5.69，4.68，4.54；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.4，164.9，148.5，141.8，141.4，138.6，131.4，130.5，129.2，128.3，117.3，113.2，58.5，48.6，41.4；IR(漂移)3007，2917，2854，2319，1903，1647，1593，1568，1538，1511，1493，1353，1298，1123，789cm-1；MS(ESI-)m/z 347(M-H)-.分析實(shí)測(cè)值C，54.86；H，3.89；N，7.86；Cl，10.00；S，9.01.實(shí)施例35. N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?4制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(羥甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.955g)在DMF(20mL)中的溶液內(nèi)順序加入碳酸鉀(0.567g)和碘甲烷(0.20mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物分配到水(50mL)與二氯甲烷(100mL)之間。水層用二氯甲烷(100mL)提取。真空除去有機(jī)層，濾出水層中的不溶物。用乙醇重結(jié)晶所得固體，得到0.825g(83％)白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp222-225℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59，8.70，7.41-7.33，7.30，5.79，4.72，4.55，3.96；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.0，164.4，150.1，145.2，141.9.138.6，131.4，130.7，129.1，128.3，118.4，114.3，58.4，42.9，41.4；IR(漂移)3304，2474，1906，1646，1593，1574，1545，1513，1490，1237，1140，1088，1018，800，723cm-1；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+.分析實(shí)測(cè)值C，56.15；H，4.09；N，7.60；Cl，9.70；S，8.81.實(shí)施例36. N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?5制備的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.250g)在DMF(14mL)中的溶液內(nèi)加入DMAP(13mg)、2，4，6-三甲吡啶(0.23mL)和甲磺酰氯(0.13mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1.5小時(shí)，然后加入嗎啉(0.60mL，6.9mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(40mL)中。濾出所產(chǎn)生的灰白色固體，以乙醇重結(jié)晶，得0.242g(81％)灰白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp230-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59，8.70，7.41-7.32，4.55，3.96，3.59，2.45；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.0，165.0，150.6，144.5，138.1，137.4，132.8，131.6，128.9，128.7，121.3，115.8，66.9，57.7，53.5，43.1，42.6；IR(漂移)2815，1906，1654，1597，1544，1511，1491，1456，1306，1112，865，811，806，798，729，cm-1；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+.分析實(shí)測(cè)值C，57.99；H，5.20；N，9.60；Cl，8.23；S，7.34.實(shí)施例37. N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽 將實(shí)施例36制備的N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(1.50g)溶于甲醇合HCl(50mL)，然后真空濃縮。所得灰白色固體進(jìn)而用甲醇/乙醇重結(jié)晶，得1.458g(90％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp278-280℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89，10.47，8.78，7.76，7.42-7.32，4.66，4.56，4.05-3.90，3.98，3.85-3.73，3.38-3.25，3.1 8-3.02；13C NMR(DMSO-d6)δ172.1，164.0，1522，146.1，138.4，131.3，130.3，129.0，128.6，128.2，124.9，114.5，63.1，52.6，50.2，42.9，41.6；IR(漂移)2464，2464，2432，2414，2389，2244，1666，1601，1552，1510，1235，1117，1080，804，795cm-1；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，53.82；H，4.97；N，8.95；Cl，15.16；S，6.84.實(shí)施例38. N-(4-氯芐基)-7-甲基-4-氧代-2-(4-硫代嗎啉基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
向?qū)嵤├?5制備的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.300g)在DMF(16mL)中的溶液內(nèi)加入DMAP(16mg)、2，4，6-三甲基吡啶(0.27mL)和甲磺酰氯(0.16mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后加入硫代嗎啉(0.83mL)?；旌衔镞M(jìn)一步在室溫下攪拌3天，然后傾入水(50mL)中。濾出所產(chǎn)生的灰白色固體，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到0.222g(60％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp215-218℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60，8.70，7.41-7.32，4.55，3.95，2.74-2.72，2.64-2.61；13C NMR(CDCl3)δ180.6，172.6，158.1，152.1，146.4，145.0，140.4，139.3，136.6，136.3，128.7，123.3，65.7，62.5，50.7，50.2，35.6；IR(漂移)2814，1654，1597，1545，1511，1491，1456，1375，1340，1306，1285，1240，1139，801，722cm-1；HRMS(FAB)m/z 448.0915(C21H22CIN3O2S2+H)；分析實(shí)測(cè)值C，56.07；H，5.03；N，9.30；Cl，7.79；S，14.21.實(shí)施例39. N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)-(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?5制備的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.300g)在DMF(17mL)中的溶液內(nèi)加入DMAP(16mg)、2，4，6-三甲基吡啶(0.27mL)和甲磺酰氯(0.16mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后加入昔奈福林(1.39g)。進(jìn)一步在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，然后傾入水(50mL)中。濾出所產(chǎn)生的灰白色固體。另外從濾液中又沉淀出一些產(chǎn)物。合并這兩批產(chǎn)物并且通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇，99/1；98/2；96/4)，得到0.253g(60％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp187℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61，9.23，8.69，7.41-7.32，7.29，7.12，6.70，4.95，4.66-4.61，4.55，3.92，3.83，2.65-2.47，2.30；13C NMR(DMSO-d6)δ171.8，164.3，156.1，150.3，145.0，139.8，138.5，134.9，131.2，130.4，129.0，128.2，127.2，119.7，114.5，114.1，70.2，64.6，56.2，42.6，42.3，41.3；IR(漂移)1641，1595，1543，1514，1493，1455，1343，1307，1267，1256，1234，1035，1014，839，803cm-1；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，60.90；H，5.12；N，8.15；Cl，6.99；S，6.26.實(shí)施例40. N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?5制備的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.300g)在DMF(17mL)中的溶液內(nèi)加入DMAP(16mg)、2，4，6-三甲基吡啶(0.27mL)和甲磺酰氯(0.16mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后加入α-(甲基氨基甲基)芐醇(1.26g)。進(jìn)一步在室溫下攪拌混合物18小時(shí)，爾后傾入水(50mL)中。濾出所產(chǎn)生的灰白色固體，經(jīng)柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，99/1；97/3)得到0.261g(63％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp184-187℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61，8.69，7.41-7.21，5.17，4.79-4.73，4.55，3.92，3.86，2.69-2.50，2.31；13C NMR(DMSO-d6)δ171.8，164.3，150.3，145.0，144.6，139.6，138.5，131.2，130.4，129.0，128.2，127.7，126.7，126.1，119.9，114.2，70.5，64.6，56.2，42.7，42.2，41.2；IR(漂移)1652，1595，1532，1490，1369，1347，1336，1303，1242，1130，1124，1086，803，757，697cm-1；MS(ESI+)m/z496(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，63.01；H，5.40；N，8.29；Cl，7.03；S，6.37.實(shí)施例41. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 0℃下向嗎啉(2.7mL)中加入甲醛(2.6mL)。然后順序加入乙醇(10mL)和實(shí)施例1制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(1.00g)。加入乙酸(2mL)，溫?zé)岱磻?yīng)混合物至室溫，然后回流18小時(shí)。再加入嗎啉(2.7mL)和甲醛(2.6mL)，另外回流反應(yīng)物24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后真空濃縮。殘留物用25％NaOH(20mL)處理。先后用乙酸乙酯(50mL)和氯仿(60mL)提取水層。向水層中加入甲醇(30mL)，并用氯仿(2×60mL)再提取。重復(fù)這一過(guò)程三遍。合并的有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所留棕色固體通過(guò)柱色譜(二氯甲烷/甲醇，98/2；96/4)純化，得到褐色固體，進(jìn)而以乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶后得到0.718g(55％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp193-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30，10.59，8.66，7.41-7.33，7.27，4.54，3.72，3.58，2.44；IR(漂移)2958，2926，2912，2853，2845，2810，1641，1595，1550，1492，1118，866，800，791，785cm-1；MS(FAB)m/z418(MH+，99)，420(42)，419(33)，418(99)，417(19)，416(17)，331(17)，277(13)，190(11)，125(21)，100(22)；HRMS(FAB)m/z 418.0996(C20H20ClN3O3S+H)；分析實(shí)測(cè)值C，57.07；H，5.02；N，9.94；Cl，8.45；S，7.51.實(shí)施例42. N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并向此混合物中加入碘乙烷(88μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)。將所形成的懸浮液傾入水(25ml)中，過(guò)濾，并且依次用水(5mL)、乙醚(5mL)洗滌。所得固體粗品通過(guò)用乙醇重結(jié)晶加以純化，最后得325mg(73％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp194-196℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59，8.73，7.41-7.32，4.54，4.32，3.75，3.59，2.46，1.44；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.9，164.3，149.3，143.9，138.6，138.0，131.4，131.1，129.1，128.4，120.6，114.7，66.2，56.6，53.0，51.5，41.4，14.0；IR(漂移)2S13，1653，1597，1563，1543，1507，1455，1349，1328，1302，1226，1116，867，803，795cm-1；MS(ESI+)m/z 446(100，(M+H)+)，447(30)，448(40)；HRMS(FAB)m/z446.1304(C22H24ClN3O3S+H).分析實(shí)測(cè)值(C22H24ClN3O3S)C，59.16；H，5.45；N，9.40；Cl，7.99；S，7.21.實(shí)施例43. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-丙基-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并向此混合物中加入1-碘丙烷(107μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。再加入1-碘丙烷(107μL)，并且加熱混合物至60℃持續(xù)2小時(shí)。冷卻混合物至室溫，放置18小時(shí)。將所形成的懸浮液傾入水(25ml)中，過(guò)濾，并且依次用水(5mL)、乙醚(5mL)洗滌。所得固體粗品進(jìn)而通過(guò)用乙醇重結(jié)晶加以純化，得335mg(73％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下
Mp174-176℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58，8.71，7.42-7.33，4.54，4.26，3.74，3.59，2.45，1.86，0.90；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.9，164.3，149.6，144.4，138.6，137.9，131.4，131.1，129.1，128.3，120.6，114.4，66.1，57.6，56.6，52.9，41.4，21.6，10.6；IR(漂移)2968，1652，1593，1540，1505，1458，1351，1343，1327，1300，1226，1111，1014，865，808cm-1；MS(ESI+)m/z 460(100，(M+H)+)，461(28)，462(40)；HRMS(FAB)m/z 460.1461(C23H26ClN3O3S+H).分析實(shí)測(cè)值(C23H26ClN3O3S)C，60.03；H，5.76；N，9.11；Cl，7.75；S，6.95.實(shí)施例44. N-(4-氯芐基)-7-異丙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并向此混合物中加入2-溴丙烷(103μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。再加入2-溴丙烷(103μL)，并且加熱混合物至60℃持續(xù)20小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，傾入水(25ml)中，然后用EtOAc(3×25mL)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并且濃縮。所得固體粗品通過(guò)用乙醇重結(jié)晶加以純化，得173mg(38％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp191-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59，8.67，7.41-7.33，4.60-4.53，3.75，3.59，2.46，1.55；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.8，164.3，149.5，139.6，138.6，137.8，131.7，131.2，129.2，128.3，120.7，114.8，66.2，58.3，56.6，53.0，41.4，21.1；IR(漂移)2968，1662，1593，1541，1503，1409，1342，1331，1295，1218，1144，1112，1014，867，800cm-1；MS(ESI+)m/z 460(100，(M+H)+)，461(30)，462(40)；HRMS(FAB)m/z460.1463(C23H26ClN3O3S+H).分析實(shí)測(cè)值(C23H26ClN3O3S)C，59.92；H，5.71；N，9.08；Cl，7.74；S，7.01.制備例1. N-(3-叔丁氧羰基-噻吩-2-基)-氨基亞甲基丙二酸二乙酯 如德國(guó)專利2447477(1976)所述由2-氨基噻吩-3-羧酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。加熱2-氨基噻吩-3-羧酸叔丁酯(14.0g，采用稍加改進(jìn)的M.Gutschow與U.Neumann的方法制備(J.Med.Chem.1998，41，1729-1740))與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(14.2ml)在甲苯(50ml)中的溶液至約100℃反應(yīng)大約24小時(shí)。緩慢冷卻溶液到約-20℃，然后過(guò)濾。結(jié)晶物用冷甲苯洗滌，接著在真空烘箱中30℃干燥，得到79.5％產(chǎn)率淺黃色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2，7.1，6.6，4.35，4.25，1.55，1.39)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.63，165.48，163.36，152.46，149.86，127.69，115.98，1 12.79，97.22，81.97，60.76，60.52，28.37，14.34，14.32.制備例2. N-(3-叔丁氧羰基-噻吩-2-基)-甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯 向制備例1制備的N-(3-叔丁氧羰基-噻吩-2-基)氨基亞甲基丙二酸二乙酯(15.0g)與無(wú)水碳酸鉀(8.4g)在DMF(67ml)中的混合物內(nèi)加入碘甲烷(3.0ml)。在室溫下劇烈攪拌混合物大約29小時(shí)。然后加入水(150ml)，用甲苯(2×75ml)提取所得溶液。合并的甲苯層用水(2×150ml)洗滌，然后真空除去溶劑得15.8g深黃色油狀標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.5，7.3，7.2，4.2，3.96，3.36，1.55，1.25；13C NMR(75MHz，CDCl3)6166.31，160.57，149.37，128.14，127.98，121.42，99.45，81.85，60.87，60.21，28.08，14.27，13.86.制備例3. N-(3-叔丁氧羰基-5-嗎啉代甲基-噻吩-2-基)甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯 加熱回流制備例2的N-(3-叔丁氧羰基-噻吩-2-基)-甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯(19.0g)與氯化4-亞甲基嗎啉鎓(Dimmock，JR等，Eur.J.Med.Chem.1989，24，379-383)(13.4g)在無(wú)水乙腈(50ml)中的混合物大約4小時(shí)。然后在冰浴中冷卻所得溶液，緩慢加入碳酸鈉飽和水溶液(98ml)。所得溶液用乙酸乙酯提取三次(總計(jì)300ml)，然后用水(總計(jì)600ml)洗滌合并的有機(jī)層三次。真空除去溶劑得23.0g(96％)棕色油狀物標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45，7.06，4.1，3.70，3.60，3.34，2.50，1.54，和1.2；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.44，160.71，149.45，125.73，99.35，81.86，66.95，60.85，60.27，57.79，53.35，28.16，14.36，13.98.制備例4. 7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 將五氧化二磷(1.20g)溶于無(wú)水甲磺酸(7.2ml)[視需要溫?zé)嶂?0℃]。冷卻溶液至室溫，在劇烈攪拌下加入制備例3的N-(3-叔丁氧羰基-5-嗎啉代甲基-噻吩-2-基)甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯(2.00g)在甲苯(2ml)中的溶液。在室溫下反應(yīng)大約30分鐘后，溫?zé)醿上囿w系到35℃，維持大約2小時(shí)。在冰浴冷卻及劇烈攪拌下，非常緩慢地加入碳酸鈉飽和水溶液(64ml)?；旌衔镉枚燃淄?總計(jì)80ml)提取兩次。真空除去溶劑得1.10g褐色晶體。將該固體在蒸汽浴上用乙酸乙酯(16ml)重結(jié)晶，緩慢冷卻所形成的溶液至0-5℃保持過(guò)夜。過(guò)濾所產(chǎn)生的淺褐色晶體，用冷乙酸乙酯洗滌。產(chǎn)物在真空烘箱中30℃干燥過(guò)夜，得0.58g(42％)標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24，7.41，4.36，3.83，3.72，2.52，1.39；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.71，165.53，149.69，145.61，136.96，132.77，122.18，115.17，66.85，60.83，57.63，53.37，42.70，14.31.制備例5. 7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸 將制備例4制備的7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.50g)、乙醇(2.5ml)、水(2.5ml)與50％氫氧化鈉(0.56ml)的混合物回流30分鐘。然后真空蒸餾除去乙醇。殘留物用甲基叔丁基醚提取，然后用6M HCl將pH值降低至大約4。冷卻混合物至大約0℃，趁冷過(guò)濾并用冷水洗滌。然后在真空烘箱中40℃干燥所得亮棕色固體物兩天，最后得到0.45g(98％)標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(400MHz，D2O)δ8.6，7.68，4.66，4.00，3.92，3.38；13C NMR(100MHz，D2O)δ174.00，169.02，155.00，147.70，129.53，128.02，127.41，111.20，64.17，54.47，51.75，44.53.制備例6. N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
將制備例5制備的7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(1.09g)和1，1′-羰基二咪唑(0.86g)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(9.8ml)，加熱到65-70℃反應(yīng)3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4-氯芐胺(0.44ml)，在65-70℃下加熱混合物約1.5小時(shí)。加水(6.5ml)稀釋反應(yīng)混合物，然后冷卻到大約0℃。趁冷過(guò)濾粗產(chǎn)物，并用冷水洗滌，進(jìn)而在真空烘箱中于大約45℃干燥過(guò)夜，得1.29g(85％)標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.61，8.59，7.41，7.28，4.61，3.88，3.72，2.53.實(shí)施例45. N-(4-氟芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 175℃加熱制備例4的7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.300g)與4-氟芐胺(1.02mL)的混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物數(shù)分鐘，然后加甲苯(15mL)稀釋。濾出所產(chǎn)生的灰白色沉淀物，先后用乙腈、乙醇重結(jié)晶，得到0.184g(50％)白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp214-216℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57，8.71，7.39-7.34，7.19-7.13，4.54，3.96，3.75，3.59，2.45；13C NMR(CDCl3)δ173.0，164.9，163.6，160.3，150.6，144.5.138.1.134.6，134.5，131.6，129.3，121.3，115.7，1 15.5，115.2，66.9，57.7，53.4，43.0，42.5；IR(漂移) 2810，1662，1597，1541，1509，1370，1342，1332，1303，1218，1149，1113，820，804，797cm-1；MS(ESI+)m/z 416(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，60.57；H，5.43；N，10.02；S，7.49；F，4.68.實(shí)施例46. N-(4-溴芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將4-溴芐胺(1.98g)懸浮于二氯甲烷(50mL)，并且與10％氫氧化鈉水溶液(25mL)一起攪拌。移出有機(jī)層，將水層用二氯甲烷(2×25mL)提取。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮。然后向此游離胺中加入制備例4制備的7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(0.300g)，于190℃攪拌混合物1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物數(shù)分鐘，然后加甲苯(10mL)稀釋。濾出所產(chǎn)生的淺黃色沉淀物，用乙醇重結(jié)晶，得到0.272g(64％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp245-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60，8.70，7.54，7.35，7.29，4.53，3.96，3.75，3.59，2.45；13C NMR(CDCl3)δ173.0，165.0，144.6，137.9，131.6，129.3，120.9，115.7，66.8，57.6，53.4，43.1，42.6；IR(漂移) 2815，1653，1597，1542，1511，1486，1372，1306，1118，1112，1010，865，805，798，729cm-1；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+.分析實(shí)測(cè)值C，52.64；H，4.66；N，8.76；Br，16.56；S，6.65.實(shí)施例47. N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基羰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(2.00g)在DMF(45mL)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(1.25mL)、嗎啉(15.7mL)、Pd(OAc)2(0.101g)和dppp(0.186g)。通過(guò)向溶液中通氮?dú)?5分鐘脫氣反應(yīng)混合物。然后再向溶液中通入一氧化碳，并且加熱反應(yīng)混合物至70℃，攪拌18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入水(25mL)和2N HCl(75mL)。濾除所形成的綠色固體物，將濾液用二氯甲烷(4×100mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。所得橙色油狀物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)。然后用乙腈重結(jié)晶所得到的淺黃色固體，得0.648g(33％)灰白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp217-219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72，7.67，7.31-7.25，4.68，3.86，3.80；13C NMR(CDCl3)δ165.8，162.3，142.1，136.3，133.2，131.7，128.8，128.7，123.7，66.7，43.0；IR(漂移) 2923，2854，2769，2760，1662，1603，1569，1541，1509，1488，1458，1432，1274，1113，791，cm-1；MS(ESI-)m/z 430(M-H)-.分析實(shí)測(cè)值C，55.47；H，4.16；N，9.76；Cl，8.29；S，7.50.實(shí)施例48. N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基羰基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?7制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基羰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(0.527g)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)順序加入碳酸鉀(0.337g)和碘甲烷(0.11mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(25mL)中。濾出所產(chǎn)生的灰白色固體，以乙腈重結(jié)晶得0.448g(82％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp244-245℃(dec)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37，8.66，7.81，7.34-7.28，4.65，3.94，3.85，3.77；13C NMR(CDCl3)δ173.6，164.4，161.7，152.0，145.9，137.1，133.0，132.4，131.1，129.0，128.7，124.5，116.3，66.7，43.2，42.7；IR(漂移)1655，1607，1550，1525，1488，1451，1428，1303，1273，1253，1133，1114，999，802，731cm-1；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+；分析實(shí)測(cè)值C，56.50；H，4.52；N，9.47；Cl，7.96；S，7.23.HRMS(FAB)m/z 466.1416(C22H22F3N3O3S+H).分析實(shí)測(cè)值C，56.70；H，4.83；N，9.02；S，6.70；F，12.89.實(shí)施例49. 7-芐基-N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，然后向此混合物中加入芐基溴(130μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。將所形成的懸浮液倒入水(10mL)中，過(guò)濾并依次用水(5mL)和乙醚(5mL)洗滌。所得固體粗品進(jìn)而通過(guò)乙醇重結(jié)晶加以純化，從而得到400mg(79％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp225-226.5℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56，8.92，7.43-7.32，5.58，4.54，3.68，3.55，2.39；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.0，164.2，149.7，145.0，138.5，138.3，134.2，131.4，131.3，129.2，129.0，128.5，128.3，127.6，120.4，114.6，66.1，58.9，56.5，52.9，41.4；IR(漂移)1646，1592，1541，1498，1454，1342，1327，1297，1219，1119，1112，868，806，740，699cm-1；MS(ESI+)m/z 508(100，(M+H)+)，509(30)，510(40).分析實(shí)測(cè)值(C27H26ClN3O3S)C，63.71；H，5.22；N，8.25；Cl，7.13；S，6.40.實(shí)施例50. N-(4-氯芐基)-7-(3-氟芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并且向此混合物中加入3-氟-芐基溴(135μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。然后將所形成的懸浮液倒入水(10mL)中，過(guò)濾，用水(5mL)與乙醚(5mL)相繼洗滌。所得固體粗品進(jìn)而以乙醇重結(jié)晶，得425mg(81％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55，8.93，7.48-7.12，5.60，4.55，3.69，3.55，2.39；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ172.1，164.2，162.2(d，J＝245Hz)，149.6，145.1，138.4，137.0，131.4，131.1，129.2，128.3，123.6，120.5，115.5，115.3，114.8，114.7，114.5，66.1，58.2，56.5，52.9，41.4；IR(漂移)1649，1593，1543，1502，1492，1453，1327，1299，1266，1258，1213，1118，1112，808，788cm-1；MS(ESI+)m/z 526(100，(M+H)+)，527(30)，528(40).分析實(shí)測(cè)值(C27H25ClFN3O3S)C，61.42；H，4.81；N，7.95；Cl，6.70；S，6.09.實(shí)施例51. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-苯基丙基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并且向此混合物中加入1-溴-3-苯基丙烷(167μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物72小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(25mL)中，用EtOAc(2×25mL)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并且濃縮。所得固體粗品進(jìn)而用乙醇重結(jié)晶純化，得277mg(52％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp169-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57，8.70，7.41-7.16，4.54，4.30，3.73.3.59，2.67，2.45，2.17；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.9，164.3，149.6，144.4，140.5，138.6，137.9，131.4，131.1，129.1，128.4，128.3，128.2，126.0，120.5，114.5，66.2，56.6，55.9，52.9，41.4，31.7，29.7；IR(漂移)1665，1595，1539，1505，1330，1301，1221，1117，1111，868，808，799，750，719，703cm-1；MS(ESI+)m/z 536(100，(M+H)+)，537(30)，538(40).分析實(shí)測(cè)值(C29H30ClN3O3S)C，64.74；H，5.66；N，7.80；Cl，6.54；S，5.93.實(shí)施例52. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(四氫-2-呋喃基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 將實(shí)施例41制備的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)和碳酸鉀(152mg)懸浮于DMF(10mL)，并且向此混合物中加入四氫呋喃基溴(125μL)。加熱反應(yīng)混合物到60℃反應(yīng)4小時(shí)，然后在室溫下放置18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(25mL)中，用EtOAc(3×25mL)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并且濃縮。隨后將所得固體粗品用乙醇重結(jié)晶純化，得15mg(3％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp191-195℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57，8.67，7.42-7.33，4.54，4.41-4.2，3.83-3.72，3.75，3.70-3.60，3.59，2.07，2.10-1.92，1.90-1.75，1.68-1.52；MS(ESI+)m/z 502(100，(M+H)+)，503(30)，504(40).分析實(shí)測(cè)值-(C25H28ClN3O4S)C，59.46；H，5.73；N，8.19.實(shí)施例53. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?1的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)、三苯膦(341mg)和1-(2-羥基乙基)吡咯烷(292μL)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)加入1，4-偶氮二羧酸二乙酯(205μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20小時(shí)，然后倒入0.5N氫氧化鈉水溶液(25mL)中。混合物用EtOAc(3×25mL)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并且濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，100/1；50/1；20/1；10/1)，接著以乙醇重結(jié)晶，得54mg(11％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp178-180℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57，8.69，7.42-7.33，4.53，4.38，3.75，3.59，2.89，2.51-2.45，1.69-1.62；IR(漂移)1651，1592，1559，1532，1502，1457，1327，1296，1143，1119，1110，868，811，806，800cm1；MS(ESI+)m/z 515(100，(M+H)+)，516(30)，517(40).分析實(shí)測(cè)值(C26H31CIN4O3S)C，60.48；H，6.04；N，10.72；Cl，6.99；S，6.25.實(shí)施例54. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?1的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)、三苯膦(341mg)和3-吡啶基甲醇(243μL)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)加入1，4-偶氮二羧酸二乙酯(205μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20小時(shí)，然后過(guò)濾所產(chǎn)生的懸浮液。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過(guò)乙醇重結(jié)晶提純，得63mg(12％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54，8.97，8.65，8.57，7.73，7.44-7.33，5.64，4.55，3.69，3.55，2.40；IR(漂移)1646，1592，1542，1501，1420，1341，1325，1297，1267，1209，1111，865，807，794，716cm-1；MS(ESI+) m/z 509(100，(M+H)+)，510(30)，511(40).分析實(shí)測(cè)值(C26H25ClN4O3S)C，61.20；H，4.98；N，10.92；Cl，6.94；S，6.26.實(shí)施例55. N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(4-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺 向?qū)嵤├?1的N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(418mg)、三苯膦(341mg)和4-吡啶基甲醇(273mg)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)加入1，4-偶氮二羧酸二乙酯(205μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20小時(shí)，然后倒入0.5N氫氧化鈉水溶液(25mL)中?；旌衔镉肊tOAc(3×25mL)提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)層并且濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過(guò)柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，50/1；20/1)，接著以乙醇重結(jié)晶，得107mg(21％)白色固體標(biāo)題化合物。
物理特性如下Mp208-210℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55，8.95，8.56，7.43-7.35，7.34，7.25，5.67，4.56，3.68，3.54，2.39；IR(漂移)2812，1648，1593，1550，1543，1500，1416，1345，1328，1299，1117，1111，866，805，795cm-1；MS(ESI+)m/z 509(100，(M+H)+)，510(30)，511(40)；HRMS(FAB)m/z 509.1424(C26H25ClN4O3S+H).分析實(shí)測(cè)值C26H25ClN4O3SC，60.89；H，5.03；N，10.81；Cl，7.04；S，6.30.
本文引用的所有出版物、專利與專利文獻(xiàn)均可以在此并入引作參考，這種引用如同它們單獨(dú)并入引作參考的作用一樣。本發(fā)明已經(jīng)利用各種具體和優(yōu)選的實(shí)施方案與方法進(jìn)行了說(shuō)明，但應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的主題與范圍之內(nèi)可以對(duì)其作出各種改變與修飾。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中R1為(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2，或(e)F；R2為(a)H，(b)R5，(c)NR7R8，(d)SO2R9，或(e)OR9；R3為(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合，(i)OR10，(j)O雜環(huán)基，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)S雜環(huán)基，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12，或(p)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9的取代基取代；R4為(a)H，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，或者R4為(a)H，(b)鹵素，(c)C1-4烷基，或者(d)R4與R3一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，它們各自可任選被NR7R8、可被OR14任選取代的C1-7烷基、或雜環(huán)基取代，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合；R5為(a)(CH2CH2O)iR10，(b)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合，(c)芳基，(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR7R8、R11、SOmR9和OC2-4烷基的取代基取代，其中的OC2-4烷基可進(jìn)一步被雜環(huán)基，OR10，或NR7R8所取代，或者(e)C3-8環(huán)烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自R11，NR7R8，SOmR9和任選被R11、NR7R8、或SOmR9取代的C1-7烷基的取代基取代；R6為(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基經(jīng)碳原子鍵合；R7和R8獨(dú)立地代表(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10和鹵素的取代基取代，或者，(d)R7和R8與它們所鍵合的氮一起形成雜環(huán)基；R9為(a)芳基，(b)雜環(huán)基，(c)C3-8環(huán)烷基，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR10R10、R11、SH、CONR10R10和鹵素的取代基取代；R10為(a)H，或(b)任選被OH取代的C1-7烷基；R11為(a)OR10，(b)O雜環(huán)基，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)雜環(huán)基，(f)芳基，或(g)CN；R12為(a)H，(b)雜環(huán)基，(c)芳基，(d)C3-8環(huán)烷基，或(e)任選被NR7R8或R11取代的C1-7烷基；R13為(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR7R8、芳基、雜環(huán)基、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代的C(＝O)C1-7烷基，R14為(a)H，或(b)C1-7烷基；各i獨(dú)立地為2，3，或4；各n獨(dú)立地為1，2，3，4或5；各m獨(dú)立地為0，1，或2；和M為鈉，鉀或鋰；其中任何芳基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、和C1-6烷基的取代基取代，并且其中的C1-6烷基可進(jìn)一步被1-3個(gè)SR14、NR14R14、OR14、雜環(huán)基、或CO2R14所取代；以及其中的任何雜環(huán)基均任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基取代，并且其中的C1-6烷基可進(jìn)一步被1-3個(gè)SR14、NR14R14、OR14、或CO2R14取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為F，Cl或Br。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Cl。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為H。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為R5，NR7R8，SO2R9，或OR9。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為R5，并且R5為C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的，并且任選被一個(gè)或多個(gè)選自NR7R8、OR10、O雜環(huán)基、O芳基、CO2R10、CN、SOmR9和OC2-4烷基的取代基取代，其中的OC2-4烷基可進(jìn)一步被雜環(huán)基，OR10，或NR7R8取代。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為R5，并且R5為C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的并且任選被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜環(huán)基取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5為C1-7烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，羧甲基，(C1-7烷氧基)羰基甲基，2-羥基乙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，3-(2-四氫吡喃氧基)丙基，2-嗎啉代乙基，2-(二乙基氨基)乙基，2-(二甲氨基)乙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基，2-(二異丙基氨基)乙基，2-吡咯烷-1-基乙基，3-(二甲氨基)丙基，芐基，3-氟芐基，3-苯基丙基，2-四氫呋喃基甲基，2-吡咯烷子基乙基，3-吡啶基甲基，或乙烯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為甲基，乙基，異丙基，2-羥基乙基，2-(二乙基氨基)乙基，或2-(二甲氨基)乙基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H，鹵素，S(O)mR6，(C＝O)R6，(C＝O)OR9，氰基，或C1-7烷基，該烷基可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、鹵素、(C＝O)C1-7烷基、和SOmR9的取代基取代。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，并且被一個(gè)或多個(gè)選自基團(tuán)OR10、雜環(huán)基和NR7R8的取代基取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為溴，碘，3-羥基-1-丙炔基，3-甲氧基-1-丙炔基，4-羥基-1-丁炔基，3-羥基丙基，氰基，4，4-二(甲氧基羰基)-1-丁炔基，4-羥基丁基，3-(3-羧基丙酰氧基)-1-丙炔基，3-(嗎啉代乙酰氧基)-1-丙炔基，3-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-1-丙炔基，或硫代嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基，嗎啉代羰基，3-[3-(嗎啉代甲基)苯甲酰氧基]-1-丙炔基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為碘，3-羥基-1-丙炔基，4-羥基-1-丁炔基，3-羥基丙基，嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基或4-羥基丁基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為3-羥基-1-丙炔基，嗎啉代甲基，N-[2-(4-羥基苯基)-2-羥基乙基]-N-(甲基)氨基甲基或3-羥基丙基。
18.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(1)N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(2)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-碘代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(3)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(4)2-溴-N-(4-氯芐基)-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(5)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(6)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-甲氧基-1-丙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(7)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-羥基-1-丁炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(8)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(3-羥基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(9)N-(4-氯芐基)-2-氰基-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(10)2-[3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基]丙二酸二甲酯；(11)2-溴-N-(4-氯芐基)-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(12)N-(4-氯芐基)-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(13)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-碘-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(14)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(15)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基-1-丁炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(16)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(17)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(18)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(19)2-[5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-7(4H)-基]乙酸；(20)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基丁基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(21)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(22)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(23)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(24)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(25)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(26)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(27)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(28)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(29)4-{[3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}-4-氧代丁酸；(30)2-(4-嗎啉基)乙酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(31)2-氨基-3-甲基丁酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(32)3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(33)5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯；(34)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(羥基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(35)N-(4-氯芐基)-2-(羥基甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(36)N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(37)N-(4-氯芐基)-7-甲基-4-氧代-2-(4-硫代嗎啉基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(38)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(39)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(40)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(41)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(42)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-丙基-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(43)N-(4-氯芐基)-7-異丙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(44)N-(4-氟芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(45)N-(4-溴芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(46)N-(4-氯芐基)-4-羥基-2-(4-嗎啉基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(47)N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基羰基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(48)7-芐基-N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(49)N-(4-氯芐基)-7-(3-氟芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(50)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-苯基丙基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(51)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(四氫-2-呋喃基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(52)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(53)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(54)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(4-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(1)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(2)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基-1-丁炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(3)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(4)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(5)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(6)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基丁基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(7)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(8)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(9)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(10)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(11)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(12)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(13)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(14)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(15)4-{[3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基]氧基}-4-氧代丁酸；(16)2-(4-嗎啉基)乙酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(17)2-氨基-3-甲基丁酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(18)3-(4-嗎啉基甲基)苯甲酸3-(5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-7-乙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-丙炔基酯；(19)N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(20)N-(4-氯芐基)-7-甲基-4-氧代-2-(4-硫代嗎啉基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(21)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(22)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(23)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(24)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-丙基-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(25)N-(4-氯芐基)-7-異丙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(26)N-(4-氟芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(27)N-(4-溴芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(28)7-芐基-N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(29)N-(4-氯芐基)-7-(3-氟芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(30)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-苯基丙基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(31)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(四氫-2-呋喃基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(32)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(33)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(34)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(4-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(1)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(2)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基-1-丁炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(3)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(4)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(5)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(6)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-羥基丁基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(7)N-(4-氯芐基)-7-(2-羥基乙基)-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(8)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(9)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(10)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(11)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(12)N-(4-氯芐基)-2-碘-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(13)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(14)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(15)N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(16)N-(4-氯芐基)-7-甲基-4-氧代-2-(4-硫代嗎啉基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(17)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(18)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(19)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(20)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-丙基-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(21)N-(4-氯芐基)-7-異丙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(22)N-(4-氟芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(23)N-(4-溴芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(24)7-芐基-N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(25)N-(4-氯芐基)-7-(3-氟芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(26)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(四氫-2-呋喃基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(27)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(28)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(3-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(29)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-(4-吡啶基甲基)-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為(1)N-(4-氯芐基)-7-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-(3-羥基丙基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(2)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-1-丙炔基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(3)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基丙基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(4)N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(5)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(6)N-(4-氯芐基)-2-(((2-羥基-2-苯基乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(7)N-(4-氯芐基)-7-乙基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；(8)N-(4-氯芐基)-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-7-丙基-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；或它們的可藥用鹽。
22.化合物N-(4-氯芐基)-7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或其可藥用鹽。
23.式III化合物或其可藥用鹽 其中R21為Cl，Br，CN或NO2；R22為H，-(CH2CH2O)nH，-(CH2CH2O)nCH3，SO2R35或COR35，可以是部分不飽和的并且任選被R36取代的C1-7烷基，可以是部分不飽和的并且任選被R33取代的C2-7烷基，或C3-8環(huán)烷基，該環(huán)烷基可以是部分不飽和的并且可任選被R36、R33或R34取代；R23和R24各自獨(dú)立地為H，鹵素，芳基，S(O)mR30，COR30，氰基，雜環(huán)基，CF3，OR29，OR31，SR29，SR31，NR25R26，CH(OR29)R27，CO2R29，CH(CO2R29)2，NHCOR27，或NHS(O)2R27或C1-7烷基，其中的C1-7烷基可以是部分不飽和的，并且可任選被R28取代；R25和R26各自獨(dú)立地為H或C1-7烷基；R27為任選被R36取代的C1-7烷基或任選被R33取代的C2-7烷基；R28為氰基，鹵素，CF3，芳基，雜環(huán)基，C(＝O)C1-7烷基，CO2C1-7烷基，OR29，OR31，OR32，SR29，SR31，SR32，NR25R26，CH(OR29)R27，CO2R29或CH(CO2R29)2；R29為H或C1-7烷基；R30為C1-7烷基，NR25R26，芳基或雜環(huán)基；R31為被OH取代的C2-7烷基；R32為(P＝O)(OR29)2，CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，氨基酸，C(＝O)芳基，或C(＝O)C1-7烷基，該C(＝O)C1-7烷基任選被NR25R26，芳基，雜環(huán)基，羧基，或O(CH2)nCO2R29取代；R33為羥基或NR25R26；R34為任選被R33取代的C1-7烷基；R35為C1-7烷基，芳基或雜環(huán)基；R36為CO2H或CO2C1-7烷基；每一n獨(dú)立地為1，2，3，4，或5；每一m獨(dú)立地為0，1，或2；M為可藥用陽(yáng)離子(例如鈉、鉀或鋰)；其中任何芳基，或雜環(huán)基均任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1，2，3，4或5個(gè))獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，羧基，OR27，苯基，苯氧基，(C1-7烷氧基)羰基，SR31，以及任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、芳基、巰基、雜環(huán)基、R36、OR27、SR27、和SR31的取代基取代的C1-7烷基；其中苯基和苯氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、雜環(huán)基、OR31和R27的取代基取代。
24.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用賦形劑。
25.用于醫(yī)學(xué)治療的權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中所述的治療是治療或預(yù)防皰疹病毒感染。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中所述的皰疹病毒感染是1，2，6，7或8型單純皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒，人巨細(xì)胞病毒，或EB病毒。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中所述的皰疹病毒感染為1型單純皰疹病毒，2型單純皰疹病毒，水痘帶狀皰疹病毒，人巨細(xì)胞病毒，EB病毒，人皰疹病毒7型或人皰疹病毒8型。
29.權(quán)利要求26的化合物，其中所述的皰疹病毒感染為人巨細(xì)胞病毒。
30.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物皰疹病毒感染用的藥物方面的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制哺乳動(dòng)物病毒DNA聚合酶的藥物方面的應(yīng)用。
32.制備式L-7化合物的方法 其中R為C1-4烷基；并且X為Cl，Br，CN，NO2，或F，該方法包括使式L-1的胺； 與式R’OCH＝CH(CO2W)2的烷氧基亞甲基丙二酸酯反應(yīng)，其中R’為C1-4烷基且每一W獨(dú)立地選自C1-4烷基，得到式L-2化合物 烷基化式L-2化合物，得到相應(yīng)的式L-3化合物 其中R為C1-4烷基；使式L-3化合物與4-亞甲基嗎啉鎓鹽反應(yīng)，得到式L-4化合物 環(huán)化式L-4化合物，得到式L-5二環(huán)酯 水解式L-5酯，得到式L-6羧酸 和使式L-6羧酸與下式芐胺反應(yīng) 其中X為Cl，Br，CN，NO2或F，得到式L-7化合物。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中W為乙基，R為甲基，以及X為Cl。
34.式L-3的化合物 其中R為H或C1-4烷基，且每一W獨(dú)立地選自C1-4烷基。
35.式L-4的化合物 其中R為C1-4烷基，并且每一W獨(dú)立地選自C1-4烷基。
36.式L-5的化合物 其中R為C1-4烷基，且W為H或C1-4烷基。
37.權(quán)利要求34，35，或36的化合物，其中R為甲基且W為乙基。
38.化合物(1)N-(3-叔丁氧羰基-噻吩-2-基)甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯；(2)N-(3-叔丁氧羰基-5-嗎啉代甲基-噻吩-2-基)甲基氨基亞甲基丙二酸二乙酯；(3)7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸；或(4)7-甲基-2-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。
39.制備式I化合物的方法 其中R1-R4具有權(quán)利要求1中所述的含義，該方法包括使相應(yīng)的式(II)羧酸 與下式芐胺反應(yīng) 其中X為Cl，Br，CN，NO2，或F，得到式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物[其中R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1347417SQ00806238
公開(kāi)日2002年5月1日 申請(qǐng)日期2000年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月9日
發(fā)明者M·E·施努特, M·M·卡達(dá)希, A·斯科特 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司