專(zhuān)利名稱(chēng)：一種回腸給藥的含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑化合物的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有對(duì)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(IBAT)具有抑制效果的物質(zhì)的口服藥物劑型。更具體地，該劑型適合治療高膽甾醇血癥。本發(fā)明還涉及該劑型的制造方法及其在高膽甾醇血癥治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面在于對(duì)IBAT具有抑制效果的物質(zhì)聯(lián)合膽汁酸結(jié)合劑通過(guò)同時(shí)、分開(kāi)或順序施用這兩種物質(zhì)的應(yīng)用，和這些物質(zhì)在制備所述藥物劑型中的應(yīng)用。
發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)的背景與高濃度的總膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇有關(guān)的高脂血癥被公認(rèn)為是冠心病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素。人們發(fā)現(xiàn)干擾腸道回腸中的膽汁酸循環(huán)可以降低膽甾醇的水平。早先建立的降低膽甾醇濃度的療法包括例如采用HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選他汀類(lèi)藥物(如西伐他汀和氟伐他汀)，或用膽汁酸結(jié)合劑如樹(shù)脂治療。常用的膽汁酸結(jié)合劑例如是消膽胺和cholestipol。一種最新提出的療法涉及用對(duì)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(IBAT)具有抑制效果的物質(zhì)治療。
從胃腸道再吸收膽汁酸是一個(gè)正常的生理過(guò)程，其主要發(fā)生在回腸內(nèi)通過(guò)稱(chēng)作膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)的活性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理。IBAT的抑制劑可以用在高膽甾醇血癥的治療。參見(jiàn)例如“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287。所以，具有上述IBAT抑制活性的適宜化合物也適用于高脂血癥的治療。
最近公開(kāi)了若干種具有這種IBAT活性的化合物，參見(jiàn)例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 93/16055和WO 96/1605l描述的減少脂血的苯并硫氮雜類(lèi)化合物；國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 94/18183描述的縮合1，4-硫氮類(lèi)化合物；國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 94/18184描述的不同雜環(huán)化合物；和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 96/05188中描述的1，4-苯并硫氮雜-1，1-二氧化物，其全部在此引入作為參考。
此外，尤其適合本發(fā)明的化合物例如是國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO96/08484中描述的具有IBAT活性的苯并硫氮雜類(lèi)化合物；國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 97/33882、WO 98/07449和WO 98/03818以及歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596中公開(kāi)的膽汁酸吸收抑制劑，它們?cè)诖巳恳胱鳛閰⒖?。進(jìn)一步令人感興趣的化合物可以在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO99/32478、WO 99/64409和WO 00/01687中找到，其在此全部引入作為參考。
據(jù)建議這些種類(lèi)的化合物可以通過(guò)適于與藥物連同應(yīng)用的常規(guī)方法給藥。譬如，所述劑型可以是日劑量，其每天給藥一次或分成數(shù)次給藥；或是緩釋劑型。適宜的劑型是用于口服給藥。
然而，所有苯并硫氮雜類(lèi)化合物均不是有效的IBAT抑制劑化合物。所以，硫氮酮，即1，5-苯并硫氮雜化合物，是具有冠狀血管舒張活性的鈣阻斷劑(參見(jiàn)The Merck Index，Merck&Co，Inc.，12thed.，1996，p.541)。至于IBAT的抑制作用，硫氮酮不具有活性。
通常，當(dāng)以常規(guī)口服劑型給藥時(shí)，藥用物質(zhì)將在上段小腸中吸收，因而只有少量到達(dá)回腸。無(wú)論藥物劑型的構(gòu)造如何，其應(yīng)使活性化合物如IBAT的抑制劑與機(jī)體內(nèi)化合物的作用位點(diǎn)如在回腸中接觸。上面的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)探討了在普通條件下適合所述IBAT抑制劑化合物的藥物劑型。然而，無(wú)一文獻(xiàn)公開(kāi)過(guò)能夠獲得活性物質(zhì)直接地或緊密釋放至作用位點(diǎn)的特定方法。
可以以不同途徑建立活性藥物和作用位點(diǎn)之間的接觸。本申請(qǐng)公開(kāi)了一種新的藥物劑型，其降低或最大程度減小活性物質(zhì)(IBAT抑制劑化合物)在達(dá)到其機(jī)體內(nèi)作用位點(diǎn)之前的IBAT抑制劑的腔內(nèi)內(nèi)容物的吸收、代謝和稀釋。
據(jù)稱(chēng)經(jīng)胃腸道膜吸收后IBAT抑制劑可以與類(lèi)似于IBAT的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)如肝臟中相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(LBAT)相互作用或提供其它非特異性系統(tǒng)效應(yīng)，從而導(dǎo)致不期望的藥理學(xué)或毒理學(xué)效果。這可嚴(yán)重限制IBAT抑制劑的臨床應(yīng)用性，尤其是在高膽甾醇血癥的治療中，該疾病也就是與高濃度的總膽甾醇和低密度脂蛋白膽甾醇有關(guān)的病癥。
由有效的IBAT抑制劑對(duì)從小腸再吸收膽汁酸的抑制作用可以導(dǎo)致膽汁酸在胃腸道下部(結(jié)腸)中的水平增高。這種遠(yuǎn)側(cè)部區(qū)域中膽汁酸濃度的增高可能導(dǎo)致患者腹瀉或不適。本發(fā)明提供一種新的最大程度減小結(jié)腸內(nèi)游離膽汁酸濃度的途徑，由此降低膽汁酸結(jié)合劑和IBAT抑制劑合并給藥所致副作用的潛在危險(xiǎn)性。然而，IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合形式早已在上述描述新IBAT抑制劑化合物的專(zhuān)利申請(qǐng)中提出。已公開(kāi)的聯(lián)合形式的目的在于增強(qiáng)治療中降膽甾醇功效，但沒(méi)有暗示這種聯(lián)合形式可以用來(lái)最大程度減小與IBAT抑制劑療法有關(guān)的腹瀉的潛在危險(xiǎn)。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的目標(biāo)在于通過(guò)提供一種藥物制劑減少與IBAT抑制劑化合物的不良副作用有關(guān)的問(wèn)題，所述制劑減少系統(tǒng)的藥物接觸，同時(shí)保持或提高藥物的降膽甾醇效果。所述的不良系統(tǒng)效應(yīng)給其它器官如肝臟或腎臟造成了負(fù)擔(dān)。因此，本發(fā)明的劑型通過(guò)特異性靶向作用位點(diǎn)來(lái)降低，即減小IBAT抑制劑的腔內(nèi)內(nèi)容物的吸收、代謝和稀釋。這種釋放特異性地指向作用位點(diǎn)，其降低或甚至可以避免藥物的毒理學(xué)效應(yīng)。所述的制劑用于口服給藥并且在其到達(dá)空腸或鄰近回腸之前以最小的IBAT抑制劑釋放作用經(jīng)過(guò)小腸的上部。
本發(fā)明提供一種劑型，其將劑量的主要部分傳遞至作用位點(diǎn)，即遠(yuǎn)側(cè)空腸內(nèi)、鄰近回腸內(nèi)或遠(yuǎn)側(cè)回腸中。由此降低或減少向較近部分，十二指腸和空腸釋放藥物，而在這些部分中藥物吸收一般最有效。所以，藥物的釋放應(yīng)優(yōu)選從遠(yuǎn)側(cè)空腸或鄰近回腸開(kāi)始，或全部劑量應(yīng)直接傳遞至回腸。
優(yōu)選，所述制劑是一種口服給藥制劑，例如延釋制劑，其在遠(yuǎn)側(cè)空腸或鄰近回腸內(nèi)開(kāi)始釋放藥物的主要部分。該口服制劑還可以在胃中的酸環(huán)境下通過(guò)腸溶包衣保護(hù)藥物。該腸溶包衣也可以保護(hù)胃粘膜不與藥物接觸，由此減小刺激作用或可能由侵害性藥物暴露引起的胃粘膜的損傷。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥的含有IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合形式。該聯(lián)合形式能夠保護(hù)患者免遭任何可能由結(jié)腸內(nèi)過(guò)量膽汁酸所引起的副作用，如腹瀉。如果膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)被IBAT抑制劑阻斷，膽汁酸可以沉積在結(jié)腸內(nèi)并且由于刺激作用和炎癥誘發(fā)繼發(fā)性腹瀉—這是IBAT抑制劑治療所引起的不良副作用。
所提供聯(lián)合療法的另一方面在于，膽汁酸結(jié)合劑如樹(shù)脂(如消膽胺或cholestipol)適宜以具有膽汁酸結(jié)合劑結(jié)腸釋放作用的劑型給藥。結(jié)腸釋放制劑將為腸道較近部分中的腔體內(nèi)容物提供膽汁酸結(jié)合劑的保護(hù)作用，這里膽汁酸濃度為高濃度。該制劑防止在該制劑到達(dá)結(jié)腸之前膽汁酸和膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)合。由此，在結(jié)腸中獲得最大膽汁酸結(jié)合容量，并且可以避免任何可能的胃腸道副作用，例如腹瀉。所以，結(jié)腸中因IBAT抑制劑治療導(dǎo)致的任何額外量的膽汁酸將結(jié)合膽汁酸結(jié)合劑，膽汁酸結(jié)合劑適宜傳遞至結(jié)腸，由此避免任何可能的副作用如腹瀉。
發(fā)明詳述IBAT抑制劑化合物適合作為本發(fā)明IBAT抑制劑化合物的活性成分是那些在對(duì)IBAT抑制特性進(jìn)行篩選時(shí)表現(xiàn)出活性的化合物。此類(lèi)化合物的適當(dāng)實(shí)例可以在本申請(qǐng)第2頁(yè)中列出的參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)。
特別適合作為本發(fā)明IBAT抑制劑化合物的活性成分包括苯并硫氮雜類(lèi)化合物，并且更具體的是在篩選IBAT抑制特性時(shí)表現(xiàn)出活性的1，4-苯并硫氮雜類(lèi)化合物和1，5-苯并硫氮雜類(lèi)化合物。其中，優(yōu)選7元環(huán)中具有氧化的硫基，特別是砜基的化合物。此外，優(yōu)選在7元環(huán)中存在胺基。藥物制劑按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了IBAT抑制劑化合物的口服給藥制劑，該制劑將幾乎全部劑量的IBAT抑制劑化合物釋放在遠(yuǎn)側(cè)空腸中、鄰近回腸中，或把劑量直接傳遞至回腸。該制劑減少藥物在小腸上部，即遠(yuǎn)側(cè)空腸以上中的釋放。
最佳的回腸內(nèi)藥物釋放和藥物結(jié)合可以例如通過(guò)延釋制劑獲得，例如具有特定延滯時(shí)間的制劑。更具體地，制劑在胃和鄰近小腸中消耗的期間內(nèi)，即在經(jīng)過(guò)小腸上部的期間內(nèi)，釋放少于30％的藥物。
所以，按照第二方面，本發(fā)明提供一種具有通過(guò)控制延滯時(shí)間使IBAT抑制劑延釋的藥物制劑。制劑的主要部分將以活性劑量的最小釋放穿過(guò)十二指腸和空腸，由此提高可用于結(jié)合回腸內(nèi)作用位點(diǎn)的劑量，并由此增強(qiáng)對(duì)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體系的抑制作用。優(yōu)選地，從胃排空計(jì)算的延滯時(shí)間約為0.5-2小時(shí)，大于70％的劑量大致在下一個(gè)0.5-2.0小時(shí)釋放，即在延滯時(shí)間之后釋放。更優(yōu)選，劑量應(yīng)在延滯時(shí)間后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放。
具有受控延滯時(shí)間的劑型可以以不同方式構(gòu)成，例如下面所述的方式。
受控延滯時(shí)間可以通過(guò)改變pH、氧化還原電位差或改變胃腸道內(nèi)腔體代謝來(lái)控制，如Aliment Pharmacol Ther 1997，11(suppl 3)109-115中所述。例如通過(guò)制劑因侵蝕、溶解所產(chǎn)生的程序性崩解或一般制劑內(nèi)所存在的組分與胃腸道內(nèi)環(huán)境的相互作用來(lái)獲得這種受控延滯時(shí)間。優(yōu)選通過(guò)空腸和回腸之間pH的改變控制劑型的藥物釋放。
另外，劑型的藥物釋放可以計(jì)時(shí)控制以獲得上述特定的期限，例如歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)EP-A-0384642中所述。
當(dāng)制劑達(dá)到遠(yuǎn)側(cè)空腸或回腸時(shí)，藥物釋放優(yōu)選應(yīng)是即刻、持續(xù)釋放或基于這些釋放原理的聯(lián)合方式。對(duì)于持續(xù)釋放的制劑來(lái)說(shuō)藥物釋放的持續(xù)時(shí)間應(yīng)最好不超過(guò)2小時(shí)。
按照本發(fā)明的第三方面，持續(xù)釋放的制劑可以通過(guò)任何已知原理構(gòu)造，如侵蝕或非侵蝕性基質(zhì)、薄膜包衣層，或通過(guò)擴(kuò)散或在滲透驅(qū)動(dòng)藥物釋放。適合構(gòu)造此類(lèi)制劑的技術(shù)如M.E.Aulton，Pharmaceutics，The science of dosage form design.(1988)中所述。
本發(fā)明的另一方面是將IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑合用，由此避免由于抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)引起的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過(guò)量的可能性危險(xiǎn)。內(nèi)臟內(nèi)容物中膽汁酸的過(guò)量可能導(dǎo)致腹瀉。所以，本發(fā)明還提供一種在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間患者中可能性副作用如腹瀉的治療方法。
所述聯(lián)合療法的適用膽汁酸結(jié)合劑是樹(shù)脂，例如消膽胺和cholestipol。一個(gè)優(yōu)越性在于，膽汁酸結(jié)合劑的劑量可始終低于只用包含膽汁酸結(jié)合劑的單一治療中治療高膽甾醇血癥所用的治療劑量。利用低劑量的膽汁酸結(jié)合劑，還可以避免患者對(duì)治療劑量的難以耐受的可能性副作用。
與這種聯(lián)合療法有關(guān)的另一方面在于，膽汁酸結(jié)合劑可以以具有結(jié)腸釋放的劑型給藥，即將活性劑量的膽汁酸結(jié)合劑傳遞至結(jié)腸。用IBAT抑制劑治療的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過(guò)量所引起的潛在危險(xiǎn)性可以通過(guò)具有結(jié)腸釋放的膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合給藥來(lái)避免。所以，結(jié)腸內(nèi)可能引起腹瀉危險(xiǎn)的任何過(guò)量的膽汁酸將結(jié)合在樹(shù)脂中。膽汁酸結(jié)合劑的劑量可保持在低水平，因?yàn)橥ㄟ^(guò)結(jié)腸釋放對(duì)該劑量的有效利用。利用包括含膽汁酸結(jié)合劑和任選藥學(xué)可接受的賦形劑的核芯和具有適合結(jié)腸傳遞的延釋膜的該核芯的包衣在內(nèi)的制劑可以獲得膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)腸傳遞。獲得這種結(jié)腸藥物傳遞的技術(shù)例如Drug Developmentand Industrial Pharmacy 1997，23893-913中所述。
本發(fā)明的另一普遍方面在于，該制劑可以是固體、半固體或液體制劑。在固體制劑中，載體可以是整體的，例如片劑或膠囊。一種優(yōu)選的整體制劑是包衣片劑、含有小的包衣單元的膠囊或含有多個(gè)小包衣單元的多單元片劑。半固體或液體制劑可以以適合所述賦形劑的膠囊給藥。首選的制劑是口服制劑，例如含有包衣小單元或小丸的片劑或膠囊。制劑或劑型可以含有0.05％-95％的活性化合物和藥學(xué)可接受載體，或藥學(xué)可接受賦形劑混合。核芯材料的制備單元，即片劑或各個(gè)小丸所用的核芯材料可以按照不同的原理構(gòu)造。核芯材料可以是均相或多相。含有活性成分的核芯可以進(jìn)行不同的配制，例如整體片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、其它顆?；蚓w。
均相核芯材料是指活性物質(zhì)均勻分布在整個(gè)核芯材料中。
活性物質(zhì)，即IBAT抑制劑化合物，選擇性地與其它組分混合獲得適宜的操作和加工特性，并且獲得活性物質(zhì)在最終混合物中的適當(dāng)濃度。所述組分可以是單一或混合物形式的粘合劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、填充劑、添加劑或其它藥學(xué)可接受組分。
通過(guò)直接壓制混合的組分，或者通過(guò)將組分制粒、隨后壓制成顆粒狀材料可以制得所述核芯材料。
在直接壓制中，將組分混合并且利用常規(guī)壓片設(shè)備壓制。
對(duì)于制粒，文獻(xiàn)中提及過(guò)許多不同方式的制粒方法，干法如滾壓法(Chilsonator)和利用制粒溶液和可有可無(wú)加入的粘合劑的濕法。一種濕法的變化方法是在流化床中噴霧-制粒。
對(duì)于濕制粒法，可以利用有機(jī)溶劑、水溶液或純水制備制粒溶液。出于對(duì)環(huán)境的考慮，優(yōu)選純水，如果它對(duì)于混合物的組成是可行的話。
均相核芯顆粒還可以通過(guò)如干法或濕法碾磨、冷凍碾磨、空氣噴射微粉化、噴霧干燥、噴霧冷卻、控制結(jié)晶、超臨界結(jié)晶、乳液溶劑蒸發(fā)和乳液溶劑萃取等技術(shù)來(lái)制備。
核芯材料液也可以利用不同的加工設(shè)備通過(guò)擠出/球化(spheronization)、成球或壓縮制成。
對(duì)于片劑，配制的核芯材料的大小約為2至14mm，優(yōu)選3至9mm；對(duì)于丸劑來(lái)說(shuō)，配制的核芯材料的大小為0.001至4mm，優(yōu)選0.001至2mm。
制成的核芯材料可以進(jìn)一步用含有活性物質(zhì)的附加組分涂層和/或用于進(jìn)一步加工。
另外，核芯材料可以是多相的，具有不含有活性物質(zhì)的內(nèi)部區(qū)域，例如種子或球體。含有活性物質(zhì)和任選藥學(xué)可接受賦形劑的外層包圍該種子或球體。
所述種子或球體可以是可溶性或不溶性的。任選地，種子或球體(內(nèi)部區(qū)域)可以在將含有活性物質(zhì)的外層涂布在種子/球體之前用惰性層包衣制成光滑的表面。
不溶性的種子/球體可以含有不同的單一或混合物形式的氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其它材料?？扇苡谒姆N子/球體可以含有不同的單一或混合物形式的無(wú)機(jī)鹽、糖或其它材料。種子的大小在約0.1至2mm之間變化。用含有活性物質(zhì)的基質(zhì)涂層的種子利用如制粒或噴霧包衣/涂層設(shè)備或者通過(guò)粉末或者通過(guò)溶液或懸浮液涂層制備。延釋膜的應(yīng)用方法延釋膜可以通過(guò)包衣或涂層方法、在適當(dāng)設(shè)備(如包衣鍋、包衣制粒機(jī)或流化床裝置)中、利用水和/或包衣法所用的有機(jī)溶劑涂布于核芯材料，成為整體片劑、復(fù)合單元或硬或軟明膠膠囊。另外，也可以采用粉末包衣原理。另一種可能性是利用微型包囊技術(shù)，例如凝聚、乳化后通過(guò)萃取或蒸發(fā)除去溶劑、離子移變型膠凝作用或凍凝。
所述延釋膜可以應(yīng)用于含有IBAT抑制劑的核芯材料以傳遞至遠(yuǎn)側(cè)小腸，并且也任選地應(yīng)用在膽汁酸結(jié)合劑以運(yùn)送至結(jié)腸。藥物添加劑通過(guò)一種或多種、分開(kāi)或相容聯(lián)合形式的藥學(xué)可接受組分、以謹(jǐn)慎滴定至預(yù)期釋放特性的量可以獲得延釋包衣。作為包衣層，可以采用下列pH敏感性聚合物；例如甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、1，2，4-苯三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它適當(dāng)?shù)哪c溶包衣層聚合物。包衣層也可以由對(duì)其它腔體組分而不是pH敏感的成膜聚合物組成，例如細(xì)菌性降解或當(dāng)與另一種成膜聚合物混合時(shí)具有上述敏感度的組分。這種在預(yù)期區(qū)域提供延遲釋放的組分的實(shí)例是含有偶氮鍵的聚合物，多糖例如果膠及其鹽，半乳甘露聚糖，直鏈淀粉和軟骨素，二硫化合物聚合物和糖苷。
出于技術(shù)原因或藥物釋放的計(jì)時(shí)控制，制劑的延釋包衣或附加包衣可以含有其它對(duì)腔體狀況不敏感的成膜聚合物。符合這種目的的材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它，它們單獨(dú)使用或以混合物使用。
添加劑如分散劑、著色劑、顏料、附加聚合物(如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯))、抗粘劑和消泡劑液可以含在包衣層內(nèi)?？梢约尤肫渌衔镉糜谔岣吣さ暮穸群蜏p少酸性胃液向核芯材料中的擴(kuò)散。
包衣層也可以含有藥學(xué)可接受的增塑劑以獲得預(yù)期的機(jī)械特性。所述增塑劑例如但不限于是甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、甘油一酯、聚山梨酸酯類(lèi)或其它增塑劑及其混合物。對(duì)于各種制劑優(yōu)選增塑劑的量最佳化，與選用的聚合物、選擇的增塑劑和該聚合物的用量有關(guān)。
在片劑的制備中，或者作為隨后用延釋膜包衣的整體含核芯藥物，或者作為包封復(fù)合單元的基質(zhì)，可能需要附加組分來(lái)獲得適合的技術(shù)特性，例如粘合劑、崩解劑、增量劑、助流劑、潤(rùn)滑劑，和對(duì)于藥物釋放沒(méi)有影響的包衣劑，例如水溶性聚合物、抗粘劑、著色劑、顏料和蠟。公知用于這種用途的組分例如公開(kāi)在“Handbook ofpharmaceutical excipients”，2 nd edition，1994，Pharmaceutical Press，London。最終劑型的制備經(jīng)包衣的單元可以填充在硬明膠膠囊中或與片劑賦形劑，例如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和其它藥學(xué)可接受添加劑混合，并且壓制為片劑。壓制的片劑任選地用成膜劑涂布使片劑獲得光滑表面，并且進(jìn)一步提高片劑在包裝和運(yùn)輸中的機(jī)械穩(wěn)定性。這種可以涂布在多單元片劑或常規(guī)片劑上的片劑包衣還可以含有添加劑如抗粘劑、著色劑和顏料或其它改進(jìn)片劑表觀的添加劑。
適用于新制劑的藥物為IBAT抑制劑化合物，例如上述文獻(xiàn)中公開(kāi)的，其在此引入作為參考。
IBAT抑制劑化合物也可以是低滲透性藥物，如FDA推薦的Biopharmaceutical Classification System中所述的。
按照本發(fā)明的聯(lián)合療法應(yīng)優(yōu)選含有同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥的IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑。IBAT抑制劑優(yōu)選配制為回腸給藥并且膽汁酸結(jié)合劑優(yōu)選配制為結(jié)腸釋放。本發(fā)明的醫(yī)學(xué)和藥物用途按照本發(fā)明的藥物制劑可以用在高膽甾醇血癥的治療中。適宜的單位劑量應(yīng)根據(jù)患者體重、狀況和疾病的嚴(yán)重性而改變。劑量也取決于其是用于預(yù)防抑或用于嚴(yán)重病癥的治療，以及給藥的途徑。日劑量可以作為單劑量給藥，或者分為兩個(gè)或多個(gè)單位劑量給藥。IBAT抑制劑的口服給藥日劑量?jī)?yōu)選在0.1-1,000mg內(nèi)，更優(yōu)選在1-100mg中。
按照本發(fā)明具有在胃腸道中靶向給藥的藥物制劑使系統(tǒng)的暴露減少，這可以利用藥物血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線下面積(AUC)來(lái)測(cè)定，同時(shí)維持或者甚至增強(qiáng)治療效果，也可以由例如血清膽甾醇的減少來(lái)測(cè)定。
包括IBAT抑制劑和膽汁酸結(jié)合劑的聯(lián)合療法優(yōu)選含有低日劑量的膽汁酸結(jié)合劑，例如小于5g的樹(shù)脂，更優(yōu)選小于2g。具有膽汁酸結(jié)合劑的結(jié)腸釋放的劑型可以通過(guò)上述任何延釋制劑所用的原理制造。
下列仔細(xì)思考過(guò)的實(shí)施例用于舉例說(shuō)明，但不以任何方式限定本實(shí)施例可以制備具有下列組成的制劑含量/膠囊(mg)IBAT抑制劑化合物(1，5-苯并硫氮雜)10Non pareil球 500乙基纖維素 2羥丙基甲基纖維素 10Eudragit L100-55 25檸檬酸三乙酯 2.4該活性藥物可與乙基纖維素和羥丙基纖維素一起溶于99％乙醇。隨后在流化床設(shè)備中將該混合物噴霧在non-pareil球上。此后，可以干燥該小丸并且曝氣除去殘余乙醇。此后將含有附加的檸檬酸三乙酯的Eudragit L100-55分散體在流化床設(shè)備中噴霧在藥物珠上。此后，干燥和篩分后把包衣珠填充在硬明膠膠囊內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物制劑，該制劑含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑化合物(IBAT抑制劑化合物)和藥學(xué)可接受載體，其中該制劑被設(shè)計(jì)為把IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸內(nèi)。
2.按照權(quán)利要求1的口服藥物制劑，其中該制劑被設(shè)計(jì)為通過(guò)釋放至一個(gè)或多個(gè)選自遠(yuǎn)側(cè)空腸和鄰近回腸的機(jī)體部分中使IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸，和/或直接傳遞至回腸。
3.按照權(quán)利要求1的制劑，其中載體被設(shè)計(jì)為將IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸。
4.按照權(quán)利要求1的制劑，其中載體被設(shè)計(jì)為把IBAT抑制劑化合物釋放在遠(yuǎn)側(cè)空腸中和鄰近回腸中。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的制劑，其中載體被設(shè)計(jì)為使IBAT抑制劑化合物在小腸上部?jī)?nèi)的釋放最小。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的制劑，其中該藥物制劑為延遲釋放制劑。
7.按照權(quán)利要求6的制劑，其中該制劑在胃排空后提供約0.5-2小時(shí)的延滯時(shí)間。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，其中IBAT抑制劑化合物是在延滯時(shí)間后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放。
9.按照權(quán)利要求6的制劑，其中IBAT抑制劑化合物從延釋制劑的釋放是通過(guò)空腸和回腸之間的pH差異控制的。
10.按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的制劑，其中所述IBAT抑制劑化合物是Biopharmaceutical Classification System FDA中定義的低滲透性藥物。
11.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的在胃腸道中具有靶向給藥的含IBAT抑制劑化合物的藥物制劑在降低系統(tǒng)的暴露中的應(yīng)用。
12.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的在胃腸道中具有靶向給藥的含IBAT抑制劑化合物的藥物制劑在增強(qiáng)治療效果中的應(yīng)用。
13.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的藥物制劑在高膽甾醇血癥治療中的應(yīng)用。
14.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的藥物制劑在制備用于高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理的藥物中的應(yīng)用。
15.一種預(yù)防或治療性處理患有或易感染高膽甾醇血癥的患者的方法，該方法包括給該對(duì)象施用按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)設(shè)計(jì)的藥物制劑。
16.一種在高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理中同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥的藥物制劑，該制劑含有IBAT抑制劑化合物和膽汁酸結(jié)合劑。
17.按照權(quán)利要求16的藥物制劑，其中IBAT抑制劑化合物是如權(quán)利要求10定義的低滲透性藥物。
18.按照權(quán)利要求16的藥物制劑，其中該膽汁酸結(jié)合劑是樹(shù)脂。
19.按照權(quán)利要求18的藥物制劑，其中該膽汁酸結(jié)合劑是具有結(jié)腸釋放的制劑。
20.按照權(quán)利要求16-19任一項(xiàng)的藥物制劑在治療包括IBAT抑制劑化合物的療法期間的腹瀉中的應(yīng)用。
21.按照權(quán)利要求16-20任一項(xiàng)的藥物制劑在制備用于高膽甾醇血癥的預(yù)防或治療性處理的藥物中的應(yīng)用。
22.一種在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間預(yù)防或治療患有或易感染腹瀉的患者的方法，該方法包括給該對(duì)象施用按照 15-18的任一項(xiàng)設(shè)計(jì)的藥物制劑。
23.膽汁酸結(jié)合劑作為預(yù)防或在包括IBAT抑制劑化合物的療法期間的腹瀉治療中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑化合物(IBAT抑制劑化合物)和治療可接受載體的口服藥物制劑,其特征在于該制劑被設(shè)計(jì)為將IBAT抑制劑化合物傳遞至回腸中。IBAT抑制劑化合物也可以與膽汁酸結(jié)合劑聯(lián)合給藥以緩解用IBAT抑制劑化合物治療的可能性副作用,如腹瀉。膽汁酸結(jié)合劑可以配制為結(jié)腸釋放。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1348384SQ0080649
公開(kāi)日2002年5月8日 申請(qǐng)日期2000年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月19日
發(fā)明者B·阿布拉哈姆森, A－M·林奎斯特, A－L·翁厄爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司