專利名稱：包含曲馬多物質(zhì)和選擇性cox－2抑制劑藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到用于治療或預(yù)防疼痛、炎癥和某些的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及到包含曲馬多物質(zhì)和選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑藥物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
美國專利3,652,589公開了一類在環(huán)烷基環(huán)上具有堿性胺基的鎮(zhèn)痛的環(huán)烷醇取代的苯酚酯。其中專門公開了化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇，通常稱之為曲馬多。在Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，114(1978)發(fā)表了一系列的和曲馬多的藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床研究有關(guān)的論文。Driessen等人，Arch.Pharmacol.，341，R104(1990)公開了曲馬多通過一種即不完全是鴉片樣，也不是非鴉片樣的機(jī)理產(chǎn)生其鎮(zhèn)痛的作用。第VI次關(guān)于疼痛的國際會議(1990年4月1-6日)的摘要公開了鹽酸曲馬多是一種口服有效的純興奮式鴉片樣鎮(zhèn)痛藥。然而，臨床經(jīng)驗表明曲馬多不產(chǎn)生鴉片樣興奮的許多典型的副作用，如呼吸抑制(W.Vogel et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，183(1978))，便秘(I.Arend et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，199(1978))，耐受性(L.Flohe et，al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978))，和濫用責(zé)任(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(DrugRes.)，28(1)，158(1978))。當(dāng)經(jīng)快速靜脈注射給予50mg劑量時，曲馬多可產(chǎn)生一定的曲馬多所獨具的包括發(fā)熱和出汗的副作用。盡管有這些副作用，曲馬多的非鴉片樣和鴉片樣活性的結(jié)合使曲馬多成為一種很獨特的藥物。曲馬多當(dāng)前正作為鎮(zhèn)痛藥銷售。
許多年來鴉片樣物質(zhì)被用作鎮(zhèn)痛藥來治療劇痛。然而，他們產(chǎn)生不希望有的副作用并因此不能被重復(fù)或高劑量給藥。這些副作用的問題在文獻(xiàn)得到充分地記載。參見，例如T.Reisine和G.Pastemak的＂Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第9版；Hardman等人；McGraw-Hill，紐約，1996；23章；521-555頁中公開了嗎啡及其同族物，如可待因、二氫可待因及羥基二氫可待因酮是表現(xiàn)例如呼吸抑制、便秘、耐受性及濫用責(zé)任副作用的鴉片樣興奮式鎮(zhèn)痛藥。
為了減小鴉片樣副作用問題，已將鴉片樣物質(zhì)同其它包括非鴉片樣鎮(zhèn)痛劑的藥物進(jìn)行組合，使得其較低量的鴉片樣物質(zhì)必定產(chǎn)生一個相當(dāng)?shù)闹雇炊?。也具有產(chǎn)生一種協(xié)同鎮(zhèn)痛作用的優(yōu)點的某些這樣的組合產(chǎn)物已被提出專利保護(hù)，例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)公開了鴉片樣鎮(zhèn)痛與顯示出各種效果的非鎮(zhèn)痛藥物組合的組合物，如，亞疊加作用(抑制)、疊加作用或超疊加作用。R.Taber等人，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)公開了嗎啡和美沙酮(另一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)的組合物顯示出一種疊加作用。美國專利4,571,400公開了二氫可待因(一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)和異丁苯丙酸(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)的組合物，當(dāng)組分在一定比例內(nèi)時，產(chǎn)生超疊加作用。還有美國專利4,587,252和4,569,937公開了其它異丁苯丙酸鴉片樣物質(zhì)的組合物。A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，235，116(1978)報道了一種1∶125的環(huán)丁甲二羥嗎南(另外一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)和撲熱息痛(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)混合物具有超疊加鎮(zhèn)痛效果，而1∶10的混合物卻不顯示任何統(tǒng)計學(xué)上顯著的超疊加鎮(zhèn)痛效果。
非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的組合物也已被制備用來避免與鴉片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用，而且注意到這些組合物具有各組分需要較少而產(chǎn)生超疊加效果的好處。G.Stacher等人，Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250(1979)報道了非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的組合物如，甲苯酰吡咯乙酸(另一種NSAID)和撲熱息痛可以顯著地減少產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果所要求的甲苯酰吡咯乙酸的量。另外，美國專利4,260,629公開了一種口服給藥的撲熱息痛和氯苯酰二甲基吡咯乙酸(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)組合物，在特定的重量比例范圍內(nèi)對哺乳動物疼痛產(chǎn)生一種緩解超疊加的效果。此外，美國專利4,132,788公開了5-芳?；?1-(低級)烷基吡咯-2-乙酸衍生物(非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)當(dāng)與撲熱息痛或阿司匹林組合時顯示出超疊加的抗關(guān)節(jié)炎的活性。然而，已有警告不能大量的或過分長期地進(jìn)行鴉片樣鎮(zhèn)痛混合物的日常消耗和單一非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥物的消耗。(見，D.Woodbury和E.Fingl，349頁)。此外，異丁苯丙酸、阿司匹林和一些其它NSAIDs特別是如果反復(fù)使用可引起胃腸道副作用。參見，例如，M.J.S.Langman，Am.J.Med.84(Suppl.2A)15-19，1988；P.A.Insel＂Goodman and Gilman′s，The PharmacologicalBasis of Therapeutics″，第9版；Hardman等人；McGraw-Hill，紐約，1996；27章；617-657頁。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，曲馬多也可與其它的藥物如在鎮(zhèn)痛方面顯示協(xié)同作用的組合物組合使用。具體地，美國專利5,516,803公開了曲馬多和非類固醇抗炎藥，特別是布洛芬的組合。美國專利5,468,744公開了曲馬多與羥基二氫可待因酮、可待因或二氫可待的任意的組合，美國專利5,336,691公開了曲馬多與醋氨酚的組合。
花生四烯酸代謝物例如前列腺素E2(PGE2)、前列腺素G2(PGG2)、前列腺素H2(PGH2)、前列腺素I2(PGI2)和血栓烷B2(TXB2)，在炎癥過程中起主要作用。已經(jīng)鑒別了高選擇性的COX-2抑制劑并且防止從而前列腺素產(chǎn)生的化合物(Vane等人，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.38，97(1998))。此外，已經(jīng)確定這樣的化合物，當(dāng)抑制COX-2酶時，具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用(Seibert等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，91(12)12013(1994)。
美國專利5,994,381公開了一族作為高效選擇性的COX-2抑制劑藥物的雜芳惡唑化合物，具體地，化合物JTE-522(5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑)。
WO99/13799已經(jīng)描述了一種包括鴉片樣鎮(zhèn)痛藥和COX-2抑制劑藥的藥物組合物。作為鴉片樣鎮(zhèn)痛藥被列入的曲馬多要求專利保護(hù)用于描述的藥物組合物。然而，僅僅是包括1∶1000比例的基于它們各自ED50值的嗎啡∶萘丁美酮組合和1∶10比例的嗎啡∶美洛昔康組合作為協(xié)同鎮(zhèn)痛組合被公開了。
WO 98/50075描述了作為鎮(zhèn)痛增效劑的無毒的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗體、COX-2抑制劑藥物和其它的藥學(xué)上活性物質(zhì)的組合。進(jìn)一步地，要求專利保護(hù)作為藥學(xué)活性物質(zhì)的無毒的和麻醉鎮(zhèn)痛藥。要求專利保護(hù)列入的無毒鎮(zhèn)痛藥、曲馬多用于描述的組合。然而，僅僅公開了作為非麻醉鎮(zhèn)痛藥增效劑的醋氨酚、阿斯匹林和布洛芬。
因此，迄今沒有參考文獻(xiàn)公開了包括中樞作用鎮(zhèn)痛的曲馬多和選擇性的COX-2抑制劑藥物的藥物組合物，并介紹這樣的組合物每個成分采用較少量時具有協(xié)同作用。更具體地，先前并未描述包括鹽酸曲馬多和選擇性COX-2抑制劑化合物5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑的組合的藥物組合物。
因此，本發(fā)明的一項目的是制備一種含曲馬多物質(zhì)、具有改善性能的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的另一項目的是制備一種含曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的組合產(chǎn)品，其中配制好的藥物組合物在每個成分使用少量時具有協(xié)同作用。本發(fā)明的另外一項目的是制備含鹽酸曲馬多和選擇性COX-2抑制劑藥物5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑的組合產(chǎn)品，其中每個成分使用少量時該藥物組合物具有協(xié)同作用，因而減小了與每個藥劑有關(guān)的副作用的數(shù)量和嚴(yán)重程度。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種治療和預(yù)防哺乳動物中疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥的方法。
發(fā)明公開簡要地，按照本發(fā)明，這里提供一種含曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的藥物組合物，其中曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物含量比例以它們各自50％的有效劑量(ED50)的分?jǐn)?shù)值為基準(zhǔn)，之間的比例是大約1∶1至大約1∶300或者大約1∶1至大約300∶1。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療和預(yù)防哺乳動物中疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥的方法，其中包括給予哺乳動物治療有效量的包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的組合的藥物組合物以治療和預(yù)防疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥，其中曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物含量比例以它們各自50％的有效劑量(ED50)的分?jǐn)?shù)值為基準(zhǔn)，之間的比例是大約1∶1至大約1∶300或者大約1∶1至大約300∶1。
進(jìn)一步地，按照本發(fā)明的藥物組合物是用于治療或預(yù)防包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛和炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和包括但不限于阿爾茨海默氏疾病、結(jié)腸癌或大腸息肉的癌癥。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明一般涉及到包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的藥物組合物。曲馬多物質(zhì)是(1R，2R或1S，2S)-2[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇(曲馬多)的任何一種，其N-氧化物衍生物(＂曲馬多N-氧化物＂)，以及其O-去甲基衍生物(＂O-去甲基曲馬多＂)或者它們的混合物。它也包括各自的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物，包括外消旋體、藥學(xué)上可接受的胺的鹽，例如鹽酸鹽，曲馬多的溶劑化物和多晶形體。自Grunenthal可購得曲馬多，按照通過美國專利3,652,589描述的方法制備，該文獻(xiàn)本文一并參考。
曲馬多作為游離堿，與一種氧化劑例如過氧化氫(30％)，在一種有機(jī)溶劑例如甲醇或異丙醇中，加熱處理，但是優(yōu)選不加熱，制備曲馬多N-氧化物。參見，＂Reagents For Organic Synthesis＂，1，471，F(xiàn)ieser &Fieser eds.，Wiley N.Y；(1 987)，B.Kelentey等人，Arzneim.Forsch.，7，594(1957)。加熱條件下，反應(yīng)需要大約1小時，反之不加熱時反應(yīng)需要大約3天。接著氧化之后，混合物以一種試劑，例如PtO2或優(yōu)選Pt/C處理大約1天，以破壞過量的過氧化氫。過濾混合物，濾液蒸發(fā)之后然后在一種有機(jī)溶劑混合物例如二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶殘余物。
曲馬多作為游離堿在O-去甲基化反應(yīng)條件下，例如與強(qiáng)堿如NaOH或KOH、苯硫酚和二甘醇(DEG)加熱回流，制備O-去甲基曲馬多。參見，Wildes等人，J.Org.Chem.，36，721(1971)。反應(yīng)花費大約1小時，冷卻之后接著在水中驟冷反應(yīng)混合物。酸化驟冷混合物，以一種有機(jī)溶劑例如乙醚萃取，堿化然后以鹵化有機(jī)溶劑例如二氯甲烷萃取。接著干燥萃取物并蒸發(fā)溶劑以收得O-去甲基產(chǎn)物，它可接著被短路徑蒸餾，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，例如以酸化溶液處理(HCl/乙醇)，并由一種有機(jī)溶劑混合物如乙醇/乙醚重結(jié)晶。
按照本發(fā)明選擇性COX-2抑制劑藥物是公知為選擇性COX-2抑制劑藥物的鎮(zhèn)痛和抗炎劑。確定選擇性的最相關(guān)的試驗被認(rèn)為是抑制重組的人COX-1和COX-2酶的作用。選擇性地，可以采用人血液中含有的酶(JR Vane et als，Ann Rev Pharmacol Tox 3897-120，1998)。
按照本發(fā)明的選擇性COX-2抑制劑藥物是那些化合物，它們抑制COX-2酶的作用至少是抑制COX-2酶比抑制COX-1酶更有效10倍至100倍。公知的高選擇性的COX-2抑制劑的化合物例子是Celebrexcelecoxib(4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺)，Vioxxrofecoxib(4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)，JTE-522(5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基噁唑)和JTE-522(5-(4-氨基磺?；?3，5-二氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基噁唑)的二氟代同型物。這些化合物公知對治療或預(yù)防疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥是有效的。
在本發(fā)明的藥物組合物，組合物的選擇性COX-2抑制劑藥物部分可或者是單獨的選擇性COX-2抑制劑藥物或一種或多種選擇性COX-2抑制劑藥物的組合。因而，如本文使用的，包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的藥物組合物包括一切的可能性。包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物作為活性成分的基于它們各自ED50分?jǐn)?shù)值的協(xié)同比例的組合的藥物組合物，以及制備該協(xié)同比例的制好的組合物的方法也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
按照本發(fā)明的組合物，曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物含量比基于它們各自ED50分?jǐn)?shù)值，比例可從大約1∶1變動至大約1∶300或者，可逆的，從大約1∶1變至大約300∶1，取決于希望的結(jié)果。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含大部分的曲馬多物質(zhì)。
包含在這些比例之內(nèi)的曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物組合的組合物顯示協(xié)同作用。按照本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的曲馬多物質(zhì)與選擇性COX-2抑制劑藥物的組合，以治療或預(yù)防疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥狀態(tài)的哺乳動物。優(yōu)選地，配制好的組合物包括鹽酸曲馬多和5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑。
在緊密的混合物中包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物作為活性成分以及藥學(xué)上載體的藥物組合物可以按照常規(guī)的藥物混合技術(shù)制備。可以采用廣泛形式的取決于希望的給藥制劑的形式的載體，例如靜脈內(nèi)、口服或非腸道的。這種組合物也可通過氣溶膠給藥。在制備口服劑型的組合物中，可采用任何通常的藥物介質(zhì)。例如，在口服液體制劑的情形下(例如懸浮液、酏劑和溶液)，可以采用水、乙二醇、油、乙醇、香味劑、防腐劑、著色劑等等。在口服固體制劑的情形下(例如，如粉劑、膠囊和片劑)，可以采用如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等的載體。由于它們易于給藥，片劑和膠囊代表最有益的口服劑量單元，這種情況下，顯然可以采用固體藥物載體。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或包腸衣。對于非腸道藥物，載體通常包括無菌水，盡管也可包括其它的成分，例如助溶或防腐目的的。也可制備可注射的懸浮液，這種情況下也可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等等。在一種或多種其它藥學(xué)上的活性化合物加入結(jié)合曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的組合物的情形下，這些成分可以以本領(lǐng)域公知量加入，并可以以這些成分的常規(guī)劑量給藥。本發(fā)明的藥物組合物通常是劑量單元的形式，例如片劑、膠囊、粉劑、注射液、一茶匙容量等等，其中每個包含的活性成分優(yōu)選的量通過前述的比例確定。
劑量單元基于給予70kg人體的單次劑量的活性成分的量計算。配制好的藥學(xué)組合物可以以大約0.1mg/天至大約800mg/天的活性成分的每天劑量服用，優(yōu)選大約0.3至200mg/天活性成分。然而，依據(jù)使用的具體的曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物以及前述的比例，意識到活性成分的精確劑量會取決于每種被采用的活性化合物的相對量而變化。從而，例如，顯示協(xié)同活性的制劑可包含大約0.6mg至大約60mg的曲馬多物質(zhì)和大約2mg至大約20mg的選擇性的COX-2抑制劑藥物，例如5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑。同樣，曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物不需要位于同一制劑中以達(dá)到本文描述的效果。它們可以大約同時分別或者在單一片劑中給藥。
本發(fā)明的藥物組合物通過服用包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的組合的組合物，用于治療或預(yù)防哺乳動物中疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。治療哺乳動物疼痛領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員知道哺乳動物感受的疼痛的類型會變化。哺乳動物的疼痛的例子包括，但并非限制，中樞間接疼痛、外周間接疼痛、結(jié)構(gòu)或軟組織傷相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛和神經(jīng)性疼痛狀態(tài)，其中一切都包括劇痛例如劇烈損傷、外傷或外科引起的；慢性疼痛例如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、糖尿病的周圍神經(jīng)病、皰疹后期神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、撞擊后疼痛綜合癥或從集性或偏頭性頭痛引起的。炎癥的例子包括，但并非限制，由骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或疾病、劇烈損傷或外傷的后遺癥。配制好的組合物也用于治療或預(yù)防某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括，但并非限制，歸因于阿爾茨海默氏疾病的神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的惡化，以及某些癌癥，包括，但并非限制，結(jié)腸癌和大腸息肉。
包括曲馬多物質(zhì)和選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑藥物的藥物組合物可通過采用一種或多種下列的試驗評價功效。如本領(lǐng)域熟練技人員意識到的，下列的實驗例尤其具體地描述了本發(fā)明，并且意圖是一種說明但非限制本發(fā)明的方式。進(jìn)一步地，本發(fā)明的藥物組合物的功效可通過統(tǒng)計學(xué)比較含配制好的藥物組合物獲得的結(jié)果與不含它獲得的結(jié)果確定。也可采用替代品。
實施例1曲馬多和選擇性COX-2抑制劑藥物劑量組合物的制劑包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物例如5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑的組合的各種比例的組合物制劑可以通過制備具有以mg活性藥物每10mL蒸餾水或者以mg活性藥物每10mL的0.5％羥丙基甲基纖維素蒸餾水懸浮液表示的濃縮或懸浮溶液實現(xiàn)。例如，40mg的曲馬多物質(zhì)例如鹽酸曲馬多作為游離堿加入10mL 0.5％羥丙基甲基纖維素蒸餾水懸浮液。接著加入適當(dāng)?shù)募兞康倪x擇性COX-2抑制劑藥物5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑至適當(dāng)體積的鹽酸曲馬多溶液(在此情形下，40mg/10mL)，得到10mL基于曲馬多鹽酸鹽5-(4-氨基磺?；?3-氟代苯基)-4-環(huán)己基-2-甲基惡唑(40mg∶40mg)各自ED50的分?jǐn)?shù)值的1∶1比例的懸浮液。用于每個試驗比例的范圍的劑量以相同的方法單獨制備。從而，其它比例的包括曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的藥物組合物也可以類似地制備成各種濃度。
實施例2小鼠腹部刺激試驗在檢測和比較各類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛活性中采用的與人體功效很相關(guān)的方法是抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的小鼠腹部收縮(H.Collier，等人，Br.J.Pharmacol.，1968，32，295)。
動物采用雄性CD1小鼠(體重18-24g)測量與本發(fā)明組合物有關(guān)的鎮(zhèn)痛作用。
動物給藥劑量小鼠均以包括鹽酸曲馬多(以堿基計)和選擇性COX-2抑制劑藥物(以堿基計)的組合的組合物，或者每個藥劑單獨溶解在蒸餾水或溶解在0.5％羥丙基甲基纖維素蒸餾水懸浮液中的組合，口服給藥。給藥體積是2mL/kg。
鎮(zhèn)痛作用小鼠接著腹膜內(nèi)注射激發(fā)劑量的溴化乙酰膽堿。乙酰膽堿以5.5mg/kg的濃度完全溶解在蒸餾水中并以0.20mL/20g的比例注射。為了評估目的，＂腹部收縮＂定義成伴隨背部彎成弓形和肢伸展的腹部肌肉組織收縮。接受乙酰膽堿劑量之后，某一時間給予單獨的口服給藥的鹽酸曲馬多、單獨給藥的COX-2抑制劑藥物、組合劑量的鹽酸曲馬多和選擇性COX-2抑制劑藥物或載體之后，立即開始觀察小鼠10分鐘，是否出現(xiàn)腹部收縮反應(yīng)，每只小鼠只用一次。
實施例3大鼠腹部刺激試驗在檢測和比較各類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛活性中采用的與人體功效很相關(guān)的方法是抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠腹部收縮(Von Voigtlander和Lewis，Drug Dev.Res.，2577，1982)。
動物雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River實驗室)，體重80-120g，每個籠子5-10只，在試驗之前在控制氣候、無病毒環(huán)境中至少養(yǎng)5天。食物和水隨意得到直至試驗時間。動物單獨稱重并允許試驗前適應(yīng)環(huán)境。
動物給藥劑量試驗藥物溶于蒸餾水(載體)并以2mL/kg的體積給藥。
鎮(zhèn)痛作用本文采用的空氣誘導(dǎo)的大鼠腹部刺激試驗如Von Voigtlander，等人描述的，并有較小的修改。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以采用其它的刺激源。2mL/kg，試驗藥物經(jīng)口給藥30分鐘之后，動物腹膜內(nèi)注射10ml的空氣。每只大鼠放塑料觀測箱中觀察腹部刺激反應(yīng)的發(fā)生，最多30分鐘(如在乙酰膽堿誘導(dǎo)的腹部刺激實驗下描述的)。如下計算此反應(yīng)的抑制百分比抑制％＝100×(無反應(yīng)者數(shù)量)/組中動物的數(shù)量)每種藥物給藥一小時后評價大鼠腹部刺激試驗的抗疼痛反應(yīng)活性。在試驗的劑量(rofecoxib為30mg/kg；celecoxib為10，30，60和100mg/kg)，沒有化合物顯示抗疼痛反應(yīng)活性。
實施例4角叉菜膠腳爪痛覺過敏試驗檢測和比較各類抗炎藥物的抗炎活性中采用的與人體功效很相關(guān)的方法是角叉菜膠腳爪痛覺過敏試驗(Dirig，等人，J.PharmacolExptTherap.1998，285，1031)。
動物給藥劑量雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River實驗室)在控制氣候、無病毒環(huán)境下在試驗之前籠養(yǎng)至少5天。食物和水可隨意得到直至試驗時間。
動物劑量試驗大鼠通過皮下注射一種刺激物(例如，0.1ml的0.3-1.0％角叉菜膠0.9％鹽水溶液)至后爪其中的一只的腳底組織，以刺激急性炎癥反應(yīng)。對照大鼠接受同樣的鹽水注射。
以包含鹽酸曲馬多(以堿基計)和選擇性COX-2抑制劑藥物(以堿基計)的組合的組合物，或者分別溶解在蒸餾水或溶解在0.5％羥丙基甲基纖維素的蒸餾水懸浮液每個藥劑，在角叉菜膠注射之后確定時間對大鼠口服給藥。給藥體積是2mL/kg。動物的痛覺過敏反應(yīng)在確定的稍后的時間隨后評估。
痛覺過敏測量痛覺過敏通過測量對熱或機(jī)械刺激的反應(yīng)評估。以標(biāo)準(zhǔn)實驗室熱板設(shè)備進(jìn)行熱痛覺過敏測量，熱板表面溫度精確測定并保持均勻。選擇性地，以商業(yè)上可得到的選擇性地升高單個腳爪溫度的Hargreaves設(shè)備評價痛覺過敏(Dirig，等人，J Neurosci Methods，1997，76，183)。以任一設(shè)備，與未處理或載體處理的動物的反應(yīng)時間相比，痛覺過敏測量為對反應(yīng)減小的反應(yīng)時間，試驗化合物的鎮(zhèn)痛作用被看作(局部的)反應(yīng)時間向正常的恢復(fù)(Dirig，等人，J Pharmcol Expt Therap，1998，285，1031)。反應(yīng)定義為處理的腳爪的任何顫抖、舔或收縮。
機(jī)械方式的痛覺過敏的評估以設(shè)計成向腳爪施加精確已校準(zhǔn)的力的裝置實現(xiàn)。痛覺過敏測量為需要引起腳爪撤回或發(fā)聲的力的減少，測量單位克(Randall和Selitto，Arch Int Pharmacodyn，1957，4，409)。試驗化合物的鎮(zhèn)痛作用被看作(局部的)引起向正常反應(yīng)的力恢復(fù)。
實施例5協(xié)同作用分析在精確劑量比例的鹽酸曲馬多和選擇性COX-2抑制劑藥物，測定曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物之間的協(xié)同作用。采用允許完成試驗的單獨劑量形式的隨機(jī)選擇的實驗設(shè)計，研究多倍數(shù)(通常4-6)編號碼劑量的每個選擇的組合的效果。
分析每個確定比例的組合物的可能的協(xié)同作用的分析如R.J.Tallarida，等人，Life Sci.，1989，45，947公開的測定。這種方法包括測定在50％劑量水平需要產(chǎn)生說明的協(xié)同antiallodynic作用的混合物的總量(換言之，ED50mix或Zmix)，以及希望在簡單疊加下的相應(yīng)的總量(ED50add或Zadd)。對于專門確定的比例，已確定Zmix＜Zadd，接著確定組合物物具有協(xié)同作用。ED50mix和ED50add的量是隨機(jī)變化的。ED50mix由專門確定比例成分的量效曲線確定；ED50add由單個藥物的ED50值計算。接著Zmix經(jīng)研究者的試驗與Zadd比較。
權(quán)利要求
1.一種包含曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物的組合的藥物組合物，其中曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物含量比例基于它們各自的ED50的分?jǐn)?shù)值，比例從大約1∶1至大約1∶300或者從大約1∶1至大約300∶1。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中對于每個成分基于ED50的分?jǐn)?shù)值的比例是大約1∶1至大約1∶30和從大約1∶1至大約30∶1
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中曲馬多物質(zhì)是鹽酸曲馬多。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多是外消旋體。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多是對映體。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多的ED50的分?jǐn)?shù)值是大約0.0001至大約0.75。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多的ED50的分?jǐn)?shù)值是大約0.001至大約0.05。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多的ED50的分?jǐn)?shù)值是大約0.0015至大約0.025。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多的ED50的分?jǐn)?shù)值是大約0.0025至大約0.01。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中鹽酸曲馬多的ED50的分?jǐn)?shù)值是大約0.005至大約0.0075。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中選擇性COX-2抑制劑藥物是選自下組中的至少一種celecoxib、rofecoxib、valdecopxib、parecoxib、JTE-522、JTE-522的二氟化物、它們的鹽、它們的復(fù)合體和前述的任何混合物。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中選擇性COX-2抑制劑藥物是兩種或多種選擇性COX-2抑制劑藥物的組合。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中選擇性COX-2抑制劑藥物是單一的COX-2抑制劑藥物。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中選擇性COX-2抑制劑藥物是JTE-522。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
16.一種治療或預(yù)防具有藥理學(xué)癥狀的哺乳動物的方法，包括給予哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中藥物組合物的治療有效量是大約0.1mg/天至大約800mg/天。
18.權(quán)利要求16的方法，其中藥物組合物的治療有效量是大約0.3mg/天至大約200mg/day。
19.權(quán)利要求16的方法，其中曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物在大約相同時間分別給藥。
20.權(quán)利要求16的方法，其中曲馬多物質(zhì)和選擇性COX-2抑制劑藥物以單一片劑給藥。
21.權(quán)利要求16的方法，其中曲馬多物質(zhì)是鹽酸曲馬多，選擇性COX-2抑制劑藥物是JTE-522。
22.權(quán)利要求16的方法，其中藥理學(xué)癥狀選自疼痛、炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癌癥。
23.權(quán)利要求16的方法，其中疼痛選自中樞間接疼痛、周圍間接疼痛、結(jié)構(gòu)或軟組織損作相關(guān)的疼痛、進(jìn)行性疾病相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛，由劇烈損傷、外傷或外科引起的劇痛，由神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、糖尿病的周圍神經(jīng)病、皰疹后期神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、撞擊后疼痛綜合癥或從集性或偏頭性頭痛引起的慢性痛痛。
24.權(quán)利要求16的方法，其中炎癥選自骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或疾病、劇烈損傷或外傷的后遺癥。
25.權(quán)利要求16的方法，其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病是阿爾茨海默氏疾病。
26.權(quán)利要求16的方法，其中癌癥選自結(jié)腸癌或大腸息肉。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種包含曲馬多物質(zhì)和選擇性的COX－2抑制劑藥物的組合的藥物組合物,以及治療或預(yù)防疼痛、炎癥和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥。這種組合物具有協(xié)同作用,采用少量的每種成分并具有較小的鴉片樣副作用,例如濫用責(zé)任、耐受性、便秘和呼吸抑制。
文檔編號A61K31/365GK1349423SQ00807066
公開日2002年5月15日 申請日期2000年2月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月1日
發(fā)明者E·E·科德, R·P·馬蒂內(nèi)茲 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司