專(zhuān)利名稱(chēng)：嘧啶并[6,1－a]異喹啉－4－酮的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的衍生物以及它們作為磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的2-苯氧基衍生物以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)中的用途例如作為具有抗炎性能的支氣管擴(kuò)張藥。
背景技術(shù)：
在環(huán)APM(cAMP)作為次級(jí)信使存在的所有細(xì)胞中，cAMP的胞內(nèi)濃度通過(guò)與其形成和降解有關(guān)的兩個(gè)過(guò)程加以調(diào)節(jié)。細(xì)胞外表面上的膜結(jié)合受體的刺激(例如通過(guò)β-腎上腺素受體激動(dòng)劑)導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶激活而從ATP產(chǎn)生cAMP。細(xì)胞中存在的磷酸二酯酶可通過(guò)將其水解為腺苷一磷酸(AMP)而降低cAMP的濃度。
在象哮喘這樣的疾病中，與伴隨的支氣管縮小和炎癥過(guò)程有關(guān)的主要細(xì)胞受到cAMP的抑制性控制。III型磷酸二酯酶的抑制劑升高cAMP的胞內(nèi)濃度，導(dǎo)致支氣管平滑肌松弛，而IV型磷酸二酯酶的抑制劑抑制破壞性介質(zhì)從促炎細(xì)胞中釋放。因此，原則上，聯(lián)合PDE III/IV抑制劑應(yīng)當(dāng)具有期望的β-腎上腺素受體激動(dòng)劑加上吸入的抗炎類(lèi)固醇的作用，這兩類(lèi)藥物是目前在治療嚴(yán)重哮喘中的支柱藥物。另外，聯(lián)合PDE III/IV抑制劑通過(guò)吸入給藥應(yīng)當(dāng)達(dá)到與β-激動(dòng)劑加上吸入的類(lèi)固醇類(lèi)似的有益效果，且應(yīng)當(dāng)是對(duì)哮喘和其他呼吸疾病的、沒(méi)有類(lèi)固醇的不希望的糖皮質(zhì)激素作用諸如骨質(zhì)疏松和生長(zhǎng)發(fā)育障礙的、不尋常的有效治療方式。
PDE III/IV抑制劑的可能的不利作用(例如惡心和嘔吐、胃酸分泌、心血管作用諸如心收縮力增加、血管舒張和潛在的致心律不齊活性)應(yīng)當(dāng)是可通過(guò)利用吸入將化合物直接釋放到肺部而避免的。我們期望該物質(zhì)是作用持久、沒(méi)有刺激性并具有不會(huì)令人厭惡到對(duì)病人的順從性產(chǎn)生任何不利影響的味道。
具有PDE III/IV抑制活性并已知具有抗高血壓的血管舒張活性的嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮衍生物的實(shí)例是曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-基亞氨基-2，3，6，7-四氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮)，它由De Souza等在醫(yī)藥化學(xué)雜志27 1470-1480(1984)中和在GB-A-1597717中記載。
如De Souza等和GB-A-1597717中的描述，曲喹新具有寶貴的藥理學(xué)性能，并可對(duì)患有例如呼吸疾病的人受治療者給藥。但是，由于它的苦味和體外數(shù)據(jù)顯示的其不很理想的作用持久性使得它不適合通過(guò)吸入給藥。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有可能設(shè)計(jì)某種是PDE抑制劑的嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮衍生物，它具有相對(duì)曲喹新的更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間和其他有用性能諸如改善的口味。
按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；
R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽；但不包括化合物6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮。
從本發(fā)明的第一個(gè)方面的范圍內(nèi)排除的化合物6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮是上文中提到的De Souza等的文章中記載的化合物“8f”。De Souza等只記載6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮是不好的低血壓劑，而沒(méi)有記載它具有支氣管擴(kuò)張活性。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或其簡(jiǎn)寫(xiě)“鹵”是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這類(lèi)烷基的例證是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-4烷基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-3鏈烯基”指的是具有2至3個(gè)碳原子且另外具有一個(gè)合適的E或Z立體化學(xué)的雙鍵的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙烯基和1-丙烯基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-3炔基”指的是具有2至3個(gè)碳原子且另外具有一個(gè)三鍵的直鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙炔基和1-丙炔基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”指的是具有2至6個(gè)碳原子且另外具有一個(gè)合適的E或Z立體化學(xué)的雙鍵的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基以及2-甲基-2-丙烯基。C2-3鏈烯基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”指的是具有2至6個(gè)碳原子且另外具有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)包括例如乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。C2-3炔基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這類(lèi)烷氧基的例證是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-7?；敝傅氖蔷哂?至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基。這類(lèi)酰基的例證是乙酰基、丙?；?或propiono或propanoyl)、異丙酰基(或isopropiono或isopropanoyl)、丁?；?或butanoyl)、異丁?；?或isobutanoyl)、戊?；?或valeryl)、己?；?或capronyl)和庚?；?br> 本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-7酰氧基”指的是具有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氧基。這類(lèi)酰氧基的例證是乙酰氧基、丙酰(或propiono或propanoyl)氧基、異丙酰(或isopropiono或isopropanoyl)氧基、丁酰(或butanoyl)氧基、異丁酰(或isobutanoyl)氧基、戊酰(或valeryl)氧基、己酰(或capronyl)氧基和庚酰氧基。C2-4酰氧基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”指的是具有3至6個(gè)碳原子的脂環(huán)基。這類(lèi)環(huán)烷基的例證是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)戊基和環(huán)己基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷硫基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。這類(lèi)烷硫基的例證是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基和己硫基。C1-4烷硫基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基氨基”指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基氨基。這類(lèi)烷基氨基的例證是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、新戊氨基和己氨基。C1-4烷基氨基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“二(C1-6)烷基氨基”指的是在每個(gè)烷基中具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二-烷基氨基。這類(lèi)二烷基氨基的例證是二-甲氨基、二-乙氨基、二-丙氨基、二-異丙氨基、二-丁氨基、二-異丁氨基、二-仲丁氨基、二-叔丁氨基、二-戊氨基、二-新戊氨基和二-己氨基。二(C1-4)烷基氨基是優(yōu)選的。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“C2-7酰氨基”指的是具有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰氨基。這類(lèi)酰氨基的例證是乙酰氨基、丙酰(或propiono或propanoyl)氨基、異丙酰(或isopropiono或isopropanoyl)氨基、丁酰(或butanoyl)氨基、異丁酰(或isobutanoyl)氨基、戊酰(或valeryl)氨基、己酰(或capronyl)氨基和庚酰氨基。C2-4酰氨基是優(yōu)選的。
當(dāng)有使化合物呈堿性的取代基時(shí)，例如當(dāng)R6是氨基、烷基氨基或二烷基氨基時(shí)，加入酸會(huì)導(dǎo)致成鹽。酸可以任何適宜的酸，并且可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)的。
優(yōu)選的通式I化合物包括其中各基團(tuán)符合下列條件的那些，這些條件是獨(dú)立的或是任何相容的組合R1和R2各自表示C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基；R1和R2是彼此相同的；R3和R4各自表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；R7和R8各自表示C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；R7和R8是彼此相同的；R9表示鹵原子或甲基或乙?；?br> 例舉性的化合物包括1、6，7-二氫-2-(2，6-二甲基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；2、2-(2，6-二乙基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；3、6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；4、6，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；5、2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；6、2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；7、6，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(4-乙?；?2，6-二甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；8、2-(2，6-二氯苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮；9、9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮；10、9，10-二甲氧基-2-(2-異丁基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮；11、2-(2-叔丁基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮；12、9，10-二甲氧基-2-(2-乙基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮；13、2-(2-環(huán)戊基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
化合物2-(2，6-二乙基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮和6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮是特別優(yōu)選的。
通式I化合物可以利用本領(lǐng)域中任何適宜的已知方法和/或利用下述方法加以制備，下述方法本身也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
按照本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了如上所定義的通式I化合物、但不包括化合物6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮的制備方法，該方法包括(a)通式II化合物 其中R1、R2、R5、R6和X如對(duì)通式I中所定義，而LG表示離去基團(tuán)，與通式III化合物反應(yīng) 其中R7、R8和R9如對(duì)通式I所定義；或者(b)當(dāng)通式I中X表示基團(tuán)CR3R4、其中R3表示氫原子、R4表示氫原子或C1-3烷基、且R5表示氫原子或C1-3烷基時(shí)，將通式IX化合物氫化 其中R1、R2、R6、R7、R8和R9如對(duì)通式I所定義；和(c)可選地將如此形成的通式I化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)通式I化合物。
在通式II化合物中，離去基團(tuán)LG可以是氯，硫代烷基(thioalkyl)，優(yōu)選硫代甲基，或烷基磺?；瑑?yōu)選甲基磺酰基。最好是氯。
步驟(a)的反應(yīng)條件通常是諸如有助于該反應(yīng)的，該反應(yīng)是親核置換反應(yīng)，優(yōu)選在合適的溶劑諸如二甲基甲酰胺或異丙醇中在堿諸如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。合適的反應(yīng)條件可以見(jiàn)GB-A-1597717和EP-A-0124893，它們公開(kāi)了相關(guān)化合物的制備。
步驟(a)反應(yīng)通常適用于生產(chǎn)這樣的通式I化合物其中R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基或C2-7酰氨基，而R1至R5和R7至R9以及X具有上文中給出的含義。
其中LG表示氯原子的通式II化合物可以通過(guò)通式IV化合物或通式V化合物與磷酰氯反應(yīng)來(lái)制備，或者通過(guò)將通式IV化合物與五氯化磷一起加熱來(lái)制備 其中R1、R2、R5、R6和X如對(duì)通式I所定義。其中LG表示硫代烷基的通式II化合物可以通過(guò)下述過(guò)程從通式IV化合物制備通式IV化合物與五硫化二磷一起在溶劑諸如二噁烷或吡啶中加熱，最初得到中間體式IV化合物的硫代衍生物，其在合適的溶劑諸如四氫呋喃或乙酸乙酯中用烷化劑諸如烷基碘例如甲基碘處理，得到硫代烷基化合物。該硫代烷基化合物在溶劑諸如二氯甲烷中用例如3-氯過(guò)苯甲酸氧化，得到烷基砜衍生物。
通式III化合物是本領(lǐng)域中已知的并可從商業(yè)來(lái)源獲得的取代苯酚，或者可以容易地利用本質(zhì)上已知的方法制備，例如通過(guò)重氮鹽的水解從相應(yīng)取代的苯胺化合物制備。
通式IV化合物可以利用通式V化合物(其中R1、R2、R5和R6如對(duì)通式I所定義)在比要得到其中LG表示氯原子的通式II化合物時(shí)所需的條件更弱的條件、即更低的溫度下與環(huán)化脫水劑諸如磷酰氯反應(yīng)來(lái)制備。NL-A-6,401,827(Hoffmann-La Roche)中還記載了另一種方法，該方法涉及使式VIII表示的氨基甲?；鶃喖谆?四氫異喹啉與碳酸二乙酯在乙醇的乙醇鈉中進(jìn)行反應(yīng) 通式V化合物可以利用通式VI化合物 其中R1、R2、R5和X如對(duì)通式I所定義，與R6CH(CO2Et)2(其中R6如對(duì)通式I所定義)和強(qiáng)堿諸如乙醇鈉在熱乙醇溶液中反應(yīng)來(lái)制備。另一方面，在熱的甲醇的甲醇鈉的存在下可以使用相應(yīng)的二甲酯。
通式VI化合物可以利用通式VII化合物 其中R1、R2、R5和X如對(duì)通式I所定義，與脲在160℃下加熱進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。另一方面，通式VII化合物可以與氰酸鉀在醋酸的存在下在合適的溶劑諸如乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。
通式VII化合物是本領(lǐng)域中已知的或者可以容易地利用本質(zhì)上已知的方法制備。例如，B.Lal等在醫(yī)藥化學(xué)雜志271470-1480(1984)中描述了1-(3，4-二甲氧基苯乙基)巴比土酸的制備。
現(xiàn)在來(lái)說(shuō)步驟(b)，步驟(b)的反應(yīng)條件通常是有助于氫化反應(yīng)的，該反應(yīng)通常在合適的溶劑諸如醇例如乙醇中與貴金屬催化劑諸如鈀、鉑、銠或鎳一起在室溫下進(jìn)行。催化劑可以用例如木炭或礬土來(lái)支持。
通式IX化合物可以從通式X化合物制備 其中R1、R2和R6如對(duì)通式I所定義，而R4和R5獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基。該反應(yīng)如上文中有關(guān)將通式IV化合物經(jīng)由通式II化合物轉(zhuǎn)化為通式I化合物所描述的那樣進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)條件也相應(yīng)一致。
通式X化合物可以從通式IV化合物(其中X表示基團(tuán)CR3R4，其中R3表示氫原子，R4表示氫原子或C1-3烷基；而R5表示氫原子或C1-3烷基)通過(guò)與貴金屬催化劑諸如鈀、鉑、銠或鎳一起在300至350℃的溫度下加熱來(lái)制備。催化劑可以支撐在木炭或礬土上，且反應(yīng)在惰性溶劑諸如芳族烴例如對(duì)傘花烴中進(jìn)行。
在可選步驟(c)中，通式I化合物可以轉(zhuǎn)化為另一個(gè)通式I化合物。例如，其中R6表示NH2的通式I化合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)轉(zhuǎn)化為其中R6表示C1-6烷基氨基的通式I化合物，諸如通過(guò)被護(hù)衍生物諸如?；?qū)妆交酋；苌锏耐榛缓笾T如通過(guò)酸水解除去保護(hù)基。其中R6表示二(C1-6)烷基氨基的通式I化合物可以通過(guò)烷基氨基衍生物的直接烷基化制備。其中R5、R6、R7、R8和/或R9表示C2-3鏈烯基、C2-6鏈烯基、C2-3炔基或C2-6炔基的通式I化合物可以氫化得到具有飽和鍵的相應(yīng)化合物。氫化的反應(yīng)條件如上文中對(duì)步驟(b)的描述。
按照第三個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含通式I化合物，包括被排除的化合物(6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮)，和獸醫(yī)或藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物。優(yōu)選該組合物是用于人類(lèi)醫(yī)學(xué)的藥物組合物。
本發(fā)明化合物是PDE抑制劑，因此具有寶貴的藥理學(xué)性能，諸如利用豚鼠分離氣管的場(chǎng)刺激收縮的抑制證明的支氣管擴(kuò)張藥活性，和在對(duì)由PHA(植物血球凝集素)刺激的人單核細(xì)胞的研究中闡明的抗炎活性。體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示該化合物具有長(zhǎng)的作用時(shí)間，如當(dāng)作為干粉直接吸入到肺部時(shí)通過(guò)它們對(duì)豚鼠的組胺誘導(dǎo)的支氣管痙攣的持續(xù)保護(hù)作用所證明的。本發(fā)明因此還涉及對(duì)患有呼吸疾病包括特別是哮喘、過(guò)敏性哮喘、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和膀胱纖維變性的病人的急性、慢性或預(yù)防性治療。它們也可局部用于皮膚疾病，諸如特應(yīng)性皮炎和牛皮癬，或用于眼睛的炎癥或任何其他疾病包括大腦局部出血或其中遞增的cAMP胞內(nèi)濃度被認(rèn)為是有益的自身免疫疾病。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面中列出的一個(gè)或多個(gè)化合物可以與一種或多種無(wú)毒的藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或佐劑和/或推進(jìn)劑和，如果需要，其他活性成分結(jié)合存在。合適的載體或稀釋劑是本領(lǐng)域中已知的(例如藥用賦形劑手冊(cè)(1994)第二版，A.Wade/PJ Weller編輯，The Pharmaceutical Press，美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì))。
本發(fā)明的化合物和組合物優(yōu)選通過(guò)吸入給藥，例如通過(guò)可以粉末形式或以溶液或懸浮液形式分散藥物活性成分的氣霧劑或噴霧劑。具有粉末分散性能的藥物組合物通常除了活性成分以外還含有沸點(diǎn)低于室溫的液體推進(jìn)劑和，如果需要，附加劑諸如液體或固體非離子或陰離子表面活性劑和/或潤(rùn)濕劑，以形成穩(wěn)定的分散體。其中藥物活性成分在溶液中的藥物組合物除了活性成分外還含有合適的推進(jìn)劑，以及此外，如果需要，附加的溶劑和/或穩(wěn)定劑。也可以使用壓縮空氣代替推進(jìn)劑，為此有可能根據(jù)需要借助合適的壓縮和膨脹設(shè)備。藥物組合物還可以通過(guò)呼吸激活的吸入設(shè)備釋放。對(duì)于通過(guò)吸入給藥來(lái)說(shuō)優(yōu)選干粉組合物。
按照第四個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于醫(yī)學(xué)的通式I化合物或含有通式I化合物、包括被排除的化合物(6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮)的組合物。
本發(fā)明化合物可用作磷酸二酯酶同工酶的抑制劑。本發(fā)明的化合物或組合物可以用于預(yù)防或治療其中化合物或組合物是有用的任何疾病，但特別是其中希望升高cAMP的胞內(nèi)濃度的疾病?；衔锟捎行?duì)抗的疾病的實(shí)例包括呼吸疾病，特別是包括哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、過(guò)敏性哮喘、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎和膀胱纖維變性。它們也可局部用于皮膚疾病諸如特應(yīng)性皮炎或牛皮癬，眼睛的炎癥，或任何其他疾病包括大腦局部缺血或其中遞增的cAMP胞內(nèi)濃度被認(rèn)為是有益的自身免疫疾病。
本發(fā)明的該方面特別與人的治療有關(guān)，但也適用于普通的獸醫(yī)產(chǎn)業(yè)，特別是家養(yǎng)動(dòng)物諸如狗和貓以及農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物諸如馬、豬、牛、羊等。
在上述疾病的治療中，每日服用不超過(guò)3次的、從約0.02mg到約200mg順序的劑量水平是有用的。更特別地，每日服用不超過(guò)3次的、約0.2mg到約20mg的劑量范圍是有效的。不過(guò)，特定劑量方案最終將由主治醫(yī)師決定并將考慮象所用的藥物、年齡、體重、癥狀的嚴(yán)重性和/或正在應(yīng)用或?qū)⒁獞?yīng)用的治療的嚴(yán)重性、藥物的給藥方法、副反應(yīng)和/或其他禁忌癥等這樣一些因素。
按照本發(fā)明該方面的投藥法可以與其他活性藥劑一起給予病人，這些活性藥劑可以是例如本發(fā)明的不同化合物，或者是其他化合物。實(shí)例包括β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素類(lèi)固醇、黃嘌呤衍生物、抗組胺化合物、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑和/或其結(jié)合物。
按照第五個(gè)方面，本發(fā)明提供了通式I化合物、包括被排除的化合物(6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮)在制備III/IV型磷酸二酯酶同工酶抑制劑中的用途。本發(fā)明包括通式I化合物、包括被排除的化合物(6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮)在制備支氣管擴(kuò)張藥和/或抗喘藥和/或用于預(yù)防或治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及對(duì)哺乳動(dòng)物的其中磷酸二酯酶同工酶抑制劑和/或支氣管擴(kuò)張藥預(yù)期是有益的疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥適量的有效、無(wú)毒量的通式I化合物，包括被排除的化合物(6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮)。本發(fā)明包括治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法。
本發(fā)明每個(gè)方面的優(yōu)選特征彼此適用于本發(fā)明的各方面，細(xì)節(jié)上作必要的修改。
以下非限制性的實(shí)施例參照下列附圖來(lái)闡述本發(fā)明

圖1，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了DMSO(0.05％)對(duì)流出(superfused)的豚鼠氣管的膽堿能收縮反應(yīng)的影響(實(shí)驗(yàn)數(shù)(n)為10)；圖2，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了10μM實(shí)施例3化合物對(duì)豚鼠氣管的對(duì)電場(chǎng)刺激隨時(shí)間的收縮的影響(實(shí)驗(yàn)數(shù)(n)為3)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖3，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了10μM實(shí)施例11化合物對(duì)流出的豚鼠氣管的膽堿能收縮反應(yīng)的影響(實(shí)驗(yàn)數(shù)(n)為3)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；
圖4，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了10μM實(shí)施例12化合物對(duì)流出的豚鼠氣管的膽堿能收縮反應(yīng)的影響(實(shí)驗(yàn)數(shù)(n)為3)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖5，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了10μM實(shí)施例13化合物對(duì)流出的豚鼠氣管的膽堿能收縮反應(yīng)的影響(實(shí)驗(yàn)數(shù)(n)為3)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖6，在下文中實(shí)施例A(ii)中提到，顯示了10μM實(shí)施例1化合物對(duì)豚鼠氣管的對(duì)電場(chǎng)刺激隨時(shí)間的收縮的影響(n＝1)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖7，在下文中實(shí)施例A(ii)中提到，顯示了10μM實(shí)施例8化合物對(duì)豚鼠氣管的對(duì)電場(chǎng)刺激隨時(shí)間的收縮的影響(n＝1)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖8，在下文中實(shí)施例A(ii)中提到，顯示了10μM實(shí)施例2化合物對(duì)豚鼠氣管的對(duì)電場(chǎng)刺激隨時(shí)間的收縮的影響(n＝1)，其中箭頭表示沖洗期的開(kāi)始；圖9，在下文中實(shí)施例A(i)中提到，顯示了10μM實(shí)施例10化合物對(duì)豚鼠氣管的對(duì)電場(chǎng)刺激的收縮的影響；圖10，在下文中實(shí)施例B中提到，顯示了本發(fā)明的各種化合物對(duì)抗人單核細(xì)胞的由PHA刺激的增殖的作用，其中每個(gè)點(diǎn)代表6次實(shí)驗(yàn)的平均值，而垂直線(xiàn)代表平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。
制備12-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成。

將按照B.Lal等在醫(yī)藥化學(xué)雜志27 1470-1480(1984)中記載的方法制備的1-(3，4-二甲氧基苯基)巴比土酸(70g，0.24mol)和磷酰氯(300ml，3.22mol)的混合物回流2.5小時(shí)。過(guò)量的磷酰氯通過(guò)加溫蒸餾(20mmHg)除去。冷卻后，殘余物用二噁烷(100ml)調(diào)成漿狀并小心地加入到用力攪拌的冰/水溶液(1升)中。加入氯仿(1升)，所得混合物用30％氫氧化鈉溶液堿化。將有機(jī)層分離，水相進(jìn)一步用氯仿(2×750ml)萃取。合并后的有機(jī)萃取物用水(1.5升)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到樹(shù)膠狀物質(zhì)(90g)。其在甲醇中攪拌幾分種，過(guò)濾并用甲醇(200ml)、二乙醚(2×200ml)洗滌，在40℃下真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色/桔黃色固體。47g，62％(300MHz，CDCl3)δ2.96(2H，t，C(7)H2)；3.96(6H，s，2xOCH3；4.20(2H，t，C(6)H2)；6.61(1H，s，C(1)H)；6.76(1H，s，Ar-H)；7.10(1H，s，Ar-H).
制備22，6-二乙基苯酚向2，6-二乙基苯胺(14.9g，0.10mol)的冰醋酸溶液(200ml)中邊攪拌邊滴加濃硫酸(90ml)，同時(shí)冷卻使溫度保持在10-20℃。然后該溶液在0℃下攪拌，同時(shí)滴加亞硝酸鈉(9.0g，0.13mol)的水溶液(50ml)，滴加的速率要使溫度保持低于5℃。該混合物在0℃下再攪拌20分鐘，然后緩慢加入脲(3.0g)的冰冷水溶液(300ml)以產(chǎn)生琥珀色溶液。將濃硫酸(150ml)和水(600ml)的混合物攪拌并加熱至輕微回流，同時(shí)在保持輕微回流下滴加重氮鹽的冰冷溶液。重要的是將重氮鹽溶液直接滴到硫酸溶液中而不要接觸到燒瓶的側(cè)壁。加完后該混合物在回流下再攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。深紅棕色產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾取出，用水洗滌并溶于二氯甲烷。該溶液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到固體，其用柱色譜法純化(硅膠；2∶1石油醚40-60℃∶二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。9.6g，64％mpt.38-39℃(60MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，CH3)；2.63(4H，q，CH2)；4.67(1H，s，OH)；6.90-7.20(3H，m，Ar-H)。
實(shí)施例16，7-二氫-2-(2，6-二甲基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(20g，68.4mmol)和2，6-二甲基苯酚(從Aldrich購(gòu)得)(25.1g，167mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(160ml)。加入碳酸鉀(28.3g，205mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃達(dá)3小時(shí)。然后將該混合物冷卻，加入到水(600ml)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并后的有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉(300ml)、水(2×500ml)和鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到樹(shù)膠狀殘余物。其用乙醚(250ml)研制，通過(guò)過(guò)濾分離并從甲醇(300ml)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。20g，67％mpt.216-218℃。(300MHz，d6DMSO)δ2.05(6H，s，2x CH3)；2.95(2H，t，C(7)H2)；3.85(3H，s，OCH3)；3.90(3H，s，OCH3)；4.05(2H，t，C(6)H2)；6.95-7.15(5H，m，Ar-H)；7.55(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例26，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(23.1g，79mmol)和2，6-二異丙基苯酚(42.2g，237mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(160ml)。加入碳酸鉀(32.3g，234mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃達(dá)4.5小時(shí)。然后將該混合物冷卻，加入到水(800ml)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并后的有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉(300ml)、水(2×500ml)和鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物利用柱色譜法純化(硅膠；二氯甲烷，然后是存在于二氯甲烷中的2％甲醇)。分離產(chǎn)物從乙酸乙酯(250ml)中重結(jié)晶，為淡黃色固體。殘余的乙酸乙酯通過(guò)將化合物溶于二氯甲烷中并真空濃縮而除去，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。20.5g，52％mpt.123-126℃。(300MHz，CDCl3)δ1.15(12H，d，4x CH-Me)；3.0(4H，m)；4.00(6H，s，2xOCH3)；4.25(2H，t，C(6)H2)；6.40(1H，s，C(1)H)；6.65(1H，s，Ar-H)；7.20(4H，m).
實(shí)施例32-(2，6-二乙基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.0g，3.41mmol)和2，6-二乙基苯酚(1.53g，10.2mmol)溶于丙-2-醇(125ml)。加入碳酸鉀(1.41g，10.2mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓?4小時(shí)。然后將該混合物冷卻并過(guò)濾除去固體。將濾液真空蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化(硅膠；2∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。1.21g，88％mpt.180-181℃。
HPLC面積(％) 100.00柱 ODS(150×4.6mm)MP pH＝4 KH2PO4/MeOH(50/50)FR 0.8ml/分鐘RT 11.634檢測(cè)250nm(300MHz，CDCl3)δ1.21(6H，t，CH3)；2.54(4H，q，CH2)；2.99(2H，t，J＝6.5Hz，C(7)H2)；3.98(3H，s，OCH3)；4.00(3H，s，OCH3)；4.22(2H，t，J＝6.5Hz，C(6)H2)；6.42(1H，s，C(1)H)；6.79(1H，s，Ar-H)；7.10-7.19(3H，m，Ar-H)；7.22(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例46，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.2g，4.10mmol)和2，4，6-三甲基苯酚(從Aldrich購(gòu)得)(1.68g，12.34mmol)溶于丙-2-醇(145ml)。加入碳酸鉀(1.70g，12.30mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌。將合并后的濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)并用10％氫氧化鈉(水溶液)(40ml)洗滌，然后用水(40ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到棕色油。經(jīng)柱層析(硅膠；4∶1乙酸乙酯∶石油醚40-60°，接著是4∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)得到黃色固體。該物質(zhì)用二乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。0.56g，35％.
mpt.230-231℃m/z C23H24N2O4要求M＝392 實(shí)測(cè)(M+1)＝393HPLC面積(％) 99.65柱 ODS(150×4.6mm)MP 0.2M NH4Ac/MeOH(30/70)FR(ml/分鐘) 0.7RT(分鐘) 13.006檢測(cè) 250nm(300MHz，CDCl3)δ2.15(6H，s，2xCH3)；2.28(3H，s,CH3)；3.0(2H，t，C(7)H2)；3.98(6H，s，2xOCH3)；4.23(2H，t，C(6)H2)；6.42(1H，s，C(1)H)；6.78(1H，s，Ar-H)；6.86(2H，s，2x Ar-H)；7.20(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例52-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.5g，5.13mmol)和4-氯-2，6-二甲基苯酚(從Lancaster Chemicals購(gòu)得)(2.41g，15.39mmol)溶于丙-2-醇(180ml)。加入碳酸鉀(2.13g，15.41mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌。將合并后的濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)并用10％氫氧化鈉(水溶液)(45ml)洗滌，然后用水(45ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到桔黃色油。經(jīng)柱層析(硅膠；4∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)得到黃色固體。該物質(zhì)用二乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。1.78g，84％.
mpt.201-203℃。
m/z C22H2135ClN2O4要求M＝412實(shí)測(cè)(M+1)＝413C22H2137CIN2O4要求M＝414實(shí)測(cè)(M+1)＝415HPLC面積(％) 97.91柱 ODS(250×4.6mm)MP 0.1M NH4Ac/MeCN(40/60)FR(ml/分鐘) 0.7RT(分鐘) 12.466檢測(cè) 250nm(300MHz，CDCl3)δ2.13(6H，s，2xCH3)；2.99(2H，t，C(7)H2)；3.98(3H，s，OCH3)；4.02(3H，s，OCH3)；4.23(2H，t，C(6)H2)；6.43(1H，s，C(1)H)；6.78(1H，s，Ar-H)；7.04(2H，s，2x Ar-H)；7.21(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例62-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.5g，5.13mmol)和4-溴-2，6-二甲基苯酚(從Lancaster Chemicals購(gòu)得)(3.1g，15.43mmol)溶于丙-2-醇(180ml)。加入碳酸鉀(2.13g，15.41mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌。將合并后的濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)并用10％氫氧化鈉(水溶液)(45ml)洗滌，然后用水(45ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到桔黃色油。經(jīng)柱層析(硅膠；4∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)得到黃色固體。該物質(zhì)用二乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。1.90g，81％.
mpt. 232-234℃。
m/zC22H2179BrN2O4要求M＝456實(shí)測(cè)(M+1)＝457C22H2181BrN2O4要求M＝458實(shí)測(cè)(M+1)＝459HPLC 面積(％)99.77柱 ODS(150×4.6mm)
MP 0.1M NH4Ac/MeCN(57/43)FR(ml/分鐘) 1.0RT(分鐘) 11.565檢測(cè) 250nm(300MHz，CDCl3)δ2.14(6H，s，2xCH3)；2.98(2H，t，C(7)H2)；3.97(3H，s，OCH3)；3.99(3H，s，OCH3)；4.22(2H，t，C(6)H2)；6.43(1H，s，C(1)H)；6.78(1H，s，Ar-H)；7.19(2H，s，2x Ar-H)；7.21(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例76，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(4-乙?；?2，6-二甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.5g，5.13mmol)和2，6-二甲基-4-羥基苯乙酮(從Maybridge Chemicals購(gòu)得)(2.53g，15.41mmol)溶于丙-2-醇(180ml)。加入碳酸鉀(2.13g，15.41mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜?3小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌。將合并后的濾液真空蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)并用水(2×45ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到桔黃色油。經(jīng)柱層析(硅膠；4∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)得到黃色固體。該物質(zhì)用二乙醚洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。1.81g，84％.
mpt. 228-230℃。
m/z C24H24N2O5要求M＝420實(shí)測(cè)(M+1)＝421HPLC面積(％) 99.32柱 ODSMP 0.1M NH4Ac/MeCN(65/35)FR(ml/分鐘) 1.0RT(分鐘) 13.840檢測(cè) 250nm(300MHz，CDCl3)δ2.25(6H，s，2xCH3)；2.60(3H，s，CH3CO)；3.02(2H，t，C(7)H2)；3.99(3H，s，OCH3)；4.01(3H，s，OCH3)；4.23(2H，t，C(6)H2)；6.47(1H，s，C(1)H)；6.78(1H，s，Ar-H)；7.21(1H，s，Ar-H)；7.68(2H，s，2xAr-H).
實(shí)施例82-(2，6-二氯苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將按照制備1制得的2-氯-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮(25g，85mmol)和2，6-二氯苯酚(25.1g，153mmol)溶于無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。加入碳酸鉀(30g，217mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜嶂?0℃達(dá)2小時(shí)。然后將該混合物冷卻，在水(1升)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。將所得沉淀過(guò)濾，用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)洗滌，再次溶于二氯甲烷(500ml)并用鹽水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物從乙腈(600ml)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。22g，53％
mpt.240-242℃。(300MHz，d6DMSO)δ2.05(2H，t，C(7)H2)；3.85(3H，s，OCH3)；3.90(3H，s，OCH3)；4.05(2H，t，C(6)H2)；7.00(1H，s，C(1)H)；7.15(1H，s，Ar-H)；7.35(1H，t，Ar-H)；7.65(1H，s，Ar-H).
實(shí)施例99，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(1)(1.5g，5.13mmol)和鄰甲酚(1.66g，15.4mmol)溶于異丙醇(180ml)。加入碳酸鉀(2.13g，15.4mmol)并將該混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?8小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌。將合并后的濾液真空蒸發(fā)，殘余物溶于二氯甲烷(220ml)，用10％NaOH(40ml)洗滌，然后用水(40ml)洗滌并干燥(MgSO4)。真空蒸發(fā)得到棕色油，其用硅膠柱色譜法純化(EtOAc/石油醚80∶20)。得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，0.56g，35％。
M.p. 201-203℃。
m/zC21H20N2O4要求M＝364實(shí)測(cè)(M+1)＝365HPLC 面積(％) 99.01柱 ODS(150×4.6mm)MP 0.2M NH4OAc/MeOH(40/60)FR(ml/分鐘)0.8
RT(分鐘)14.976檢測(cè)235nm1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s，ArCH3)，2.97(2H，t，CH2)，3.98(6H，s，2xOCH3)，4.21(2H，t，CH2)，6.40(1H，s，C＝CH)，6.78(1H，s，ArH)，7.04-7.25(5H，m，5xArH).
實(shí)施例109，10-二甲氧基-2-(2-異丁基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6.1-a]異喹啉-4-酮的合成2-異丁基苯酚將叔丁醇鉀(44.8g，400mmol)懸浮于經(jīng)過(guò)脫氣的庚烷(1300ml)并加入丁基鋰(258ml，400mmol)。使該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后加入鄰甲酚(10.8g，100mmol)，接著回流加熱3小時(shí)。該混合物然后冷卻至室溫并使沉淀沉降。將過(guò)量溶劑輕輕倒出，殘余物用戊烷洗滌。再重復(fù)一次該過(guò)程并將所得沉淀懸浮于THF(1500ml)。將該懸浮液通過(guò)套管轉(zhuǎn)移到2-溴丙烷(10.33ml，110mmol)的THF溶液(500ml)中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。該混合物通過(guò)加入水(50ml)使驟冷并用HCl(5M)酸化。將水相分離并用氯仿(3×100ml)萃取。將有機(jī)相合并、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮得到紅棕色液體。該粗物質(zhì)利用快速柱色譜法純化(90∶10汽油∶EtOAc)得到標(biāo)題化合物，為黃色油(7.63g，51％)。
9，10-二甲氧基-2-(2-異丁基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮將2-異丁基苯酚(1.24g，8.16mmol)溶于THF(40ml)并冷卻至-78℃。然后加入丁基鋰(5.12ml，8.16mmol)，該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后緩慢加熱至室溫過(guò)夜。反應(yīng)通過(guò)加入NH4Cl(40ml)終止，該混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并后的有機(jī)相用NH4Cl(50ml)洗滌。將該水相與先前洗滌后得到的水相合并，用EtOAc(50ml)萃取?，F(xiàn)在將所有的有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到黃色油狀固體。向殘余物中加入乙醚，濾出所得固體并用冰冷的乙醚洗滌。殘余物利用快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.5g，18％)。 實(shí)施例112-(2-叔丁基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.47g，5.0mmol)和2-叔丁基苯酚(2.25g，15.0mmol)溶于2-丙醇(180ml)。加入碳酸鉀(2.07g，15.0mmol)，該混合物攪拌并在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化[乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶2)]得到上述化合物(1.35g，66％)，為灰白色固體。
M.p. 226-228℃
M/z C24H26N2O4要求M＝406，實(shí)測(cè)m/z[ES+]＝407HPLC面積(％) 99.68柱 S5 C8(250×4.6mm)MP pH4 0.02M KH2PO4/CH3CN(35/65)RT(分鐘) 9.175FR(ml/分鐘) 0.7檢測(cè) 254nm1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s，CH(CH)3)，2.97(2H，t，CH2)，3.97(3H，s，OCH3)，3.98(3H，s，OCH3)，4.23(2H，t，CH2)，6.38(1H，s，C＝CH)，6.78(1H，s，ArH)，7.05-7.27(4H，m，4xArH)，7.40(1H，m，ArH).
實(shí)施例129，10-二甲氧基-2-(2-乙基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.47g，5.0mmol)和2-乙基苯酚(1.22g，10.0mmol)溶于2-丙醇(180ml)。加入碳酸鉀(1.38g，10.0mmol)，該混合物攪拌并在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化[乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶2)]得到上述化合物(1.27g，67％)，為淡黃色固體。
M.p.167-169℃M/z C22H22N2O4要求M＝378，實(shí)測(cè)m/z[ES+]＝379HPLC面積(％)99.46
柱 S5 C8(250×4.6mm)MP pH4 0.02M KH2PO4/CH3CN(35/65)RT(分鐘)7.725FR(ml/分鐘) 0.7檢測(cè)254nm1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，CH2CH3)，2.59(2H，q，CH2CH3)，2.97(2H，t，CH2)，3.97(6H，s，2xOCH3)，4.21(2H，t，CH2)，6.41(1H，s，C＝CH)，6.78(1H，s，ArH)，7.05-7.28(5H，m，5xArH).
實(shí)施例132-(2-環(huán)戊基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的合成 將2-氯-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(1.20g，4.11mmol)和2-環(huán)戊基苯酚(1.0g，6.17mmol)溶于2-丙醇(150ml)。加入碳酸鉀(1.14g，8.23mmol)，該混合物在氮?dú)庀聰嚢璨⒓訜嶂粱亓?8小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化[乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶2)]得到上述化合物(0.51g，30％)，為淡黃色固體。
M.p.122-125℃M/z C25H26N2O4要求M＝418，實(shí)測(cè)m/z[ES+]＝419HPLC面積(％) 99.43柱 S5 C8(250×4.6mm)MP pH4 0.02M KH2PO4/CH3CN(35/65)
RT(分鐘) 10.191FR(ml/分鐘)0.7檢測(cè) 254nm1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-2.05(8H，m，cyclopentyl 4xCH2)，2.97(2H，t，CH2)，3.13(1H，m，ArCH)，3.97(6H，s，2xOCH3)，4.21(2H，t，CH2)，6.38(1H，s，C＝CH)，6.78(1H，s，ArH)，7.07(1H，m，ArH)，7.18(3H，m，3xArH)，7.32(1H，m，ArH).
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)功用已在使用先前如上述實(shí)施例中所述合成的化合物進(jìn)行的研究中得到證明。下面的結(jié)果用來(lái)闡述本發(fā)明化合物的一般應(yīng)用。
實(shí)施例A本發(fā)明化合物對(duì)抗豚鼠分離氣管的電誘導(dǎo)收縮的功效測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)抗豚鼠分離氣管的電誘導(dǎo)收縮的功效。結(jié)果證明實(shí)施例2、3、10、11、12和13的化合物抑制了收縮反應(yīng)，并有長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。
實(shí)施例A(i)-流出實(shí)驗(yàn)方法豚鼠氣管環(huán)的流出按照以前公開(kāi)的方法進(jìn)行(Coleman等，肺藥理學(xué)9107-117(1996))。簡(jiǎn)言之，將豚鼠氣管標(biāo)本切成環(huán)，然后通過(guò)面對(duì)平滑肌切割環(huán)而將其切開(kāi)并懸掛在1g張力下的兩個(gè)鉑電極之間。該組織在37℃下用含有環(huán)加氧酶抑制劑消炎痛(5μM)的Krebs-Henseleit溶液以從1至3.25ml/分鐘的速率流出并通入氣體95％O2和5％CO2。使氣管標(biāo)本平衡40分鐘，然后利用生理學(xué)方波刺激器開(kāi)始電刺激，釋放一串10秒鐘的3Hz的方波脈沖，持續(xù)0.1ms并每100秒產(chǎn)生20V(約400mAmps)。本發(fā)明化合物以0.2至0.3ml/分鐘的速率流出，對(duì)電場(chǎng)刺激的收縮反應(yīng)使用MacLab軟件記錄在Macintosh計(jì)算機(jī)上。藥物用DMSO制備并用Krebs-Henseleit溶液稀釋?zhuān)棺罱K的流出濃度為0.05至0.1％DMSO。
結(jié)果測(cè)定持續(xù)作用時(shí)間并表示為開(kāi)始時(shí)間(OT50)和恢復(fù)時(shí)間(RT50)。測(cè)定達(dá)到對(duì)收縮反應(yīng)的50％最大抑制所花費(fèi)的時(shí)間(開(kāi)始時(shí)間OT)，類(lèi)似地，測(cè)定組織與化合物的接觸終止后達(dá)到對(duì)收縮反應(yīng)的最大抑制的50％逆轉(zhuǎn)所花費(fèi)的時(shí)間(恢復(fù)時(shí)間RT50)。這些數(shù)值顯示在表1中。
如表1所示，所有的測(cè)試化合物都引起了對(duì)豚鼠分離氣管的電場(chǎng)刺激產(chǎn)生的收縮反應(yīng)的時(shí)間依賴(lài)性抑制。電場(chǎng)刺激的收縮反應(yīng)的恢復(fù)是慢的，抑制反應(yīng)在停止給藥4小時(shí)后仍沒(méi)有逆轉(zhuǎn)。載體DMSO沒(méi)有明顯抑制電場(chǎng)刺激的收縮反應(yīng)(圖1)。
表1.OT50和RT50值

(除非另有對(duì)“n”的說(shuō)明，否則每個(gè)數(shù)值都是3次觀(guān)測(cè)值的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差均值)實(shí)施例A(ii)-器官浴實(shí)驗(yàn)方法將豚鼠氣管環(huán)懸掛在1g張力下的兩個(gè)電極之間的器官浴中并接受利用生理學(xué)方波刺激器每100秒產(chǎn)生的電場(chǎng)刺激(3Hz，0.1ms持續(xù)時(shí)間和20V(約400mAmps))。實(shí)施例1、2和8化合物溶于含有吐溫80(10％)和蒸餾水(0.01M)的DMSO中，然后將其加入到器官浴中使終濃度為10μM。
結(jié)果結(jié)果顯示于圖6(有關(guān)實(shí)施例1化合物)、圖7(有關(guān)實(shí)施例8化合物)和圖8(有關(guān)實(shí)施例2化合物)。所有化合物都導(dǎo)致對(duì)電場(chǎng)刺激的收縮反應(yīng)的完全抑制且作用維持了2-4小時(shí)以上。
實(shí)施例B本發(fā)明化合物對(duì)抗人單核細(xì)胞的由PHA刺激的增殖的功效還研究了本發(fā)明化合物對(duì)人單核細(xì)胞的由PHA刺激的增殖的作用。增殖受到這些化合物的顯著抑制，表明它們具有抗炎活性。下面的結(jié)果用來(lái)闡述新穎的本發(fā)明化合物的一般應(yīng)用。
方法對(duì)正常的健康志愿者實(shí)施放血術(shù)并采集25ml血液。按照Banner等的方法(Banner等，英國(guó)藥理學(xué)雜志116 3169-3174(1995))分離并純化單核細(xì)胞。人外周單核細(xì)胞(100,000/孔)在37℃下在95％空氣、5％CO2氣氛中在存在或不存在實(shí)施例1、2和8化合物(0.001-100μM)的條件下用植物血球凝集素(PHA，2μg/ml)刺激24小時(shí)。24小時(shí)后，向每個(gè)孔中加入[3H]-胸苷(0.1μCi)，細(xì)胞再培養(yǎng)24小時(shí)。然后使用細(xì)胞收獲器(ICN Flow，Buckinghamshire)將細(xì)胞收獲到玻璃纖維濾器上并在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
結(jié)果所有受試化合物都導(dǎo)致對(duì)由PHA刺激的人單核細(xì)胞增殖的濃度依賴(lài)性抑制(n＝6；圖9)。表2中顯示了這些化合物的IC50值和95％置信限。結(jié)果還顯示于圖10中。表2各種化合物對(duì)抗由PHA刺激的人單核細(xì)胞增殖的IC50值(n＝6)

實(shí)施例C6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(實(shí)施例2化合物)已顯示是磷酸二酯酶(PDE)3和4型同工酶的強(qiáng)抑制劑。IC50值如下所示。
PDE3(nM)PDE4(nM)(人血小板)(人嗜中性白細(xì)胞)實(shí)施例2 1071195咯利普蘭 ND 6412西洛酰胺 89 ND咯利普蘭是已知的PDE4抑制劑，而西洛酰胺是已知的PDE3抑制劑。
ND-未確定實(shí)施例D測(cè)試6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(實(shí)施例2化合物)對(duì)LPS誘導(dǎo)的TNF-α從人單核細(xì)胞的釋放的作用。結(jié)果如下。
IC50(nM)化合物250 n＝6CDP 840(PDE4抑制劑)92 n＝6氰胍佐旦(PDE3抑制劑) ＞100μM實(shí)施例E有關(guān)6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(實(shí)施例2化合物)的體內(nèi)試驗(yàn)1、上述化合物用組胺誘導(dǎo)的支氣管痙攣模型進(jìn)行測(cè)試。使清醒的豚鼠接受化合物干粉(微粉化的)。將藥物與乳糖混合，使終濃度為0.25、2.5和25％。在接受藥物后的不同時(shí)間將動(dòng)物麻醉并用不同劑量的組胺進(jìn)行刺激。記錄氣道總阻力和平均動(dòng)脈血壓。接受干粉(25％)產(chǎn)生了對(duì)抗組胺誘導(dǎo)的支氣管痙攣的顯著保護(hù)而沒(méi)有改變平均動(dòng)脈血壓。
2、實(shí)施例2化合物(0.1至300μg/kg)對(duì)尿烷麻醉的豚鼠靜脈給藥使得平均動(dòng)脈血壓產(chǎn)生了劑量依賴(lài)性降低。將化合物溶于DMSO，然后用鹽水稀釋(有證據(jù)表明化合物已從溶液中出來(lái))。
3、在卵清蛋白致敏豚鼠的抗原誘導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞增多模型中，在抗原刺激前1小時(shí)口服給藥的實(shí)施例2化合物(10mg/kg)顯著抑制了致敏豚鼠體內(nèi)嗜曙紅細(xì)胞在抗原刺激(氣霧劑)后向肺部的募集反應(yīng)。
實(shí)施例F化合物的味道對(duì)于口服給藥的藥物化合物來(lái)說(shuō)，化合物的味道怎樣是確保病人順從性的非常重要的因素。出乎意料的是，本發(fā)明化合物基本上是無(wú)味的。因此它們特別適于口服給藥，例如作為吸入用的干粉劑。
方法將上述實(shí)施例1至13的所有化合物、曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-基亞氨基-2，3，6，7-四氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮)和去甲基曲喹新(9，10-二甲氧基-2-基亞氨基-2，3，6，7-四氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮)各少量置于被告知實(shí)情的健康男性志愿者的舌尖上，并評(píng)定每種化合物的味道。
結(jié)果實(shí)施例1至13的所有化合物都不苦，因此它們與非?？嗟那禄蛉ゼ谆孪啾瓤谖队酗@著的改善。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；籜表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽；但排除化合物6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮。
2.如權(quán)利要求1所述化合物，其中獨(dú)立地或者以任何相容組合地R1和R2各自表示C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基；R1和R2是彼此相同的；R3和R4各自表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；R7和R8各自表示C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；R7和R8是彼此相同的；R9表示鹵原子或甲基或乙酰基。
3.6，7-二氫-2-(2，6-二甲基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
4.2-(2，6-二乙基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
5.6，7-二氫-2-(2，6-二異丙基苯氧基)-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
6.6，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
7.2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
8.2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
9.6，7-二氫-9，10-二甲氧基-2-(4-乙?；?2，6-二甲基苯氧基)-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
10.2-(2，6-二氯苯氧基)-6，7-二氫-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并-[6，1-a]異喹啉-4-酮。
11.9，10-二甲氧基-2-(2-甲基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
12.9，10-二甲氧基-2-(2-異丁基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
13.2-(2-叔丁基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
14.9，10-二甲氧基-2-(2-乙基苯氧基)-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
15.2-(2-環(huán)戊基苯氧基)-9，10-二甲氧基-6，7-二氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮。
16.如權(quán)利要求1中所定義的通式I化合物、但不包括化合物6，7-二氫-2-苯氧基-9，10-二甲氧基-4H-嘧啶并[6，1a]異喹啉-4-酮的制備方法，該方法包括(a)通式II化合物 其中R1、R2、R5、R6和X如對(duì)通式I所定義，而LG表示離去基團(tuán)，與通式III化合物反應(yīng) 其中R7、R8和R9如對(duì)通式I所定義；或者(b)當(dāng)通式I中X表示基團(tuán)CR3R4、其中R3表示氫原子、R4表示氫原子或C1-3烷基、且R5表示氫原子或C1-3烷基時(shí)，將通式IX化合物氫化 其中R1、R2、R6、R7、R8和R9如對(duì)通式I所定義；和(c)可選地將如此形成的通式I化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)通式I化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中通式II中的LG表示氯原子。
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中步驟(a)在合適的溶劑諸如二甲基甲酰胺或異丙醇中在堿諸如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求16、17或18所述的方法，其中通式I化合物如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義。
20.一種組合物，它包含通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；籜表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽；和獸醫(yī)或藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，它進(jìn)一步包含活性藥劑諸如β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素類(lèi)固醇。
22.如權(quán)利要求20或21所述的組合物，其中該組合物是用于人類(lèi)醫(yī)學(xué)的藥物組合物。
23.如權(quán)利要求20、21或22所述的組合物，它適于通過(guò)氣霧劑給藥。
24.如權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)所述的組合物，其中化合物如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義。
25.用于藥物的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
26.用作磷酸二酯酶同工酶抑制劑的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
27.用于預(yù)防或治療其中希望升高cAMP的胞內(nèi)濃度的疾病的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；籜表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
28.用于預(yù)防或治療哮喘的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7酰基；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
29.用于預(yù)防或治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
30.如權(quán)利要求25-29任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義。
31.通式I化合物在制備III/IV型磷酸二酯酶同工酶抑制劑中的用途 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
32.通式I化合物在制備支氣管擴(kuò)張藥中的用途 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
33.通式I化合物在制備抗喘藥中的用途 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
34.通式I化合物在制備用于預(yù)防或治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物中的用途 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
35.如權(quán)利要求31-34任一項(xiàng)所述的用途，其中化合物如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義。
36.對(duì)哺乳動(dòng)物的其中磷酸二酯酶同工酶抑制劑和/或支氣管擴(kuò)張藥預(yù)期是有益的疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效、無(wú)毒量的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；籜表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
37.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物哮喘的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效、無(wú)毒量的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；?；X表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
38.治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥有效、無(wú)毒量的通式I化合物 其中R1和R2各自獨(dú)立地表示C1-6烷基或C2-7?；籜表示OCH2或基團(tuán)CR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-3烷基；R5表示氫原子或C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基；R6表示氫原子或C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C2-7酰氨基；R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；R9表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C2-7?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基；或其鹽。
39.如權(quán)利要求36、37或38所述的方法，其中化合物如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所定義。
40.如權(quán)利要求36-39任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物通過(guò)氣霧劑給藥。
41.如權(quán)利要求36-40任一項(xiàng)所述的方法，其中動(dòng)物是人。
42.基本上如上文中任何一個(gè)實(shí)施例中所述的化合物。
43.基本上如上文中任何一個(gè)實(shí)施例中所述的方法。
全文摘要
通式(I)化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1348452SQ0080677
公開(kāi)日2002年5月8日 申請(qǐng)日期2000年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月31日
發(fā)明者A·W·牛津, D·杰克 申請(qǐng)人:韋爾納利斯有限公司