專利名稱：含有抗孕激素和孕激素的避孕組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予黃體酮受體拮抗劑的化合物的療法，該化合物與孕激素、雌激素或這兩者聯(lián)用。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨(dú)給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertilityand Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯(lián)用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(US5719136)。已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人(美國專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇醚2。 Jones等人(美國專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物3。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯4、5和6。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Narr等人(德國專利DE 3633861，CA 10922973)公開了咪唑并苯并噁嗪酮，例如A，作為強(qiáng)心劑(Cardotonics)；苯并噁嗪-2-酮如溴苯噁嗪酮(B)，具有Hartmann等人(Proc.West.Pharmacol.Soc.21，51-55(1978))報道的抗焦慮藥的活性；最近一些專利(如Young等人WO95/20389；Christ等人WO98/14436)公開了喹唑啉-2-酮和苯并噁嗪-2-酮如化合物C1和C2，用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。 美國專利No.5,521,166(Grubb)指出循環(huán)階段性(cyclophasic)激素療法包括抗孕激素和孕激素，其中孕激素是在抗孕激素存在與不存在的交替中給予的。本文所公開的療法還包括在2-4天過程中雌激素的使用，以預(yù)防發(fā)生出血。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了利用抗孕藥聯(lián)合一種或多種促孕藥的組合治療和劑量方案。本發(fā)明還提供了將這些抗孕藥和促孕藥與雌激素(如乙炔雌二醇)聯(lián)用的治療方法和劑量方案。
可將這些療法和組合給予哺乳動物，以引起避孕或治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征，子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝取。本文用于治療和/或預(yù)防上述情況或疾病的用途包括，根據(jù)本發(fā)明連續(xù)施用或定期不連續(xù)施用，使得有效劑量最小或副作用或周期性經(jīng)血最少。
本發(fā)明的避孕用途包括，將抗孕激素與雌激素或孕激素或兩者聯(lián)用，一起施給(優(yōu)選口服)育齡婦女。這些給藥方案宜連續(xù)進(jìn)行28天，在該周期的最終期間不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期頭14-24日，這些組合中的孕激素可單獨(dú)給予或聯(lián)合雌激素給予，給予的孕激素劑量范圍在促孕活性上相當(dāng)于每日約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的相當(dāng)于每日約35-100微克左炔諾孕酮。然后在第14-24日之間的周期日開始單獨(dú)給予抗孕激素或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-11日。這些組合中的抗孕激素可以每日約2-50微克的劑量給予，雌激素可以每日約10-35微克的劑量給予。在口服給藥中，含有28片片劑的包裝或藥盒將包括在不給予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所給予的安慰劑片劑。
在本發(fā)明的一個較佳實(shí)施方案中，可在28日周期的頭18-21日單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予本發(fā)明的孕激素，然后單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-7日。
本發(fā)明的組合物和制劑中使用的雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇。
本發(fā)明中有用的促孕藥包括，但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。用于本發(fā)明組合中的較佳孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明的在28日周期內(nèi)口服給藥的方案例子包括，在前21日單獨(dú)給予促孕藥，其日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-100微克的左炔諾孕酮。然后在第22-24日以日劑量為約2-50毫克給予本發(fā)明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。最佳的是，將日劑量的各有關(guān)活性組分合并成組合的單個日劑量單位中，28日周期每日一個單位，共28個日單位。
在另一方案中，前21日可共同給予促孕藥(日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日劑量范圍約10-35微克)。在這之后可如上所述在第22-24日給予日劑量約2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明范圍中的其他方案包括在第1-21日聯(lián)合給予促孕藥和雌激素，所述促孕藥宜為左炔諾孕酮，其日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日劑量范圍約為10-35微克。然后，在第22-24日聯(lián)合給予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日劑量是約10-35微克)。在第25-28日，不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還包括設(shè)計(jì)用于本發(fā)明所述方案的藥物制劑的藥盒或包裝。這些藥盒宜設(shè)計(jì)成用于在28日周期內(nèi)每日口服給藥，較佳的是每日口服給藥一次，并組織起來，以表明在28日周期的每日要服用的單份口服制劑或口服制劑的組合。較佳的是，各藥盒包括在指定的每日要服用的口服片劑，較佳的是一片口服片劑將含有標(biāo)明的各種組合的日劑量。
根據(jù)上述方案，一種28日藥盒可含有a)用于第一階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的，用于第三階段的周期剩余日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
該藥盒的較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，用于第25-28日。
本發(fā)明另一種28日周期包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個含促孕藥和雌激素的日劑量單位，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇的日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的有1-7個日劑量約為2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物的日劑量單位；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述藥盒的一個較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和雌激素，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位的抗孕激素，其每日給予劑量約為2-50毫克；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
本發(fā)明另一種28日包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物和濃度為約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒的一個較佳實(shí)施方案包含a)用于第一階段的21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量相當(dāng)于約35-150微克，優(yōu)選約35-100微克左炔諾孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日劑量范圍是約10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位，各劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素以及濃度約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
在上述各方案和藥盒中，較佳的是，各方案中藥物活性成分的日劑量在每個特定給藥階段中是固定的。還應(yīng)理解，所述的日劑量單位以所述順序給予，第一階段后依次是第二和第三階段。為了與各方案一致，另外較佳的是藥盒還含有在周期最后幾日使用的所述安慰劑。另外，每個包裝或藥盒宜有藥物學(xué)上可接受的包裝，它具有對應(yīng)于28日周期每日的標(biāo)志，如本領(lǐng)域內(nèi)已知的帶標(biāo)記的泡罩包裝或帶刻度的給藥器包裝。
在該文中，術(shù)語抗孕藥、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解成同義詞。類似的，孕激素、促孕藥和黃體酮受體促效劑理解成具有相同活性的化合物。
這些劑量方案可作調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，根據(jù)治療情況，可每日以幾個分開的劑量給予每種成分，或按比例增加或減少劑量。在本文的描述中，所謂“日劑量單位”還可包括在周期每日過程中分開給予的劑量單位。可用作本文所述藥盒、方法和方案中的抗孕藥的本發(fā)明的化合物，是具有式1的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
R1和R2各是選自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基；或c)任選取代的3-8元雜環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；a)、b)和c)的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團(tuán)取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基、或取代的C1-C6氨基烷基；R5選自a)或b)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR6，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選抗孕激素化合物包括那些式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成螺環(huán)烷基如3-8元螺環(huán)、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代螺環(huán)烷基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自以下的雜原子O、S和N；由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自以下的雜原子O、S和N；由R1和R2稠合形成的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團(tuán)取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、或取代的C1-C4氨基烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨基烷基、或取代的C1-C6氨基烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自O(shè)、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
其他優(yōu)選的黃體酮受體拮抗劑化合物是那些式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或取代的C1-C3烷氧基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán)
X是選自以下的基團(tuán)，包括鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、C1-C3硫代烷氧基；Y是選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3硫代烷氧基；或R5是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NR6，R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’是選自以下的基團(tuán)鹵素、CN、NO2、或C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，條件是當(dāng)U是NR6時X’不是CN；Y’是選自以下的基團(tuán)H和C1-C4烷基；或R5是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、烷氧基、或NO2。
其他優(yōu)選化合物是那些式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1＝R2且是選自如下的基團(tuán)CH3和由R1和R2稠合形成的6元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)烷基R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是H或F；或R5是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NH、X’是鹵素、CN、或NO2，條件是當(dāng)U是NR6時X’不是CN；Y’是H或C1-C4烷基。
本發(fā)明的抗孕激素化合物可含有不對稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-8個碳原子的脂族烴類基團(tuán)，優(yōu)選地為含有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子；“炔基”包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被至少1-3個選自以下的取代基取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指被1-4個選自以下的基團(tuán)取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指被以下1-4個取代的取代基上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨基烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個碳原子，可以是相同的或不同的，且連接點(diǎn)是在氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的抗孕激素化合物可以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限制于)與如下無機(jī)酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸則指乙酸、草酸、丁二酸和順丁烯二酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明一種或多種藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物和療法。
當(dāng)本發(fā)明的活性化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有如與載體混合的約25-90％活性成分，更通常約為5％-60％(重量)間。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適應(yīng)于活性成分的特性和所需的給藥形式?？梢杂欣匕谥苽渌幬锝M合物中通常使用的佐劑包括如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的或充液的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
可按如下流程制備本發(fā)明的抗孕激素化合物 如流程I所示，通常本發(fā)明的抗孕激素化合物可用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)作為最后一個步驟來制備。在合適的非質(zhì)子性(nonprotic)溶劑(包括，但不限制于THF或乙醚)，惰性氣氛中(如氬氣或氮?dú)?-78℃到室溫，將適當(dāng)取代的鄰-氨基苯甲酸或其衍生物如乙酯(X＝Br、I、Cl或潛在的偶聯(lián)前體如烷氧基，可在偶聯(lián)反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成OTf基團(tuán))，與合適的有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑)反應(yīng)，得到鄰氨基甲醇2。在合適的非質(zhì)子性溶劑(如THF)中，溫度范圍為室溫到65℃，通常用縮合劑如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，將甲醇2環(huán)閉合，得到苯并噁嗪-2-酮3。用各種偶聯(lián)反應(yīng)包括Suzuki、Stille反應(yīng)，可將苯并噁嗪-2-酮3芳基化，得到4。這些反應(yīng)通常是存在過渡金屬催化劑，如鈀、或鎳通常與膦基配體(如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、1，2-二(二苯基膦基)乙烷)的復(fù)合物、或鈀鹽(如乙酸鈀)存在時進(jìn)行的，在這種催化條件下，適當(dāng)取代的親核試劑(如芳基硼酸、芳基氫化錫或芳基鋅化合物)與苯并噁嗪酮3偶聯(lián)，生成4。如果反應(yīng)需要堿，通常使用的堿包括(但不限制于)碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、醋酸鉀或氟化銫。在這些反應(yīng)中最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、甲苯、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶劑與水的混合物。通常在惰性氣氛(如氮?dú)饣驓鍤?中，溫度范圍從室溫到溶劑或溶劑系統(tǒng)或混合物的沸點(diǎn)，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
可將苯并噁嗪酮3轉(zhuǎn)化成親核體如硼酸，它可與合適的親電體(如芳基溴或芳基碘)偶聯(lián)，使用上述的偶聯(lián)反應(yīng)條件生成4。在非質(zhì)子性溶劑如THF或乙醚中，可用有機(jī)金屬試劑如n-BuLi處理3，然后在-78℃到回流溫度的溫度范圍，在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，用合適的親電試劑如硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、雙六烷基(bishexalkyl)錫試劑、或氯化鋅淬滅反應(yīng)溶液，從而將3轉(zhuǎn)化成5。流程Ia 流程Ia說明了另一種生成苯并噁嗪酮3的方法。在適合的溶劑(如THF、乙腈)中，存在或不存在堿(作為催化劑或酸清除劑)時，用適當(dāng)?shù)耐檠趸驶Ｗo(hù)基團(tuán)(包括，但不限制于，烯丙基羰基、叔-丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基)保護(hù)合適的苯胺1。然后用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑(如有機(jī)鋰試劑或Grignard試劑)，用與制備化合物2相同的方法處理該被保護(hù)的苯胺，生成甲醇6。在惰性氣氛(如氮?dú)饣驓鍤?下，在室溫至相關(guān)溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍，在合適的溶劑(如甲苯、THF、乙醇)中，用合適的堿(如叔丁醇鉀、正丁基鋰、氫氧化鉀)處理6，生成苯并噁嗪酮3。
流程II顯示了制備在4位帶有兩個不同取代基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，在質(zhì)子性溶劑(乙醇、異丙醇)中回流，用N-、O-二甲基羥基-胺鹽酸鹽處理適當(dāng)取代的靛紅酸酐7，可生成Weinreb酰胺8。通過用典型的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki、Stille偶聯(lián)反應(yīng)，以與制備苯并噁嗪酮4相類似的方式，可將酰胺8與芳基親電試劑(如芳基硼酸或芳基氫化錫)偶聯(lián)，生成9。在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，在-78℃到室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機(jī)金屬化合物(如烷基鋰、炔基鋰、芳基鋰或它們的Grignard對應(yīng)物)處理Weinreb酰胺9，生成氨基酮10。在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，-78℃至室溫的溫度范圍，在非質(zhì)子性溶劑(如THF或乙醚)中用有機(jī)金屬試劑(如烷基、炔基或芳基Grignard化合物)處理10，可將酮10轉(zhuǎn)化成甲醇11。也可在惰性氣氛下，0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍，在合適的溶劑(如THF、乙醚或無水乙醇)中，用適當(dāng)還原劑(如氫化鋁鋰、硼氫化鈉)將10的酮基團(tuán)還原成11的甲醇部分，從而將酮10轉(zhuǎn)化成甲醇11。在室溫至65℃溫度范圍，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑(如THF)中，用縮合劑(如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)將甲醇11環(huán)閉合，可生成本發(fā)明的化合物。 另外，如流程III所示，還可在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，-78℃至室溫的溫度范圍，用在合適溶劑(THF或乙醚)中，用有機(jī)金屬化合物(如有機(jī)鋰試劑或Gringard試劑)處理鄰-氨基芐腈14，可輕易地制備鄰-氨基酮10。用合適的偶聯(lián)反應(yīng)(如Stille或Suzuki流程)，以與制備Weinreb酰胺9相似的方式，從適當(dāng)取代的芐腈(如溴化芐腈13)可制備芐腈14。流程III 流程IV顯示了制備在4位有低級全氟烷基取代基的苯并噁嗪酮(如R6是三氟甲基基團(tuán))的方法。在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，0℃-70℃溫度范圍中，在適合的溶劑(如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷、或溶劑的混合物如二氯甲烷和水的混合物)中，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)試劑(如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯)保護(hù)適當(dāng)取代的氯苯胺15，得到保護(hù)的苯胺16。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物酸(如鹽酸)時，可能需要加入適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鈉、重碳酸鈉或碳酸鉀。在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，-78℃至室溫，將16與適當(dāng)?shù)耐榛?如正-丁基鋰或仲-丁基鋰)反應(yīng)，然后在非質(zhì)子性溶劑(如乙醚或THF)中，用低級全氟羧基衍生物(如三氟乙酰氯、1-(三氟乙酰基)-咪唑、或三氟乙酸乙酯)反應(yīng)，得到保護(hù)的鄰氨基酮。然后，0℃至溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍，在合適溶劑(如二氯甲烷或水)中，用適當(dāng)?shù)乃?如TFA、2N鹽酸水溶液)與保護(hù)的氨基酮反應(yīng)，以除去保護(hù)基團(tuán)，得到鄰-氨基酮17。用從酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方式從17可制備6-氯苯并噁嗪酮19。如流程IV所示，通過鎳復(fù)合物催化的偶聯(lián)反應(yīng)，可將19與芳基偶聯(lián)得到本發(fā)明的化合物12。已證明鈀催化劑在該偶聯(lián)反應(yīng)中不是有效的催化劑。存在適當(dāng)?shù)膲A(如磷酸鉀)和鎳(0或II)復(fù)合物催化劑(如鎳與dppe、dppf或三苯基膦的復(fù)合物)時，可進(jìn)行19與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚岬呐悸?lián)反應(yīng)。此反應(yīng)中最常用的試劑包括二噁烷或THF。通常此偶聯(lián)反應(yīng)在惰性氣氛(氮?dú)饣驓鍤?下室溫至95℃的溫度范圍中進(jìn)行。 如流程V所示，通過多種方法化合物6或12可在1位進(jìn)一步衍生，生成各種新的環(huán)氨基甲酸酯衍生物，包括1-烷基、1-取代的烷基、1-羰基、1-取代的羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，通過用在適當(dāng)溶劑(如DMF)中，用適當(dāng)堿(如氫化鈉)處理氨基甲酸酯12或6，然后加入適當(dāng)?shù)挠H電試劑(如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，可制得烷基或取代的烷基衍生物20。還可用流程V所示的雙相條件在1位進(jìn)行12或6的轉(zhuǎn)化，例如在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中，用雙相催化劑(如三丁基溴化銨)進(jìn)行烷基化。這種類型的另一個實(shí)例包括(但不限制于)如流程V所示用原甲酸三乙酯加熱12或6，生成12或6的1-取代的衍生物。流程V 在惰性氣氛(如氬氣或氮?dú)?下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙腈)中，存在合適的堿性催化劑(如DMAP)時，用合適的?；瘎┗螋然瘎?如焦碳酸二叔丁酯)處理12或6，易在1-位?；螋然衔?2或6，生成化合物21。在適宜的溶劑(如THF或二乙醚)中，在合適的堿如氫化鈉存在下，用合適的胺化劑(如氯胺)將化合物12或6的1-2位胺化，生成化合物22，如參考文獻(xiàn)的流程所述(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))。
實(shí)施例12-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇-78℃氮?dú)庀?，用甲基溴化鎂的乙醚(3.0M，90ml，270mmol)溶液處理2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的干THF(200ml)溶液。將此反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，氮?dú)庀聰嚢?8小時，然后傾倒入冷的0.5N鹽酸水溶液(300ml)中。用1N氫氧化鈉水溶液中和此混合物，加入乙酸乙酯(300ml)。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×100ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，在硅膠上快速層析殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固體的2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6g，57％)mp 62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
實(shí)施例26-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮?dú)庀略?-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇的干THF(150ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5g，94mmol)。50℃加熱此反應(yīng)溶液過夜。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用1N鹽酸水溶液(2×40ml)、鹽水(20ml)洗滌此溶液，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑后，得到呈白色固體的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20g，100％)mp 199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H)。
實(shí)施例36-碘-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用實(shí)施例1和2的流程，從2-氨基-5-碘苯甲酸制備此產(chǎn)物，呈白色固體mp 196-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H，D2O可交換的)，7.58(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，1.58(s，6H).MS(EI)m/z 326([M+Na]+，100％)。C10H10INO2的分析值C，39.63，H，3.33，N，4.62，實(shí)測值C，39.25，H，3.24，N，4.49。
實(shí)施例4(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸-78℃氮?dú)庀拢?-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2g，7.8mmol)的無水THF(60ml)的溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(10M，2.4ml，24mmol)。-78℃攪拌30分鐘，得到漿液，用硼酸三異丙酯(6.5ml，28mmol)處理。將此反應(yīng)物緩慢加熱至室溫，用1N鹽水水溶液(60ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×60ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥。真空除去溶劑，用硅膠快速層析純化此殘留物(乙酸乙酯∶己烷/2∶1)，得到呈白色固體的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.4g，81％)mp249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H，D2O可交換的)，7.90-7.95(br s，2H，D2O可交換的)，7.67(m，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z 222([M+H]+，87％)。
實(shí)施例56-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程A)將DME和水(40ml/10ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，5.9mmol)、3-氯苯基硼酸(1.83g，11.7mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.35g，0.3mmol)和碳酸鈉(2.48g，23.4mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，然后在85℃氮?dú)庵屑訜?小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯(50ml)，分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，硅膠上快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到呈淺黃色固體的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，82％)mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H，D2O可交換的)，7.75(s，1H)，7.61(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，1.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，1.68(s，6H)；C16H14ClNO2·0.1H2O的分析值C，66.37，H，4.94，N，4.84。實(shí)測值C，66.14，H，4.61，N，4.71。
實(shí)施例66-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸制備。黃色固體mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.89Hz)，7.20(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.13，2.35Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 284([M+H]+，30％)；C17H17NO3的分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。實(shí)測值C，70.58，H，5.73，N，4.67。
實(shí)施例76-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和2-氯苯基硼酸制備。白色固體mp 181-182℃；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。實(shí)測值C，66.78，H，4.82，N，4.55。
實(shí)施例86-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用流程A，從6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和4-氯苯基硼酸制備。白色固體mp 255-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.7(d，2H，J＝8.52Hz)，7.55(m，2H)，7.5(d，2H，J＝8.52Hz)，6.96(d，1H，J＝8.52Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2的分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。實(shí)測值C，66.34，H，4.76，N，4.75。
實(shí)施例96-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀?，?-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(見實(shí)施例35，0.15g，0.61mmol)的無水甲醇溶液中加入硼氫化鈉(0.07g，1.03mmol)。15分鐘后，用冰水處理此反應(yīng)混合物。然后加入乙酸乙酯(30ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。除去溶劑后，從甲苯結(jié)晶得到的殘留物，獲得呈白色固體的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙醇(0.087g，58％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55(t，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.31-7.21(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.25(s，2H)，5.20(m，1H)，4.83(m，1H)，1.35(d，3H，J＝8.8Hz)；MS(EI)m/z 247(M+)。
氮?dú)庀?，攪拌在干THF(3ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙醇(0.03g，0.13mmol)和三光氣(0.01g，0.04mmol)的混合物10分鐘。除去溶劑得到呈白色固體的6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，91％)mp 155-156℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(m，1H)，7.62(m，2H)，7.56(m，1H)，7.47(t，1H，J＝8.00Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.50(q，1H，J＝6.82Hz)，1.6(d，3H，J＝6.82Hz)；MS(APCI)m/z 274([M+H]+，100％)。
實(shí)施例106-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實(shí)施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-丙醇和三光氣制備。白色固體mp 146-148℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，3H)，7.47(t，1H，J＝8.22Hz)，7.39(d，1H，J＝8.28Hz)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，5.4(t，1H，J＝10.9Hz)，1.9(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.68Hz)；MS(ESI)m/z 286([M-H]-，100％)。
實(shí)施例116-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實(shí)施例9的流程，用1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-苯甲醇和三光氣制備?；野咨腆wmp 177-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.62(t，1H，J＝1.74Hz)，7.54-7.5(m，1H)，7.48-7.34(m，8H)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz)，6.6(s，1H)；MS(ESI)m/z 336([M+H]+，30％)。
實(shí)施例123-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(流程B)將DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、3-溴芐腈(2.18，12mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.6g，0.52mmol)和碳酸鈉(2.2g，21mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在氮?dú)庀?5℃加熱3小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(20ml)淬滅。加入乙酸乙酯，分開有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。真空除去溶劑，用硅膠快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈灰白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.7g，25％)mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H，D2O可交換的)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.71(s，6H)；C17H14N2O2·0.1H2O的分析值C，72.89，H，5.11，N，10.00。實(shí)測值C，72.75，H，5.05，N，9.65。
實(shí)施例134，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制備。淺黃色固體mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H，D2O可交換的)，8.47(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，1.68(s，6H)；MS(EI)m/z 297([M-H]-，100％)。C16H14N2O4的分析值C，64.42，H，4.73，N，9.39。實(shí)測值C，63.93，H，4.91，N，8.71。
實(shí)施例146-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制備。白色固體mp 182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交換的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)。C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。實(shí)測值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
實(shí)施例153-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈將干DME(20ml)中的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1g，2.8mmol)、氰化鋅(0.2g，1.7mmol)和四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.2g，0.17mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，然后在85℃氮?dú)庀录訜?.5小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒入冷的飽和氯化銨水溶液(100ml)中。出現(xiàn)白色沉淀，過濾收集。用蒸餾水(3×20ml)洗滌此白色沉淀，溶解于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。將此溶液加到硅膠柱上，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脫。蒸發(fā)后，得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.7g，84％)mp 253-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H，D2O可交換的)，8.13(s，1H)，7.92(m，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.68(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.25(m，1F)；MS(EI)m/z 296(M+，65％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實(shí)測值C，68.85，H，4.58，N，9.14。
實(shí)施例16
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-煙腈(nicotinonitrile)用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基吡啶制備。灰白色固體mp 290-291℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H，D2O可交換的)，9.21(d，1H，J＝2.2Hz)，8.97(d，1H，J＝1.7Hz)，8.68(t，1H，J＝2.1Hz)，7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 278(M-H，96％)。C16H13N3O2·0.2H2O的分析值C，67.94，H，4.77，N，14.85。實(shí)測值C，68.04，H，4.70，N，14.58。
實(shí)施例174-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制備。淺黃色固體mp 230-231℃(分解的)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H，D2O可交換的)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61(d，1H，J＝1.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS(EI)m/z 283(M-H，100％)。C15H12N2O2S·0.2H2O的分析值C，62.57，H，4.34，N，9.73。實(shí)測值C，62.48，H，4.31，N，9.64。
實(shí)施例185-溴-2-噻吩甲腈(carbonitrile)在氮?dú)庀录訜峄亓?-溴-2-噻吩甲醛(96.0g，500mmol)、鹽酸羥胺(111.9g，500mmol)、吡啶(500ml)和乙醇(500ml)的混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮得到油。用冰水研磨此粗制產(chǎn)物2次，過濾收集得到的固體。將部分上述固體(44.31g，215mmoL)、乙酸銅四一水合物(4.2g，21mmol)在乙腈(1.4L)中的混合物加熱回流3小時。真空除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用5％硫酸(2×30ml)、水(2×30ml)、鹽水(20ml)洗滌此溶液，MgSO4干燥。真空除去溶劑，將殘留物溶解于最小量的氯仿(1L)中，使其結(jié)晶。過濾收集得到的晶體，濃縮濾液，層析(硅膠，氯仿)純化得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(31.5g合并的，58％)。IR(膜)cm-12200。1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z187(M+，98％)189(M+，100％)。
實(shí)施例195-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛在二乙胺(28g，0.383mol)的干THF(400ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M，153ml，0.383mol)的己烷溶液。添加完畢后，-40℃氮?dú)庀聰嚢璐巳芤?0分鐘，冷卻至-78℃，逐滴用2-溴-3-甲基噻吩(45g，0.254mol)的無水THF(450ml)溶液處理。-78℃攪拌此反應(yīng)溶液30分鐘，用無水DMF(100ml)處理。讓此混合物升溫至室溫，用1N鹽酸水溶液(1L)淬滅。用乙酸乙酯(3×450ml)提取產(chǎn)物。用水、鹽水洗滌提取物，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(46g，88.3％)。從己烷結(jié)晶出產(chǎn)物樣品mp 63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(S，1H)，7.45(S，1H)，2.26(S，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析值C，35.14；H，2.46。實(shí)測值C，35.00；H，2.44。
實(shí)施例205-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈用實(shí)施例18的流程，從5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制備。白色固體mp 40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(S，1H)，2.21(S，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的分析值C，35.66；H，1.99；N，6.93。實(shí)測值C，36.00；H，2.14；N，6.76。
實(shí)施例215-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用流程B，從5-溴-2-噻吩甲腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備?；野咨腆wmp 264-266℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(m，3H)。6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，1.65(S，6H)。MS(APCI)m/z 285(M+H)+，302(M+NH4)+。C15H12N2O2S的分析值C，63.36；H，4.25；N，9.85。實(shí)測值C，63.01；H，4.36；N，9.39。
實(shí)施例225-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制備?；野咨腆wmp195-200℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.32(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，2.28(S，3H)，1.64(S，6H)；MS(APCI)m/z 299[M+H]+。C16H14N2O2S的分析值；C，64.41；H，4.75；N，8.89。實(shí)測值C，64.64；H，4.62；N，9.39。
實(shí)施例234-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈用流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-呋喃甲腈制備?；野咨腆wmp 255-256℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交換的)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/z 269(M+H，72％)。C15H12N2O3的分析值C，67.16，H，4.51，N，10.44。實(shí)測值C，67.14，H，4.59，N，10.07。
實(shí)施例244，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程A，從4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸制備?；野咨腆wmp 193-194℃。1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H，D2O可交換的)，8.38(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，2.09(q，4H，J＝7.4Hz)，0.96(t，6H，J＝8.3Hz)；MS(EI)m/z 325([M-H]-，100％)。C18H18N2O4·0.3H2O的分析值C，65.17，H，5.65，N，8.44。實(shí)測值C，65.31，H，5.60，N，8.10。
實(shí)施例256-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，從4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氫苯并[d][1，-3]噁嗪-2-酮和3-氯苯基硼酸制備。白色固體mp 150-151℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz)，2.03(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(EI)m/z 315(M+，53％)。C18H18ClNO2的分析值C，68.46，H，5.75，N，4.44。實(shí)測值C，68.16，H，5.81，N，4.32。
實(shí)施例261-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇用實(shí)施例1的流程，從2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard試劑由1，5-二溴戊烷制備。澄清的油體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，5.49(s，2H，D2O可交換的)，5.00(s，1H，D2O可交換的)，2.01(d，2H，J＝1.8Hz)，1.66-1.77(m，2H)，1.44-1.61(m，4H)，1.16-1.34(m，2H)。MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+，98％/100％)。
實(shí)施例276-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮用實(shí)施例2的流程，從1-(2-氨基-5-溴-苯基)環(huán)己醇和羰基二咪唑制備?；野咨腆wmp 208-210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，1.90-1.97(m，2H)，1.80-1.85(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(APC1)m/z 296([M+H]+，68％)。
實(shí)施例28螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸用實(shí)施例4的流程，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮制備?；野咨腆wmp 223-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H，D2O可交換的)，7.92(s，2H，D2O可交換的)，7.67(S，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.57-1.88(m，7H)，1.24-1.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
實(shí)施例296-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制備。灰白色固體mp 165-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(S，1H)，7.74(t，1H，J＝1.9Hz)，7.50-7.67(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)，7.35-7.38(m 1H)，6.93-6.95(d，1H，J＝4.2Hz)，1.91-1.98(m，4H)，1.64-1.76(m，3H)，1.60(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)；MS(APCI)m/z 328([M+H]+，80％)。
實(shí)施例306-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷-2-(1H)-酮用實(shí)施例26和27的流程，從2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard試劑由1，4-二溴丁烷制備?；野咨腆wmp 180-185℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H，D2O可交換的)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，1.96-2.09(m，4H)，1.76-1.87(m，4H)；MS(EI)m/z 281(M+，98％)。C12H12BrNO2的分析值C51.08；H，4.29；N，4.96。實(shí)測值C，50.53；H，4.21；N，4.85。
實(shí)施例316-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷]-2(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷-2-(1H)-酮和3-氯苯基硼酸制備?；野咨腆wmp 140-145℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.8Hz)，7.53-7.63(m，3H)，7.44(t，1H，J＝7.9Hz)，7.36(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，2.09-2.15(m，4H)，1.81-1.89(m，4H)。MS(ESI)m/z 314[M+H]+。C18H16ClNO2的分析值C，68.90；H，5.14；N，4.46。實(shí)測值C，60.94；H，4.94；N，3.78。
實(shí)施例326-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮用流程A，從6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮和3-硝基苯基硼酸制備。灰白色固體mp 245-246℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.2，1.4Hz)，8.11(s，1H，D2O可交換的)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，J＝8.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.2Hz)，2.25(d，2H，J＝12.7Hz)，1.60-1.99(m，7H)，1.31-1.42(m，1H)；MS(EI)m/z 337([M-H]-，100％)。C19H18N2O4·0.35H2O的分析值C，66.21，H，5.47，N，8.13。實(shí)測值C，66.22，H，5.43，N，7.86。
實(shí)施例332-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺室溫氮?dú)庀?，在乙醇和?100ml/10ml)中的N，O-二甲基羥胺鹽酸(9.42g，96mmol)和三乙胺(13.5ml，96mmol)的混合物中加入乙醇和水(100ml/10ml)配的5-溴N-羧氨基苯甲酸酐(20g，74mmol)的溶液。加熱回流此反應(yīng)混合物3小時。真空除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用1N NaOH水溶液(2×20ml)、鹽水(30ml)洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑后，通過硅膠快速層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固體的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(13g，68％)mp 80-81℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，4.69(br，2H)，3.58(s，3H)，3.34(s，3H)；C9H11BrN2O2的分析值C，41.72，H，4.28，N，10.81。實(shí)測值C，41.99，H，4.16，N，10.82。
實(shí)施例344-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈用流程A，從2-氨基-5-溴芐腈和3-氯苯基硼酸制備?；野咨腆wmp 118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值C，68.28，H，3.97，N，12.25。實(shí)測值C，67.68，H，4.06，N，11.89。
實(shí)施例351-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮將在DME和水(150ml/30ml)中的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺(7.78g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(1.73g，1.5mmol)和碳酸鈉(7.63g，72mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，在85℃氮?dú)庀录訜?小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用鹽水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)純化殘留物，得到呈褐色油性的5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺。-78℃氮?dú)庀拢诖吮锦０?5g，17.2mmol)的無水THF溶液中逐滴加入甲基鋰的乙醚(1.4M，28.6ml，40ml)溶液。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物在-78℃用包含氯化銨水溶液(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。洗滌(鹽水)合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)殘留物，得到呈黃色固體的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70。實(shí)測值C，68.40，H，4.89，N，5.61。
實(shí)施例364-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程C)0℃氮?dú)庀?，?-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入烯丙基溴化鎂(1.0M，3ml，3mmol)的乙醚溶液。將此反應(yīng)溶液緩慢加熱至室溫，在氮?dú)庀聰嚢?小時。加入飽和的氯化銨水溶液(10ml)，然后再加入乙酸乙酯(50ml)。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水層。用鹽水提取合并的有機(jī)層，并用MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯3/1)純化殘留物，得到氨基甲醇中間體，其無需進(jìn)一步純化可直接使用。
室溫氮?dú)庀?，在上述氨基甲醇的無水THF溶液中加入CDI(0.38g，2.3mmol)。在55℃加熱此反應(yīng)溶液12小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(兩步得130mg，52％)mp 128-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H，D2O可交換的)，7.50(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.31-7.40(m，3H)，7.25(d，1H，J＝1.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，5.70-5.85(m，1H)，5.17(m，2H)，2.76(m，2H)，1.79(s，3H)；MS(ESI)m/z 314([M+H]+，40％)；C18H16ClNO2分析值C，68.90，H，5.14，N，4.46。實(shí)測值C，68.90，H，5.18，N，4.43。
實(shí)施例376-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮和丙炔基溴化鎂制備然后用CDI處理。白色固體mp 184-185℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交換的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.02(s，3H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C18H14ClNO2的分析值C，69.35，H，4.53，N，4.49。實(shí)測值C，69.19，H，4.37，N，4.41。
實(shí)施例386-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和乙炔基溴化鎂制備，然后用CDI處理?；野咨腆wmp 185-186℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H，D2O可交換的)，7.53(t，1H，J＝1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.31-7.48(m，4H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.81(s，1H)，1.87(s，3H)；MS(ESI)m/z 304([M-H]-，100％)；C17H12ClNO2的分析值C，68.58，H，4.06，N，4.70。實(shí)測值C，68.24，H，3.94，N，4.65。
實(shí)施例396-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮(0.2g，0.82mmol)和苯基溴化鎂制備，然后用CDI處理。白色固體mp 179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H，D2O可交換的)，7.51-7.57(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-，100％)；C21H16ClNO2的分析值C，72.10，H，4.61，N，4.00。實(shí)測值C，71.72，H，4.86，N，3.91。
實(shí)施例404-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮?dú)庀聰嚢柙谟赥HF(10ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-芐基-乙醇(用1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-乙酮和芐基溴化鎂按流程C制備的，0.14g，0.42mmol)和三光氣(0.04g，0.14mmol)的混合物10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，除去THF，用快速層析(硅膠，35％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物得到呈灰白色固體的4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.045g，30％)mp187-188℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.70(t，1H，J＝2.3Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.06-7.0(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.14Hz)，3.24(d，1H，J＝14.3Hz)，3.06(d，1H，J＝14.3Hz)，1.68(s，3H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+，100％)；C22H18ClNO2的分析值C，72.63；H，4.99；N，3.85。實(shí)測值C，71.82；H，5.09；N，3.58。
實(shí)施例416-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮52℃氮?dú)庀?，在環(huán)丙基溴化鎂的無水THF溶液(用環(huán)丙基溴和金屬鎂制備，70mmol)中加入4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-甲腈(5.2g，22.7mmol)。52℃攪拌此反應(yīng)混合物冷卻1小時，冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(100ml)淬滅。加入乙酸乙酯(100ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。除去溶劑，通過硅膠柱純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/20∶1)，得到(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮(methanone)1H-NMR(鹽酸鹽，DMSO-d6)δ8.30(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76(t，1H，J＝1.7Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.43(t，1H，J＝7.9Hz)，7.32(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，4.50(bs，3H)，3.07(m，1H)，0.98(m，4H)；(MS((+)ESI)m/z 272/274(M+)。
-78℃氮?dú)庀?，?4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮(0.67g，2.5mmol)的無水THF(10ml)溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，2.5ml，7.5mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻緩慢加熱至室溫，在氮?dú)庀聰嚢?2小時，用飽和氯化銨水溶液(40ml)淬滅。加入乙酸乙酯，分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)。除去溶劑，通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)純化殘留物，得到呈黃色油性的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-乙醇MS(EI)m/z 287/289(M+)。
用流程C，從1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-氯丙基-乙醇和1，1’-羰基二咪唑制備標(biāo)題化合物。灰白色固體mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(t，1H，J＝1.71Hz)，7.67-7.57(m，3H)，7.47(t，1H，J＝7.88Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，1H，J＝8.12Hz)，1.7(s，3H)，1.45(m，1H)，0.48(m，2H)，0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z 314([M+H]+，100％)；C18H16ClNO2的分析值C，68.9；H，5.14；N，4.46。實(shí)測值C，68.13；H，5.01；N，4.36。
實(shí)施例426-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用實(shí)施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮和丙炔基溴化鎂制備1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-1-丙炔基-甲醇。
氮?dú)庀聰嚢柙诟蒚HF(10ml)的1-(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-1-環(huán)丙基-1-丙炔基-甲烯酮(0.02g，0.064mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.016g，0.096mmol)的混合物10分鐘。反應(yīng)完成后，除去THF，通過快速層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈淺黃色固體的6-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙-1-炔基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.014g，56％)mp 178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.68(m，2H)，7.64(bs，1H)，7.59(d，1H，J＝7.72Hz)，7.49(t，1H，J＝7.82Hz)，7.42(d，1H，J＝7.95Hz)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，1.86(s，3H)，1.66(m，1H)，0.82(m，1H)，0.66(m，3H)；MS(ESI)m/z 336([M-H]-，100％)。
實(shí)施例43
6-(3-氯-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實(shí)施例41流程，用(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-環(huán)丙基-甲酮和環(huán)丙基溴化鎂制備(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-二環(huán)丙基-甲醇(mp 90-92℃；MS((+)ESI)m/z 314(M+H)+)。
用實(shí)施例41的流程，用(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-二環(huán)丙基-甲醇和1，1’-羰基二咪唑制備標(biāo)題化合物。黃色固體mp 198-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.72(bs，1H)，7.67(bs，1H)，7.62(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.88Hz)，7.40(d，1H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，J＝8.27Hz)，1.55(m，2H)，0.5(m，6H)，0.28(m，2H)；MS(EI)m/z 339(M+，40％)；C20H18ClNO2C，70.69；H，5.34N，4.12。實(shí)測值C，69.38；H，5.07；N，4.02。
實(shí)施例446-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔基-1-基-1，4-二炔基苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實(shí)施例41的流程，用丙炔基溴化鎂處理(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-丙炔基-甲酮(mp 112-114℃；MS((+)ESI)m/z 270/272(M+H)+)，得到(4-氨基-3’-氯-聯(lián)苯基-3-基)-二丙炔基-甲醇，然后將其與1，1’-羰基二咪唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。黃色固體mp 151℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝8.52，1.94Hz)，7.69(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.64Hz)，7.50(t，1H，J＝7.85Hz)，7.43(d，1H，J＝7.99Hz)，7.06(d，1H，J＝8.23Hz)，2.0(s，6H)；MS(APCl)m/z 336([M+H]+，20％)。
實(shí)施例456-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀?，?-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，0.99mmol)的干DMF(10ml)溶液中一次性加入氫化鈉(80mg，2.0mmol)。室溫攪拌此混合物30分鐘，用碘代甲烷(1ml，過量)處理，攪拌2小時。在此反應(yīng)混合物冷卻中加入冷的飽和氯化銨(30ml)溶液，過濾收集形成的白色沉淀，用蒸餾水洗滌后得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.31g，87％)mp 157-158℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(m，2H)，7.53(dt，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，3.33(s，3H)，1.67(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-111.01(m，1F)；MS(APCI)m/z 364([M+H]+，96％)，366([M+H]+，100％)。
實(shí)施例461-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮0℃氮?dú)庀拢贜-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(6.7g，30mmol)的無水THF(100ml)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，30ml，70mmol)的己烷溶液。添加完畢后，0℃攪拌此溶液40分鐘，用1-(三氟乙?；?咪唑(9ml，78mmol)的無水THF(10ml)溶液處理。將反應(yīng)混合物冷卻升溫至室溫，并維持18小時。在此反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，然后再加入乙酸乙酯(100ml)。分開有機(jī)層，真空除去溶劑。將得到的殘留物懸浮于3N鹽酸水溶液(50ml)中，加熱回流過夜。將此反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用冷氫氧化銨水溶液處理至pH在8以上。用乙酸乙酯(3×50ml)提取此混合水溶液，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化殘留物，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(1g，15％)mp93-94℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(m，1H)，7.33(dd，1H，J＝9.0，2.3Hz)，6.70(d，1H，J＝9.1Hz)，6.45(bs，2H)；MS(ESI)m/z 222(M-H，100％)，224(M-H，33％)。
實(shí)施例476-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按實(shí)施例2的流程，通過在1-(2-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮中加入甲基溴化鎂，然后用1，1’-羰基二咪唑處理得到的甲醇來制備。白色固體mp 216-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.91(bs，1H，D2O可交換的)，7.64(d，1H，J＝1.6Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，1.91(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-82.0(s，1F)；MS(EI)m/z 264([M-H]-，100％)，266([M-H]-，33％)。C10H7ClF3NO2的分析值C，45.22，H，2.66，N，5.27。實(shí)測值C，45.32，H，2.77，N，4.83。
實(shí)施例486-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮在氮?dú)庵袑o水二噁烷中的6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.2g，0.75mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)、磷酸鉀(0.23g，1.1mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鎳(II)(52mg，0.076mmol)的混合物用氮?dú)獬パ鯕猓獨(dú)庀略?5℃加熱48小時。再加入3-甲氧基苯基硼酸(0.13g，0.9mmol)和二氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鎳(II)(52mg，0.076mmol)，將此反應(yīng)溶液在95℃氮?dú)庀录訜?8小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。加入飽和的氯化銨(30ml)水溶液和乙酸乙酯(50ml)。分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(50mg，20％)mp 178-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(bs，1H，D2O可交換的)，7.73(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(d，1H，J＝1.9Hz)，7.02(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.2，2.4Hz)，3.88(s，3H)，1.98(s，3H)；19F-NMR(DMSO-d6)-81.88(s，1F)；C17H14F3NO3的分析值C，60.54，H，4.18，N，4.15。實(shí)測值C，60.58，H，4.44，N，4.19。
實(shí)施例497-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮50℃將二噁烷(10ml)中的7-氯-4，4’-二甲基苯并噁嗪-2-酮(0.197g，0.93mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.21g，1.4mmol)、Ni(dppf)Cl2(0.095g，0.14mmol)和磷酸鉀(0.59g，2.79mmol)的混合物置于氮?dú)鈱又?5分鐘，然后在95℃加熱48小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。此有機(jī)層用氯化銨水溶液(30ml)洗滌2次，鹽水(30ml)洗滌一次，硫酸鎂干燥?？焖賹游?硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈澄清油性的7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.090g，35％)。用乙醚(25ml)研磨此油體，得到白色固體mp 167-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.42-7.28(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.11Hz)，7.11(bs，2H)，6.96(dd，1H，J＝8.11Hz)，3.56(s，3H)，1.52(s，6H)；MS(EI)m/z 283([M+H]+，90％)；C17H17NO3的分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。實(shí)測值C，71.59，H，6.08，N，4.79。
實(shí)施例506-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮將3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(0.25g，0.9mmol)溶解于THF(10ml)中，冷卻至0℃。在該溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M，在乙醚中，1.8ml，5.4mmol)，氮?dú)庀录訜峄亓鞔朔磻?yīng)混合物。反應(yīng)完畢后，用1N HCl水溶液淬滅此反應(yīng)混合物，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯(100ml)提取此混合物，MgSO4干燥并濃縮。通過層析(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化此殘留物得到呈白色固體的6-(3-乙酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.031g，12％)mp178-179℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.15(t，1H，J＝1.71Hz)，8.04(s，1H)，7.95(dt，1H，J＝8.85，1.13Hz)，7.76(dt，1H，J＝7.90，1.43Hz)，7.57(t，1H，J＝7.72Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.28，2.11Hz)，7.39(d，1H，J＝1.81Hz)，6.93(d，1H，J＝8.19Hz)，2.69(s，3H)，1.81(s，6H)；MS(EI)m/z 295([M+H]+，40％)。
實(shí)施例516-(3-苯甲酰-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮用實(shí)施例50的流程，從3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈和苯基溴化鎂制備。白色固體mp 156-157℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.0-7.96(m，2H)，7.80(m，2H)，7.73-7.56(m，7H)，6.99(d，1H，J＝8.06Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 357([M+H]+，40％)；C23H19NO3的分析值C，77.29，H，5.36，N，3.92。實(shí)測值C，75.7，H，5.28，N，3.86。
實(shí)施例524，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮氮?dú)庀录訜峄亓髟诙f烷(20ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈(0.77g，2.8mmol)、三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.68g，5.6mmol)和二丁基氧化錫(0.071g，0.28mmol)的混合物。反應(yīng)完畢后，除去二噁烷，用乙酸乙酯(100ml)提取有機(jī)層，NaHCO3(100ml)洗滌。用1N HCl水溶液酸化水層，用乙酸乙酯(100ml)提取。MgSO4干燥有機(jī)層，并濃縮。從乙醚(20ml)結(jié)晶后得到呈淺黃色固體的4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.23g，26％)mp 238-240℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝7.66Hz)，7.9(d，1H，J＝7.91Hz)，7.72-7.65(m，3H)，7.03(d，1H，J＝8.75Hz)，1.70(s，6H)；MS(ESI)m/z 320([M-H]-，100％)；C17H15N5O2的分析值C，63.54，H，4.71，N，21.79。實(shí)測值C，62.16，H，4.67，N，21.31。
實(shí)施例534-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用實(shí)施例1、2和4的流程，用2-氨基-5-溴苯甲酸制備(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。白色固體mp 240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.01(s，2H)，7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，6.77(d，1H，J＝7.9Hz)，1.38(m，2H)，0.52(m，2H)，0.39(m，4H)，0.22(m，2H)。
按流程B，用(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制備標(biāo)題化合物。白色固體mp244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.49(d，1H，J＝0.87Hz)，8.33(s，1H)，7.74(d，1H，J＝1.44Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.28，1.54Hz)，6.90(d，1H，J＝8.28Hz)，1.53(m，2H)，0.59-0.41(m，6H)，0.31-0.24(m，2H)；MS(ESI)m/z 335([M-H]-，100％)；C19H16N2O2S的分析值C，67.84，H，4.79，N，8.33。實(shí)測值C，64.92，H，4.66，N，7.71。
實(shí)施例546-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟化苯制備。白色固體mp 228-229℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝8.32，1.74Hz)，7.60(d，1H，J＝10.36Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.31Hz)，1.63-1.54(m，2H)，0.58-0.41(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(APCI)m/z402/404([M-H]-，100％)；C20H17BrFNO2的分析值C，58.48，H，4.17，N，3.41。實(shí)測值C，58.77，H，4.23，N，3.32。
實(shí)施例553-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]二氫-6-基)-5-氟-芐腈50℃將DMF(20ml)中的6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.4g，1.0mmol)、Zn(CN)2(0.71g，0.61mmol)和四(三苯基膦)合-鈀(O)(0.07g，0.06mmol)的混合物置于氮?dú)鈱又?5分鐘，然后在85℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒入NH4Cl(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥并濃縮。用乙醚研磨得到的清澈的油體，獲得白色固體。從乙酸乙酯重結(jié)晶得到3-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.016g，4.6％)mp 250-252℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(d，1H，J＝10.54Hz)，7.81-7.79(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝8.3，1.59Hz)，6.94(d，1H，J＝8.34Hz)，1.59(m，2H)，0.58-0.42(m，6H)，0.30-0.28(m，2H)；MS(ESI)m/z 347([M-H]-，100％)；C21H17FN2O2分析值C，72.4，H，4.92，N，8.04。實(shí)測值C，72.4，H，4.74，N，7.61。
實(shí)施例566-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴甲苯制備。白色固體mp 231-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.67Hz)，2.37(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z 344/346([M-H]-，100％)；C17H16BrNO2的分析值C，58.98，H，4.66，N，4.05。實(shí)測值C，58.82，H，4.62，N，3.94。
實(shí)施例576-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯制備。白色固體mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，1.68(s，6H)；MS(ESI)m/z 414([M-H]-，100％)；C17H13BrF3NO3的分析值C，49.06，H，3.15，N，3.37。實(shí)測值C，49.16，H，3.05，N，3.30。
實(shí)施例583-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈按實(shí)施例55的流程，用6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備。白色固體mp 256-258℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.11Hz)，2.42(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(APCI)m/z 293([M+H]+，100％)；C18H16N2O2的分析值C，73.96，H，5.52，N，9.58實(shí)測值C，73.26，H，5.46，N，9.24。
實(shí)施例593-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-芐腈按實(shí)施例55的流程，用6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備。白色固體mp227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75-7.72(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.11Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 363([M+H]+，80％)；C18H13F3N2O3的分析值C，59.67，H，3.62，N，7.73。實(shí)測值C，59.63，H，3.55，N，7.58。
實(shí)施例606-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二氟苯制備。白色固體mp 218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.49(d，2H，J＝7.73Hz)，7.19(t，1H，J＝9.29Hz)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 290([M+H]+，100％)；C16H13F2NO2的分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。實(shí)測值C，66.01，H，4.46，N，4.67。
實(shí)施例616-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3，5-二氯苯基硼酸制備。白色固體mp 245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.77(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(bs，1H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 321([M+H]+，40％)；C16H13Cl2NO2的分析值C，59.32，H，4.11，N，4.32。實(shí)測值C，59.13，H，4.29，N，4.17。
實(shí)施例626-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和二-三氟甲基苯基硼酸制備。白色固體mp 258-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.35(s，2H)，8.05(s，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.01Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 390([M+H]+，20％)；C18H13F6NO2的分析值C，55.54，H，3.37，N，3.6。實(shí)測值C，55.5，H，3.54，N，3.47。
實(shí)施例633-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈50℃，將在DME(50ml)和水(25ml)中的(4，4-二甲基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(4.2g，19.0mmol)、3-氰基-5-甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯(triflate)(5.1g，19.0mmol)、四(三苯基膦)合-鈀(O)(1.1g，0.95mmol)、碳酸鈉(4.0g，38.0mmol)和溴化鋰(5g，57mmol)混合物置于氮?dú)鈱由?5分鐘，然后在85℃加熱1小時。將此反應(yīng)物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用氯化銨(100ml)水溶液洗滌有機(jī)層2次，用鹽水(100ml)洗滌1次，硫酸鎂干燥，并濃縮。通過層析(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純化得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈(0.69g，53％)mp 254-255℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.4(bs 1H)6.99(d，1H，J＝7.94Hz)，3.88(s，3H)，1.67(s，6H，)；MS(EI)m/z 308([M+H]+，30％)；C18H16N2O3的分析值C，6813，H，5.40，N，8.83。實(shí)測值C，68.03，H，5.22，N，8.46。
實(shí)施例646-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氟化苯制備。淺黃色固體mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.16(t，1H，J＝2.22Hz)，6.97(d，1H，J＝8.83)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 271([M+H]+，40％)；C16H14FNO2的分析值C，69.91，H，5.3，N，5.1。實(shí)測值C，70.0，H，5.32，N，4.92。
實(shí)施例656-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氯-4-氟苯制備。白色固體mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.13，2.19Hz)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.95Hz)，6.96(d，1H，J＝8.01Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 305([M+H]+，20％)；C16H13ClFNO2的分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實(shí)測值C，62.52，H，4.45，N，4.42。
實(shí)施例663-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈在160℃加熱3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.25g，0.84mmol)和原甲酸三乙酯(50ml)12小時。真空除去過量的原甲酸三乙酯，層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體的3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈(0.116g，33％)mp 123-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，1H，J＝8.68Hz)，7.66(bs，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，6.65(s，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，1.77(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(ESI)m/z 295([M-H]-，100％，較低的MW離子，與失去二乙基縮醛相一致)；C22H23FN2O4的分析值C，66.32，H，5.82，N，7.03。實(shí)測值C，65.89，H，5.92，N，6.66。
實(shí)施例673-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈室溫用氫化鈉(0.061g，1.53mmol)處理3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.150g，0.51mmol)的DMF(5ml)溶液。攪拌此混合物30分鐘，用氯甲基甲基醚(0.062g，7.7mmol)處理。反應(yīng)完畢后，用水(25ml)淬滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，MgSO4干燥，并濃縮。層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈(0.11g，65％)mp 169-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(bs，1H)，8.03(dt，1H，J＝10.4，2.13Hz)，7.85-7.77(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8.49Hz)，5.33(s，2H)，3.35(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 341([M+H]+，50％)；C19H17FN2O3的分析值C，65.32，H，5.19，N，8.02。實(shí)測值C，64.92，H，4.96，N，7.73。
實(shí)施例68磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚在3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.25g，0.84mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％，在油中，0.101g，2.53mmol)。攪拌30分鐘后，用氯代磷酸二乙酯(0.22ml，1.52mmol)處理反應(yīng)混合物。反應(yīng)完畢后，用水(25ml)淬滅反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯(2×50ml)提取產(chǎn)物，MgSO4干燥并濃縮。通過層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的磷酸6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基酯二乙基醚(0.064g，18％)mp 196-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝10.4Hz)，7.9-7.8(m，3H)，7.51(d，1H，J＝8.41Hz)，4.33-4.41(m，4H)，1.76(s，6H)，1.27(t，6H，J＝7.05Hz)；MS(APCI)m/z 433([M+H]+，80％)；C21H22FN2O5P的分析值C，58.33，H，5.13，N，6.48。實(shí)測值C，58.1，H，5.11，N，6.25。
實(shí)施例693-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟芐腈制備。白色固體mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。實(shí)測值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
實(shí)施例708-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮用三氟乙酸將N-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯甲酸(Takagishi等人.Synlett 4，360-2(1992)；mp 159-161℃)去保護(hù)得到鄰氨基苯甲酸，用甲基溴化鎂處理得到的鄰-氨基苯甲酸，生成鄰-氨基二甲基甲醇。50℃用1，1’-羰基二咪唑(2.8g，17.2mmol)的THF(20ml)溶液處理此鄰-氨基二甲基甲醇(2.23g，13.2mmol)12小時。反應(yīng)完畢后，將其冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。用10％HCl水溶液(2×25ml)洗滌有機(jī)層，MgSO4干燥，并濃縮。層析(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.3g，50％)mp 127-128℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，1.6(s，6H)；MS(APCI)m/z 196([M+H]+，100％)；C10H10FNO2的分析值C，61.53，H，5.16，N，7.18。實(shí)測值C，61.27，H，5.37，N，7.02。
實(shí)施例716-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀?，?-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.15g，0.77mmol)的乙酸(5ml)溶液中逐滴加入溴(0.37g，2.31mmol)的乙酸(5ml)溶液。攪拌10分鐘后，濃縮此混合物，硅膠柱純化得到的殘留物(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)，獲得呈灰白色固體的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，84％)，無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
50℃，將DME(10ml)和水(5ml)中的6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.176g，0.64mmol)、4-氟-3-氯苯基硼酸(0.15g，0.84mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.04g，0.032mmol)和碳酸鈉(0.20g，1.92mmol)的混合物置于氮?dú)鈱?5分鐘，然后在85℃加熱1小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100ml)。有機(jī)層用氯化銨水溶液(100ml)洗滌2次，用鹽水(100ml)洗滌1次，硫酸鎂干燥，并濃縮。層析(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到呈白色固體的6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.13g，66％)mp 246-248℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝7.09，2.32Hz)，7.78-7.73(m，1H)，7.62(dd，1H，J＝11.86，1.77Hz)，7.7(t，2H，J＝9Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 324([M+H]+，100％)；C16H12F2NO20.5H2O的分析值C，57.76，H，3.94，N，4.21。實(shí)測值C，57.49，H，3.69，N，4.03。
實(shí)施例726-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴苯制備。白色固體mp 174-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.6-7.51(m，3H)，7.4(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.57Hz)，1.64(s，6H)；MS(EI)m/z331([M+]，60％)，333([M+]，60％)；C16H14BrNO2的分析值C，57.85，H，4.25，N，4.22。實(shí)測值C，57.7，H，4.36，N，4.09。
實(shí)施例734，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮80℃氮?dú)庀录訜嵩谌野?20ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.8g，2.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1g，10mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.17g，0.24mmol)和碘化亞銅(I)(0.05g，28mmol)的混合物3小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，除去溶劑。用乙酸乙酯(50ml)提取殘留物，用1N HCl(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，通過硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.77g，92％)mp 240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.67(s，6H)，0.25(s，9H)；MS(EI)m/z349([M+]，50％)；C21H23NO2Si·0.2EtOAc的分析值C，71.32，H，6.75，N，3.82。實(shí)測值C，71.08，H，6.64，N，3.82。
實(shí)施例746-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀?，攪拌在無水甲醇中的4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.7g，2mmol)和碳酸鉀(2g，過量)的混合物4小時。用冰水(100ml)處理此混合物，并用乙酸乙酯(2×80ml)提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥。除去溶劑，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.4g，72％)mp 171-172℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3，(s，1H)，7.78(bs，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.6-7.57(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，6.97(d，1H，J＝7.98Hz)，4.25(s，1H)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 277([M+]，100％)；C18H15NO2·0.2EtOAc的分析值C，76.56，H，5.67，N，4.75。實(shí)測值C，76.34，H，5.4，N，4.7。
實(shí)施例753-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈室溫氮?dú)庀?，在DMSO、乙腈和水(9ml/3ml/0.5ml)的攪拌混合物中加入氰化亞銅(0.193g，2.2mmol)、碘化鈉(11mg，0.072mmol)和6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.2g，0.72mmol)。然后在上述混合物中逐滴加入氯代三甲基甲硅烷。添加完畢后，在50℃加熱此混合物72小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用0.5N HCl冷水溶液(50ml)處理。過濾收集得到的沉淀，用水洗滌。在硅膠柱上純化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)此固體，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，4.6％)mp212-213℃；1H-NMR(CHCl3-d6)δ7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.69Hz)，7.51(d，1H，J＝7.77Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.67，2.21Hz)，7.31(d，1H，J＝1.55Hz)，6.91(d，1H，J＝8.19Hz)，1.8(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，30％)。
實(shí)施例766-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-硝基苯制備。白色固體mp 260-261℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.37(bs，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.77-7.74(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.94Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 315([M-H]-，100％)；C16H13FN2O4的分析值C，60.76，H，4.14，N，8.86。實(shí)測值C，60.34，H，4.2，N，8.61。
實(shí)施例776-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯-5-氟苯制備。白色固體mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.72Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 306([M+H]+，100％)；C16H13ClFNO2的分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。實(shí)測值C，62.98，H，4.1，N，4.6。
實(shí)施例783-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯芐腈制備。白色固體mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.74-7.71(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.09Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 311([M-H]-，100％)；C17H13ClN2O2的分析值C，65.29，H，4.19，N，8.96。實(shí)測值C，65.25，H，3.92，N，8.71。
實(shí)施例796-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二硝基苯制備。黃色固體mp 297-298℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.88(d，2H，J＝1.98Hz)，8.78(bs，1H)，7.78-7.82(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.23Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 343([M-H]-，100％)；C16H13N3O6的分析值C，55.98，H，3.82，N，12.24。實(shí)測值C，55.65，H，3.7，N，11.92。
實(shí)施例805-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二氰制備。白色固體mp 288-289℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.58(s，2H)，8.40(d，1H，J＝0.77Hz)，7.80-7.75(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 303([M+]，20％)；C18H13N3O2·1.65H2O的分析值C，64.92，H，4.93，N，12.62。實(shí)測值C，64.74，H，4.69，N，12.32。
實(shí)施例814，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將DMF(5ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.25g，0.75mmol)、三-正-丁基-噻唑-2-基錫(0.5g，1.3mmol)的混合物脫氣以除去氧氣，然后在氮?dú)庀?0℃加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用冰水(70ml)處理。加入乙酸乙酯，分開有機(jī)層，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑，在硅膠柱上純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(60mg，23％)mp 223-224℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.13(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.67-7.61(m，4H)，7.53(t，1H，J＝7.68Hz)，7.00(d，1H，J＝8.81Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 337([M+H]+，100％)；C19H16N2O2S·0.25H2O的分析值C，66.94，H，4.88，N，8.22。實(shí)測值C，66.57，H，4.65，N，7.92。
實(shí)施例826-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苯甲醚制備。白色固體mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.89Hz)，6.80(dt，1H，J＝10.95，2.12Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C17H16FNO3·0.1H2O的分析值C，67.36，H，5.39，N，4.62。實(shí)測值C，67.11，H，5.44，N，4.48。
實(shí)施例836-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-三氟甲基苯制備。白色固體mp207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.73-7.7(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.58Hz)，6.99(d，1H，J＝8.68Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z339([M+]，60％)；C17H13F4NO2的分析值C，60.18，H，3.86，N，4.13。實(shí)測值C，59.9，H，3.99，N，4.06。
實(shí)施例846-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴吡啶制備。白色固體mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.66(d，1H，J＝2.09Hz)，8.40(t，1H，J＝2.02Hz)，7.72-7.68(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 333([M+H]+，100％)，335([M+H]+，100％)；分析值C15H13BrN2O2C，54.07，H，3.93，N，8.41。實(shí)測值C，54.15，H，3.89，N，8.31。
實(shí)施例856-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將乙酸(5ml)中的6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.34g，1mmol)、過氧化氫(30％，5ml)的混合物在60℃加熱3小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冷的飽和重碳酸鈉溶液中和。過濾收集形成的白色沉淀，用蒸餾水洗滌，干燥得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.35g，100％)mp 157-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.18Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 349([M+H]+，100％)，351([M+H]+，100％)；C15H13BrN2O3·2.5H2O的分析值C，45.70，H，4.60，N，7.11。實(shí)測值C，45.34，H，4.64，N，7。
實(shí)施例866-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯室溫氮?dú)庀拢瑪嚢柙跓o水乙腈中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.3g，～1mmol)、焦碳酸二叔丁酯(0.33g，1.5mmol)和DMAP(50mg)的混合物4分鐘。用1N HCl水溶液、鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.25g，63％)mp 139-140℃；1H-NMR(CDCl3-d6)δ7.66-7.63(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，1.79(s，6H)，1.62(s，9H)；MS(APCI)m/z 289([M-H]-，100％)；C22H21FN2O4的分析值C，66.66，H，5.34，N，7.07。實(shí)測值C，66.7，H，5.41，N，7。
實(shí)施例875-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈按流程B，從(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟芐腈制備。白色固體mp 255-256℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝6.15，2.41Hz)，8.12-8.07(m，1H)，7.76-7.58(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.22Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2·0.1H2O的分析值C，68.50，H，4.46，N，9.40。實(shí)測值C，68.27，H，4.81，N，9.1。
實(shí)施例884-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈用實(shí)施例4的流程，用6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制備8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。
按流程B，用8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-氰基噻吩制備標(biāo)題化合物。白色固體mp 250-251℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.42Hz)，8.43(d，1H，J＝1.35Hz)，7.69(dd，1H，J＝11.71，1.54Hz)，7.58(bs，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 302([M+]，50％)；C15H11FN2O2S·0.45H2O的分析值C，58.04，H，3.86，N，9.02。實(shí)測值C，58.4，H，3.89，N，8.63。
實(shí)施例893-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)芐腈按流程B，用8-氟-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6基)硼酸和5-溴-3-氟芐腈制備。白色固體mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.06(dt，1H，J＝10.48，2.16Hz)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝11.89，1.81Hz)，7.63(s，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 314([M+]，60％)。
實(shí)施例905-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-4-噻吩甲腈制備?；野咨腆wmp255-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.1Hz)，7.88-7.87(d，1H J＝1.3Hz)，7.63(d，1H J＝1.9Hz)，7.56-7.54(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，1.64(s，6H).MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
實(shí)施例912-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈按流程B，從(1，4-二氫-4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-噻吩甲腈制備。灰白色固體mp 200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
實(shí)施例926-(1，2，4-噻二唑(thiadiazol)-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將在鄰二甲苯(500ml)中的5-[3-溴-苯基]-[1，3，4]氧雜三噻唑-2-酮(21.25g，82.3mmol)、氰基甲酸乙酯(32.5ml，329mmol)的混合物在150℃加熱60小時。從反應(yīng)混合物中除去溶劑后，從乙醇重結(jié)晶產(chǎn)物得到呈白色晶體的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(17.5g，68％)mp87-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.53(t，1H，J＝1.76Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.4，1.2Hz)，7.62(dq，1H，J＝5.1，1.0Hz)，7.36(t，1H，J＝7.9Hz)，4.55(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 313/315。C11H9BrN2O2S的分析值C，42.19，H，2.90，N，8.94。實(shí)測值C，41.81，H，3.08，N，8.78。
將3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(16.8g，53.5mmol)、氫氧化鈉(2.4g，58.8mmol)、蒸餾水(120ml)和乙醇(20ml)的混合物加熱至100℃2小時。將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加熱濃鹽酸(5.1ml)，將此反應(yīng)混合物再加熱至100℃3小時。將此溶液冷卻至室溫，用二乙醚(3×150ml)提取。用蒸餾水(3×100ml)洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥。除去溶劑后，得到呈白色針狀物的3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑(12.7g，99％)mp 69-71℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.52(t，1H，J＝1.8Hz)，8.28(dt，1H，J＝5.2，1.3Hz)，7.61(dq，1H，J＝4.9，1.1Hz)，7.35(t，1H，J＝7.9Hz)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 241/243。C8H5BrN2S的分析值C，39.85，H，2.09，N，11.62。實(shí)測值C，39.82，H，2.43，N，11.33。
按流程B，將(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸偶聯(lián)于3-[3-溴-苯基]-[1，2，4]噻二唑，得到呈灰白色固體的6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮(0.5g，35％)mp 214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，10.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66-7.61(m，3H)，7.02(t，1H，J＝4.4Hz)，1.70(s，6H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 338。
實(shí)施例936-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，從6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-噻吩硼酸制備。棕色-橙色固體mp 200-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.53(q，1H，J＝1.4Hz)，7.50(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45-7.40(m，1H)，7.35(d，1H，J＝1.8Hz)，7.27-7.24(m，2H)，7.15(dt，1H，J＝5.8，2.0Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，1.80(s，6H)；MS((-)APCI)[M-H]-@m/z 352。C20H16FNO2S·0.50H2O的分析值C，66.28，H，4.73，N，3.87。實(shí)測值C，66.54，H，5.03，N，3.52。
實(shí)施例942-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)饬飨?，攪拌在甲?40ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.87g，3.4mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(96mg，0.08mmol)的溶液25分鐘。在該溶液中順序加入1-叔-丁氧基羰基吡咯-2-硼酸(1.4g.7.0mmol)的無水乙醇(10ml)溶液和碳酸鉀(0.94g，7.0mmol)的水溶液(10ml)。在80℃加熱此混合物16小時，然后冷卻至室溫。將此反應(yīng)混合物傾倒入飽和的重碳酸鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并有機(jī)層，用水(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將此溶液過慮，在硅膠上快速層析純化殘留物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的標(biāo)題化合物(0.7g，62％)mp 176℃.1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.73(s，6H)，6.17(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝1.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，7.69(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 341[M-H]-。C19H22N2O4的分析值C，66.65；H，6.48；N，8.18。實(shí)測值C，65.46；H，6.51；N，7.74。
實(shí)施例952-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯室溫，在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.0mmol)的溶液中加入硝酸銀(0.37g.2.1mmol)的乙腈(25ml)和二氯甲烷(1ml)。5分鐘后，加入乙腈(3ml)配的乙酰氯(0.15ml，2.0mmol)，攪拌此溶液2小時。將此反應(yīng)混合物傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將溶液過濾，真空濃縮，并在硅膠使快速層析殘留物(30％乙酸乙酯/己烷)，將得到的黃色油體在5％乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，獲得呈亮黃色粉狀的標(biāo)題化合物(350mg，45％)mp 125℃。1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.75(s，6H)，6.26(d，1H，J＝4.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝4.2Hz)，7.34(d，1H，J＝2Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，8.17(bs，1H).MS((+)APCI)m/z 388[M+H]+。C19H21N3O6的分析值C，58.91；H，5.46；N，10.85。實(shí)測值C，58.4；H，5.55；N，10.18。
實(shí)施例964，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.8mmol)置于25ml圓底燒瓶中，該燒瓶用橡皮薄膜塞住并且還帶有氮?dú)馊肟诤妥寶怏w流出的噴針。當(dāng)將燒瓶置于油浴中時維持劇烈的氮?dú)饬鲃?，并加熱?80℃。在此溫度10分鐘后，將此燒瓶從油浴中移出，冷卻至室溫。用二氯甲烷/乙酸乙酯將褐色殘留物沖洗入一個更大的燒瓶中，吸收到少量的硅膠上。在硅膠上快速層析純化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈褐色粉末的標(biāo)題化合物(200mg，40％)mp 265℃(dec)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，6.81(d，1H，J＝4.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝4.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2，8.3Hz)，7.91(d，1H，J＝2Hz)，10.37(s，1H)，13.17(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 286[M-H]-。C14H13N3O4的分析值C，58.53；H，4.56；N，14.63。實(shí)測值C，58.25；H，5.10；N，12.57。
實(shí)施例974，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮將2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.5g，10mmol)置于25ml圓底燒瓶中，該燒瓶用橡皮薄膜塞住并且還帶有氮?dú)馊肟诤妥寶怏w流出的噴針。當(dāng)將燒瓶置于油浴中時維持劇烈的氮?dú)饬?，并加熱?80℃。在此溫度10分鐘后，將此燒瓶從油浴中移出，冷卻。用二氯甲烷/乙酸乙酯將褐色殘留物沖洗入一個更大的燒瓶中，吸收到一少量的硅膠上。在硅膠上快速層析純化(60％乙酸乙酯/己烷)得到呈綠色固體的標(biāo)題化合物(2g，80％)mp 202℃(dec).1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，6.30(m，1H)，6.45(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(m，1H)，7.24(d，1H，J＝2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.4Hz)，8.44(bs，1H)，8.66(s，1H).MS((+)APCI)m/z 243[M+H]+。C14H14N2O2的分析值C，69.41；H，5.82；N，11.56。實(shí)測值C，69.20；H，5.96；N，11.29。
實(shí)施例984，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮室溫在二甲基甲酰胺(20ml)中的4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，6.2mmol)的混合物中順序加入碳酸鉀(4.28g，31mmol)和碘化鉀溶液(1.16ml，19mmol)(在二甲基甲酰胺(5ml)中)。1小時后，將此反應(yīng)混合物沸騰。將反應(yīng)物冷卻至室溫，傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上進(jìn)行開始柱層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈灰白色粉末的標(biāo)題化合物(0.5g，31％)mp 230℃。1H NMR(CDCl3)δ1.71(s，6H)，3.42(s，3H)，6.31(dd，1H，J＝2.9，5.9Hz)，6.47(m，1H)，6.88(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.26(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，8.43(bs，1H).MS((-)ESI)m/z 255[M-H]-。C15H16N2O2的分析值C，70.29；H，6.29；N，10.93。實(shí)測值C，68.59；H，6.16；N，10.49。
實(shí)施例994，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮在4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.3g，1.2mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入硝酸銀(0.21g，1.26mmol)。將此溶液冷卻至-78℃，用乙酰氯(0.08ml，1.2mmol)的乙腈(1m)溶液處理。將此反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時后，將反應(yīng)混合物傾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上快速柱層析純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(5mg，1％)，mp 180-185℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，3.45(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝2.9，4.3Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.5，4.3Hz)，7.36(d，1H，J＝2.1Hz)，7.56(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，9.67(bs，1H)。MS((+)APCI)m/z 302[M+H]+。
實(shí)施例1005-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛按與實(shí)施例19類似的方法，用2-溴-3-乙基噻吩制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，7.81(S，1H)，2.5(q，2H，J＝7.4Hz)，1.15(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例1015-溴-4-乙基噻吩-2-甲腈按與實(shí)施例18類似的流程，用5-溴-4-乙基噻吩-2-甲醛制備。IR(KBr)2221cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.55(q，2H，J＝7.3Hz)，1.18(t，3H，J＝7.6Hz).MS(EI)m/z 215/217(M+)。
實(shí)施例1025-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛按與實(shí)施例19類似的方法，用2-溴-3-正--丙基噻吩制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.82(S，1H)，2.6-2.5(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.0(t，3H，J＝4.7Hz)。
實(shí)施例1035-溴-4-正丙基噻吩甲腈按與實(shí)施例18相類似的方法，用5-溴-4-正-丙基噻吩-2-甲醛制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.5(t，2H，J＝5.2Hz)，1.64-1.5(m，2H)，1.91(t，3H，J＝5.1Hz).MS(EI)m/z 229-231(M+)。
實(shí)施例1045-溴-4-正丁基噻吩甲醛按與實(shí)施例19相類似的方法，用2-溴-3-正-丁基噻吩制備。IR(KBr)1660cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(S，1H)，7.85(S，1H)，2.57-2.53(m，2H)，1.57-1.53(m，2H)，1.32-1.25(m，2H)，0.88(t，3H，J＝5.2Hz).MS(EI)m/z246(M+)。
實(shí)施例1055-溴-4-正-丁基噻吩甲腈按與實(shí)施例18相類似的方法，用5-溴-4-正-丁基噻吩甲醛制備。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87(S，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.38-1.23(m，2H)，0.89(t，3H，J＝5.3Hz)。 MS(EI)m/z 243(M+)。
實(shí)施例1063-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴芐腈制備。褐色粉末mp 245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(S，1H)，8.21(S，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.61(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，1.98-1.96(m，4H)，1.75-1.64(m，5H)，1.40-1.32(m，1H).MS(EI)m/z 318[M+]。C20H18N2O2·1/2H2O的分析值C 73.38；H，5.85；N，8.56。實(shí)測值C，73.86；H，5.81；N，8.22。
實(shí)施例1073-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟芐腈制備。白色粉末mp 250-253℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(S，1H)，8.13(S，1H)，8.0(d，1H，J＝10.6Hz)，7.80-7.7(m，3H)，6.98-6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.97(m，4H)，1.76-1.65(m，6H)，1.37-1.33(m.1H)。MS(EI)m/z 336(M+)。C20H17FN2O2H2O的分析值C，67.78；H，5.40；N，7.90。實(shí)測值C，67.9；H，4.93；N，7.67。
實(shí)施例1084-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基噻吩制備。白色晶體mp 230-232℃.IR(KBr)2200cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(S，1H)，8.49(S，1H)，8.33(S，1H)，7.69-7.63(m，2H)，6.93-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.87(m，4H)，1.73-1.64(m，5H)，1.38-1.31(m，1H).MS(+)APCI m/z 325(M+H)+。C18H16N2O2S1/4H2O的分析值C，65.73；H，5.06；N，8.52。實(shí)測值C，65.55；H，5.06；N，8.22。
實(shí)施例1095-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-5-氰基噻吩制備。褐色粉末mp 243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.67-7.60(m，3H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.92(m，4H)，1.74-1.64(m，5H)，1.45-1.21(m，1H)。MS(EI)m/z 324(M+)。C18H16N2O2S1/2H2O的分析值C，65.08；H，5.04；N，8.18。實(shí)測值C，64.84；H，5.09；N，8.40。
實(shí)施例1105-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-甲基-5-氰基噻吩制備。白色粉末mp 200-203℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(s，3H)，2.00-1.62(m，9H)，1.42-1.23(m，1H)。MS(EI)m/z 338(M+)。C19H18N2O2S的分析值C，67.43；H，5.36，N，8.28。實(shí)測值C，67.12；H，5.45；N，8.05。
實(shí)施例1115-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-乙基-5-氰基噻吩制備。白色晶體mp 160-162℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.96(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.02-6.99(d，1H，J＝8.8Hz)，2.61(q，2H，J＝7.5Hz)，1.64(s，6H)，1.16(t，3H，J＝7.6Hz)。MS(+)APCI m/z[M+H]+313。C17H16N2O2S·1/4H2O的分析值C，64.43；H，5.25；N，8.84。實(shí)測值C，64.77；H，5.23；N，8.68。
實(shí)施例1125-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)烷基-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丙基-5-噻吩甲腈制備。白色晶體mp 160-162℃。IR(KBr)2220cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59-2.48(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-325。C18H18N2O2S·3/4H2O的分析值C，63.60；H，5.78，N，8.24。實(shí)測值C，63.48；H，5.59；N，8.04。
實(shí)施例1135-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-環(huán)己烷-1，4-二氫-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丁基-5-噻吩甲腈制備。白色晶體mp 167-168℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59(t，2H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)，1.58-1.51(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz).MS(-ESI)m/z[M-H]-339。C19H20N2O2S·1/4H2O的分析值C，66.16；H，5.99；N，8.12。實(shí)測值C，66.33；H，5.92；N，7.85。
實(shí)施例1146-(4-氰基-3-氟)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮氮?dú)庀?，攪?-氰基-3-氟-溴化苯(0.6g，3.0mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.2g)的乙二醇二乙醚(20ml)溶液20分鐘。在此混合物中加入(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.0g，4.5mmol)和碳酸鈉(1.1g，10.6mmol)(在5ml水中)。讓此溶液回流18小時，然后冷卻至室溫，傾倒入2NNaOH中，用EtOAc(3×50ml)提取。用水、鹽水洗滌合并的提取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。柱層析純化殘留物(SiO2，EtOAc∶己烷＝1∶2)得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.05g，6％)mp272-275℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.0(t，1H，J＝7.7Hz)，7.9(dd，1H，J＝10.3，1.3Hz)，7.8(dd，1H，J＝6.8，1.4Hz)，7.7(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.9Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)M+@m/z 296。
實(shí)施例1156-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-4-氟苯制備?；野咨wmp 232-233℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，1.63(s，6H)。
實(shí)施例1166-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，4-二氟苯制備?；野咨wmp207-208℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(m，1H)，7.40-7.63(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，1.62(s，6H)。
實(shí)施例117
6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苯制備?；野咨wmp 164-165℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(s，6H)。
實(shí)施例1183-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp 188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)，4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MS m/z 291(M-H)。C18H16N2O2·0.3H2O分析值C，72.61，H，5.62，N，9.41。實(shí)測值C，73.00，H，5.43，N，8.81。
實(shí)施例1195-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)呋喃-2-甲腈按流程B，用2-溴-5-氰基呋喃(1.0g，5.6mmol)(J.Med.Chem.(1997)，40(23)，3804-3819)和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.8g，8.18mmol)制備標(biāo)題化合物，白色固體(0.39g，1.45mmol，17％)mp.257-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)10.48(s，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.19(d，1H，J＝3.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，1.66(s，6H)；MS((+)-APCI)m/z＝269(M+H)+。
實(shí)施例1203-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈氮?dú)庀?，用原甲酸三甲?0.22ml，2mmol)和對甲苯磺酸(催化量)處理干甲醇(5ml)中的3-溴-2-氟苯甲酸(0.219g，1mmol)，然后加熱回流。，16小時后，蒸發(fā)此混合物，殘留物在水和Et2O間分層。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195g，0.84mmol，84％)1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)，3.94(s，3H)MS(EI)232(M+)。
-78℃氮?dú)庀?，將在干甲?80ml)中的上述化合物(3.077g，13.2mmol)的溶液用在甲苯中的二-異-丁基氫化鋁(1M，15.7ml，15.7mmol)處理。在-78℃1小時后，用HCl水溶液(3M，16ml)淬滅混合物。將此混合物升溫至室溫，在EtOAc/H2O間分層，用EtOAc提取水層，用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63g，12.9mmol，98％)，其無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟1H-NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz)。
將上述化合物(2.63g，12.9mmol)、鹽酸羥胺(1.0g，14mmol)和乙酸鉀(1.37g，14mmol)的混合物置于乙醇/H2O(60ml，8∶2)中，加熱回流此混合物。30分鐘后，冷卻此混合物，蒸發(fā)，在EtOAc和水間分層。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，其無需進(jìn)一步鑒定可直接用于下一步驟。
室溫氮?dú)庀拢瑪嚢枭鲜龌衔?0.75g，3.43mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.2g)在二甲氧基乙烷(30ml)中的溶液。15分鐘后，加入(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.1g，5.0mmol)和碳酸鈉(1.35g)的水溶液(10ml)，加熱回流此混合物。16小時后，冷卻此混合物，其在水和EtOAc間分配，用飽和碳酸鈉溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后將殘留物溶解于乙腈(50ml)中，用乙酸酮(0.2g)處理，加熱回流。16小時后，將混合物冷卻并蒸發(fā)。殘留物在水和EtOAc間分配，然后用稀硫酸(1N)、水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行柱層析(SiO2，EtOAc/己烷，梯度洗脫)，然后從EtOAc-己烷重結(jié)晶，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.176g，0.59mmol)mp.192-198℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.42-7.31(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS((+)ESI)297[M+H]+。
實(shí)施例121藥理學(xué)將本發(fā)明的化合物用如下所述的相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行測試，在體外試驗(yàn)中它們的效力范圍為0.01nM到5μM，體內(nèi)試驗(yàn)中為0.001到300mg/kg。
表1在以下體外和體內(nèi)模型中選定的環(huán)氨基甲酸酯衍生物作為PR拮抗劑的效力 hPR蛻膜化CV-1化合物 R1R2R3IC50(nM) IC50(mg/kg)13-氰基-4-氟苯基 MeMe 55 80％@1**23-氟-5-三氟甲基-苯基MeMe 54 50％@133-氟苯基MeMe 6 80％@343，5-二氯-苯基 MeMe 134 60％@155-氰基-2-氟苯基 MeMe 68 60％@163-氟-5-硝基苯基 MeMe 11.550％@174-(2-氰基-呋喃基) MeMe 30 75％@383-溴-5-氟苯基 MeMe 11 50％@393-氰基-4-氟苯基 MeMe 13 6.96±0.8410 5-(2-氰基-4-螺環(huán)己基 2.7 50％@10甲硫基苯基)11 5-(2-氰基硫代-苯基) 螺環(huán)己基 12 50％@1012 5-(2-氰基硫代-苯基) MeMe 19 3.34±0.2213 3-溴苯基MeMe 11.5 314 3-氯-5-氟-苯基 MeMe 22 50％@315 3-氰基-5-氟-苯基環(huán)丙基環(huán)丙基 22 316 5-(3-溴-吡啶基) MeMe 26 50％@317 4-(2-氰基硫代-苯基) MeMe 12.7 2.3±0.4618 5-(2-氰基-4-MeMe 5.23 1.5甲基硫代苯基)19 3-氰基-5-氟-苯基MeMe 13.8 0.3520 3-氯-4-氟-苯基 MeMe 37 1ND，未測定；**在所定劑量的抑制百分比A.體外生物學(xué)通過以下方法測定體外生物學(xué)(1)競爭性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，可提供以促效劑EC50和拮抗劑IC50值表達(dá)的功能性活力；(3)T47D細(xì)胞增殖，這是提供促效劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一種功能性試驗(yàn)；和(4)T47D細(xì)胞堿性磷酸酯酶試驗(yàn)，這也是一種提供促效劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的功能性試驗(yàn)。
1.hPR結(jié)合試驗(yàn)參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“來自海藻cymoplia barbata的非甾類人黃體酮受體調(diào)制劑”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進(jìn)行。
2.CV-1細(xì)胞中的PRE-熒光素酶試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗(yàn)中所用的材料如下a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗(yàn)培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗(yàn)將CV-1細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細(xì)胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮的存在下測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab LineInstrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應(yīng)答曲線中進(jìn)行試驗(yàn)，并計(jì)算EC50或IC50值。
表2.三個獨(dú)立研究中對照孕激素的預(yù)計(jì)EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限黃體酮1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637曲美孕酮 1 0.00750.00020.00660.00852 0.00810.00030.00700.00943 0.00670.00030.00550.0082表3.三個獨(dú)立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計(jì)IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)
IC50 95％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.0422 0.037 0.002 0.029 0.0483 0.019 0.001 0.013 0.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
3.T47D細(xì)胞的增殖實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是用T47D細(xì)胞的細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細(xì)胞中DNA合成的作用。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實(shí)驗(yàn)而言，將細(xì)胞以10,000個細(xì)胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)將細(xì)胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應(yīng)曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記細(xì)胞4小時。
d.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)在450nm處用平板讀數(shù)儀讀取光密度。
e.結(jié)果分析平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)，并計(jì)算EC50或IC50值。
表4.各研究中的預(yù)計(jì)EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.0173 0.019 0.001 0.016 0.024MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表5.抗孕激素RU486的預(yù)計(jì)IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.0142 0.016 0.001 0.014 0.020
3 0.018 0.001 0.014 0.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
4.T47D細(xì)胞堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是通過測定化合物對T47D細(xì)胞中堿性磷酸酶酶活性的作用，來鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法。
a.培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和 2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1 M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM磷酸對-硝基苯酯(Sigma)c.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細(xì)胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個細(xì)胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀釋的細(xì)胞懸浮液。然后在各孔中加入20μl以培養(yǎng)基稀釋的對照或測試化合物。當(dāng)測試孕激素拮抗劑活性時，在1nM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。在37℃，5％CO2/濕潤氣氛中培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時。
d.堿性磷酸酶酶實(shí)驗(yàn)在處理結(jié)束時，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實(shí)驗(yàn)緩沖液I。將這些平板在滴定板振蕩器上振蕩15分鐘。然后將150μl實(shí)驗(yàn)緩沖液II加到各孔中。在405nM測試波長，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對參考和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應(yīng)的速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)，并計(jì)算EC50或IC50值。
表6.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對照孕激素的預(yù)計(jì)EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC50 95％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限黃體酮1 0.839 0.030 0.706 0.9962 0.639 0.006 0.611 0.6693 1.286 0.029 1.158 1.429曲美孕酮 1 0.084 0.002 0.076 0.0912 0.076 0.001 0.072 0.0803 0.160 0.004 0.141 0.181表7.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對照抗孕激素RU486的預(yù)計(jì)IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實(shí)驗(yàn) (nM) SE下限 上限RU486 1 0.103 0.002 0.092 0.1152 0.120 0.001 0.115 0.1263 0.094 0.007 0.066 0.134B.體內(nèi)生物學(xué)用大鼠蛻膜化模型進(jìn)行最初的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，它可用于測定促效劑和拮抗劑的促孕作用。二級體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是用大鼠排卵抑制模型，由于該模型尚還處于開發(fā)階段因此未能獲得流程。
1.大鼠蛻膜化實(shí)驗(yàn)本流程的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用，并對各種測試化合物的相對效力進(jìn)行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發(fā)掉乙醇，從而制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當(dāng)這兩種載體相比較時，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間的差異。
b.動物(RACUC流程#5002)在手術(shù)后，從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進(jìn)行卵巢切除以降低循環(huán)系統(tǒng)中的性類固醇。將這些動物關(guān)養(yǎng)在12小時光亮/黑暗循環(huán)的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重并隨機(jī)分組，每組4或5只。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進(jìn)行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的前3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激后，動物依舊接受黃體酮直至4天后解剖尸體。
d.劑量按基于mg/kg平均組體重制備劑量。在所有研究中，包括僅接受載體的對照組。用半對數(shù)增加值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發(fā)第三次注射約24小時，通過用21G針刮擦反子宮膜(antimesometrial)腔內(nèi)皮，從而在子宮的一個角誘發(fā)蛻膜。對角不進(jìn)行刮擦從而作為未受刺激的對照。在最終處理約24小時后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結(jié)果分析由D-角C-角計(jì)算蛻膜子宮角重量的增加，并用對數(shù)轉(zhuǎn)換使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用HuberM-估計(jì)量來降低劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常的轉(zhuǎn)換值的影響。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)，并計(jì)算對于子宮濕重的EC50值。
表8.各實(shí)驗(yàn)的預(yù)計(jì)EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC50 95％CI化合物 實(shí)驗(yàn)(mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黃體酮 15.50 0.774.21 7.2026.21 1.124.41 8.763-酮去氧孕烯 10.110.02 0.07 0.1620.100.05 0.11 0.2530.060.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 10.080.03 0.04 0.1620.120.02 0.09 0.1730.090.02 0.06 0.1340.090.02 0.06 0.14MPA 10.420.03 0.29 0.6020.390.05 0.22 0.6730.390.04 0.25 0.61表9.三種對照化合物的劑量應(yīng)答曲線中的預(yù)計(jì)平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.) SE下限 上限黃體酮 5.620.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯(3-0.100.02 0.07 0.14Ketodesogestrel)左炔諾孕酮 0.100.01 0.08 0.12表10.抗孕激素RU486的預(yù)計(jì)IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間IC50 95％CI化合物 實(shí)驗(yàn)(mg/kg，p.o.) SE 下限上限RU 486 1 0.21 0.07 0.05 0.962 0.14 0.02 0.08 0.27濃度實(shí)驗(yàn)中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。
體重動物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發(fā)蛻膜作用的化合物被認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發(fā)的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答最大值增加一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發(fā)的蛻膜應(yīng)答最大值減小一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
實(shí)施例1226-(3-甲氧基苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁烷]-2(1H)-酮-78℃氮?dú)庀?，用叔丁基?7.4ml，12.5mmol)處理在無水THF中的Boc保護(hù)的4-氯苯胺(1.15g，5mmol)。然后將此溶液緩慢升溫至-20℃，攪拌1.5小時，用環(huán)丁酮(1ml，13.4mmol)處理。將混合物升溫至室溫，用鹽水(30ml)淬滅，加入1N鹽酸水溶液(10ml)。加入乙酸乙酯，分開有機(jī)層，并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速柱層析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)純化殘留物，得到的醇無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。
在乙醇中的上述產(chǎn)物的溶液中加入氫氧化鉀(2g)。室溫攪拌此反應(yīng)混合物18小時，然后加入鹽水(20ml)和1N冷的鹽酸水溶液(20ml)。過濾收集沉淀，用水相洗滌，得到呈白色固體的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(0.13g，12％，兩步)mp 183-184℃；MS(ESI)m/z 222[M-H]-。
將二噁烷(5ml)中的6-氯螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(0.1g，0.45mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.1g，0.66mmol)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鎳(II)(50mg，0.073mmol)、磷酸鉀(0.35g，1.7mmol)的混合物脫氣，以除去氧氣，在氮?dú)庀?5℃加熱72小時。讓此反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(30ml)和鹽水(20ml)。分開有機(jī)層并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固體的6-(3-甲氧基-苯基)螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)丁]-2(1H)-酮(18mg，14％)mp 145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.69(d，1H，J＝1.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.2，1.5Hz)，7.36(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，3.83(s，3H)，2.45-2.62(m，4H)，1.81-2.12(m，2H))；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+。
實(shí)施例1238-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀拢谝宜?5ml)中的6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.2g，0.65mmol)和乙酸鈉(0.1g，1.2mmol)的混合物中加入溴(0.04ml，0.78mmol)。攪拌此反應(yīng)混合物20小時，傾倒入冰水(30ml)中。過濾收集沉淀，用水(3×5ml)洗滌，得到呈灰白色固體的8-溴-6-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18，72％)mp 194-195℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.02(dd，1H，J＝7.10，1.81Hz)，7.92(s，1H)，7.77(m，1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，1.71(s，6H).MS(ESI)m/z 384，386[M-H]-。
實(shí)施例1243-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈用上述流程，從3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.5g，1.7mmol)制備，得到灰白色固體(0.48g，5％)mp 216-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.08(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，1.66(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
實(shí)施例1255-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟芐腈按上述流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟芐腈(0.2g，0.67mmol)制備得灰白色固體(0.18g，72％)mp 235-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝6.1，2.4z)，8.14-8.20(m，1H)，7.98(d，1H，J＝1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝1.8Hz)，7.62(t，1H，J＝9.1Hz)，1.69(s，6H)。MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
實(shí)施例1266-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮室溫氮?dú)庀?，在無水DMF中的6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1g，3.0mmol)的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中，0.24g，6.0mmol)。攪拌20分鐘后，用碘代甲烷處理反應(yīng)溶液，攪拌1.5小時。將此混合物傾倒入飽和的硫酸銨水溶液(40ml)中，加入乙酸乙酯(40ml)。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到呈灰白色固體的6-(3-溴苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.75g，72％)mp 142-143℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t 1H，J＝7.7Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，3.35(s，3H)，1.67(s，6H).MS(ESI)m/z 368，370[M+Na]+。
實(shí)施例1276-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮按流程A，用3-氟苯基硼酸和2-氨基-5-溴芐腈制備4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-甲腈。室溫氮?dú)庀略?-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-甲腈(6.65g，31.3mmol)的無水THF(100ml)溶液中逐滴加入甲基溴化鎂(3.0M在乙醚中，21ml，63mmol)。添加完畢后，將此反應(yīng)混合物加熱緩慢回流1.5小時，冷卻至室溫，用3N鹽酸水溶液(30ml)處理。加熱回流此混合物3小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至5-6。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水層。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基)乙酮(3.1g，43％)mp 156-157℃。
室溫氮?dú)庀?，用硼氫化鈉(分次加入)處理在無水甲醇(60ml)中的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基-3-基]乙酮(3g，13mmol)。添加完畢后，攪拌此反應(yīng)混合物4小時，用飽和硫酸銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠上柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固體的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基)乙醇(2g，67％)mp 136-137℃。
室溫氮?dú)庀聰嚢柙跓o水THF(20ml)中的上述醇(0.2g，0.87mmol)和三光氣的混合物。15分鐘后，用飽和重碳酸鈉水溶液(30ml)和乙酸乙酯(40ml)處理此混合物。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)得到呈白色固體的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18g，81％)mp 160-161℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.57(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.13-7.20(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，5.57(q，1H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 256[M-H]-。
實(shí)施例1283-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈室溫氮?dú)庀?，在無水THF(100ml)中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(5g，30mmol)的溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M在THF中，50ml，150mmol)。在50℃加熱此反應(yīng)混合物18小時，冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物溶解于無水THF(100ml)中，室溫氮?dú)庀掠?，1’-羰基二咪唑(4.5g，33mmol)處理。24小時后，用1N鹽酸水溶液(30ml)淬滅混合物。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)得到呈白色固體的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(3.5g，56％)MS(ESI)m/z 208[M+H]+。
室溫在乙酸(30ml)中的8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.1g，10.1mmol)、乙酸鈉(1.5g，18mmol)的混合物中加入溴(0.62ml，12mmol)。30分鐘后，用濃氫氧化銨溶液(50ml)處理此溶液。過濾收集沉淀，用水(3×20ml)洗滌得到呈灰白色固體的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(2.7g，93％)MS(ESI)m/z 286，288[M+H]+。
將DMF(30ml)中的6-溴-8-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(1.6g，5.6mmol)、二(頻哪醇根合(pinacolato))二硼(1.6g，6.3mmol)、乙酸鉀(1.5g，15.3mmol)和氯化[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷的復(fù)合物，0.5g，0.6mmol)的混合物通入正氮?dú)饬鳎猿パ鯕?，然后在氮?dú)庀?5℃加熱18小時。讓此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用在水中的3-溴-5-氟-芐腈(1.2g，6mmol)、氯化[1，1’-二(二苯基膦)-二茂鐵]合鈀(II)(1∶1與二氯甲烷的復(fù)合物，0.5g，0.6mmol)和碳酸鈉(2g，19mmol)處理。氮?dú)庀聦⒌玫降娜芤涸?5℃加熱3小時，冷卻至室溫，用鹽水(50ml)處理。加入乙酸乙酯(100ml)，分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(THF∶己烷/2∶3)得到呈白色固體的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.6g，33％)mp 252-253℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，1H，J＝10.6Hz)，7.82(m，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，3.93(s，3H)，1.66(s，6H)。MS(ESI)m/z 325[M-H]-。
實(shí)施例1293-(4，4-二甲基-8-羥基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈氮?dú)庀录訜峄亓髟?，4，6-可力丁中的3-(4，4-二甲基-8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟芐腈(0.1g，0.31mmol)、碘化鋰(0.3g，2.24mmol)的混合物5小時。真空除去溶劑，將殘留物吸收到鹽水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。分開有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠柱層析純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)得到呈白色片狀的標(biāo)題化合物(0.03mg，31％)mp 197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.55(s，1H)，8.01(s，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝1.0Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 311[M-H]-。
實(shí)施例1306-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2，3-二氟芐基三氟甲烷磺酸酯制備。黃色固體mp166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 289([M+H]+)；C16H13F2NO2的分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。實(shí)測值C，66.15，H，4.37，N，4.64。
實(shí)施例1313-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈按實(shí)施例125的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈制備。白色固體mp 154-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝10.5Hz)，7.84-7.77(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.54Hz)，3.97(q，2H，J＝6.89Hz)，1.67(s，6H)1.21(t，3H，J＝6.95Hz)；MS(EI)m/z 324([M+H]+)；C19H17FN2O2的分析值C，70.36，H，5.28，N，8.64。實(shí)測值C，70.33，H，5.51，N，8.48。
實(shí)施例132[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈按流程B，用(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和(6-溴-2-吡啶基)乙腈(J.Org.Chem.1988，53，786-790)制備?；野咨腆wmp 210-212.5℃。1H NMR(DMSO-d6)1.68(s，6H)，4.27(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.89-7.96(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，10.42(s，1H).MS(ESI)[M-H]-＝292。C17H15N3O2的分析值C，69.61；H，5.15；N，14.33。實(shí)測值C，68.49；H，5.19；N，13.74實(shí)施例1333-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-5-氟-苯基乙腈室溫在甲醇中的3-溴-5-氟苯甲醛(22.25g，0.11mol)的溶液中加入NaBH4(2.07，0.055mol)，室溫攪拌2小時。用H2O淬滅反應(yīng)物，并濃縮。用乙醚稀釋殘留物，用1N HCl、鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。收集呈無色油體的3-溴-5-氟苯甲醇(14.6g，65％)。1H NMR(DMSO-d6)4.50(m，2H)，5.44(t，3H，J＝5.93Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.09，8.79Hz)，7.36(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝2.99，6.15Hz)；C7H6Br2FO的分析值C，41.01，H，2.95。實(shí)測值C，41.30，H，3.01。
在CH2Cl2(15ml)中的3-溴-5-氟苯甲醇(2.3g，0.011mol)的溶液中加入12.4ml 0.1M PBr3(3.33g，0.0123mol)(CH2Cl2中)溶液，攪拌3小時，用乙醚(100ml)稀釋，用H2O(50ml，3X)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。用1∶9乙酸乙酯/己烷作為洗脫溶劑洗脫進(jìn)行柱層析純化。得到呈晶體物質(zhì)的3-溴-5-氟芐基溴，mp 41-43℃。1H NMR(DMSO-d6)4.69(s，2H)，7.52(d，1H，J＝1.76Hz)7.54(d，1H，J＝1.91Hz)，7.56(s，1H)；MS(EI)M+.m/z 266；C7H5Br2F的分析值C，31.38，H，1.88。實(shí)測值C，31.75，H，1.78。
在1，4-二噁烷(20ml)中的3-溴-5-氟芐基溴(3.2g，0.0112mol)的溶液中加入H2O(5ml)和EtOH(5ml)中的KCN(0.82g，0.013mol)的溶液，回流2小時。用乙醚提取，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。用己烷/乙酸乙酯(19∶1)進(jìn)行柱層析。得到無色油狀的3-溴-5-氟苯基乙腈1H NMR(DMSO-d6)d4.15(s，2H)，7.29(d，1H，J＝9.37Hz)，7.47(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.45Hz)；MS(EI)M+m/z 213；C8H5BrFN的分析值C，44.89，H，2.35，N，6.54。實(shí)測值C，44.88，H，2.32，N，6.46。
按流程B，用3-溴-5-氟苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備標(biāo)題化合物。從乙醇/乙醚重結(jié)晶后得到白色固體mp218-220。1HNMR(DMSO-d6)1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.18(d，1H，J＝9.26)，7.52-7.62(m，3H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z 309；C18H15FN2O2的分析值C，69.67，H，4.87，N，9.03。實(shí)測值C，69.78，H，4.97，N，8.36。
實(shí)施例1343-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-4-氟-苯基乙腈在CCl4(150ml)中的5-溴-2-氟甲苯(15g，0.079mol)的溶液中加入NBS(14.2g，0.080mol)。加熱回流此溶液，起始物反應(yīng)完全需要2小時。減壓下除去CCl4，將殘留物稀釋溶解于乙醚中，用鹽水(3X)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。層析/己烷得到5-溴-2-氟溴化芐。此產(chǎn)物可直接用于以下的反應(yīng)。
將5-溴-2-氟溴化芐(8.0g，0.03mol)溶解于1，4-二噁烷(60ml)，加入到水(20ml)和乙醇(20ml)中的KCN(2.04g，0.031mol)溶液?；亓骷訜岬玫降幕旌衔?5小時)。冷卻至室溫，用乙醚(200ml)提取產(chǎn)物，用鹽水洗滌，MgSO4干燥。從乙醚/己烷結(jié)晶得到呈白色晶體的5-溴-2-氟苯基乙腈(5.6g，88％)mp 55-58℃；1HNMR(DMSO-d6)4.07(s，2H)，7.29(t，1H，J＝9.23Hz)，7.60-7.69(m，2H)；MS(EI)M+.m/z 213；C8H5Br2FN的分析值C，44.89，H，2.35，N，6.54。實(shí)測值C，44.90，H，2.24，N，6.43。
用5-溴-2-氟苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體mp 184-187℃；1HNMR(DMSO-d6)1.67(s，6H)，4.11(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.92Hz)，7.36(t，1H，J＝9.13Hz)7.54(d，2H，J＝7.91Hz)，7.67-7.75(m，2H)，10.37(s，1H)；MS(EI)(M-H)-m/z 309；C18H15FN2O2的分析值C，69.67，H，4.87，N，9.03。實(shí)測值C，68.71，H，4.80，N，8.54。
實(shí)施例1354-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟苯基乙腈按流程B，用4-溴-2-氟苯基乙腈(T.Alessi A.H.P.美國專利No4895862)和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備?；疑腆wmp 253-256℃1HNMR(DMSO-d6)10.35(s，1H)7.67-7.49(m，5H)，6.97(d，1H；J＝8.6Hz)4.09(s，2H)1.67(s，6H)；MS[M-H]-m/z309。C18H15N2FO2.0.15H20的分析值C，69.07，H，4.93，N，8.95。實(shí)測值C，69.27，H5.05，N，8.50。
實(shí)施例1362-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈按流程B，用2-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。白色固體mp 176-179℃；1H-NMR(DMSO-d6)，10.31(s，1H)，7.53(m，1H)，7.48(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，6.98(d，1H；J＝8.0Hz，3.90(s，2H)，1.64(s，6H).MS(+)APCI[M+H]+m/z＝293。C18H16N2O2的分析值C，73.95，H，5.52，N，9.58。實(shí)測值C，73.51，H，5.70，N，9.39。
實(shí)施例137N-[4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟-苯基]-乙酰胺按流程B，用4’-溴-2’-氟乙酰苯胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。灰白色固體mp245-247℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.79(s，1H)，7.95(t，1H；J＝8.4Hz)，7.56-7.63(m，3H)，7.47(dd，1H J＝1.64，8.47Hz)，6.95(d，1H；J＝8.9Hz)，2.1(s，3H)，1.67(s，6H)；MS+APCI[M+H]+m/z329。C18H17N2FO3的分析值C，65.85，H，5.22，N，8.53。實(shí)測值C，65.46，H，5.24，N，8.12。
實(shí)施例1386-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用4-溴-2-氟苯甲醚和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸制備。白色固體mp 210-211℃1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.27(s，1H)，7.52-7.60(m，3H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(t，1H；J＝8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，3H)，1.66(s，6H)。MS[M-H]-m/z＝300。C17H16FNO3的分析值C，67.76，H，5.35，N，4.65。實(shí)測值C，67.88，H，5.39，N，4.70。
實(shí)施例1393-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈按流程B，用3-溴苯基乙腈和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp 188-190℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(d，1H J＝8.00Hz)，7.33(d，1H，J＝7.57Hz)，6.99(d，1H，J＝8.81Hz)4.09(s，2H)，1.67(s，6H)；MS m/z 291(M-H)。C18H16N2O2)2.0.3H20的分析值C，72.61，H，5.62，N，9.41。實(shí)測值C，73.00，H，5.43，N，8.81。
實(shí)施例1403-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯磺胺按流程B，用3-溴苯磺胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp242-244℃(dec)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(s，寬1H)，8.07(s，1H)，7.9(d，1H，J＝7.80Hz)，7.78(d，1H J＝7.86Hz)，7.64(t，1H，J＝7.79Hz)，7，59(m，2H)，7.42(s，寬2H)，7.02(d，1H，J＝8.86Hz)，1.68(s，6H)；MS m/z 331(M+H)。C16H16N2O4S)的分析值C，57.82，H，4.85，N，8.43。實(shí)測值C，57.49，H，5.08，N，8.05。
實(shí)施例141
5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-噻吩-2-磺胺按流程B，用5-溴噻吩-2-磺胺和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色固體mp258-260℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.71(s，2H)，7.58(m，2H)，7.52(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48(d，1HJ＝8.16Hz)，6.95(d，1H J＝8.16)，1.66(s，6H)；MSm/z 337(M-H)。C14H14N2O4S2)的分析值C，49.69，H，4.17，N，8.28。實(shí)測值C，49.90，H，4.28，N，8.12。
實(shí)施例1426-(6-氨基-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮按流程B，用2-氨基-5-溴吡啶和(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-6-基)硼酸制備。白色晶體mp 257-259℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.20(S，1H)，8.22(d，1H，J＝2.38Hz)7.69，7.66(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，7.42(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，6.49(d，1H，J＝8.64Hz)，6.02(s，2H)，1.64(s，6H)；MSm/z 269 M+。C15H15N3O2.17H2O的分析值C，66.15，H，5.68，N，15.43。實(shí)測值C，66.10，H，5.81，N，15.02。
實(shí)施例1436-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮按流程B，用4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-硼酸和3-溴-5-二乙氧基甲基呋喃制備。褐色膠狀物1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.12(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，5.56(s，1H)，3.60-3.38(m，4H)，1.67(s，6H)，1.2-1.14(m，6H)。MS(ESI)m/z 344[M-H]-。C19H23NO5·1/2H2O的分析值C，64.39；H，6.77；N，3.95。實(shí)測值C，64.90；H，6.79；N，3.78。
實(shí)施例144
4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛在THF(20ml)和2N HCl(2ml)中攪拌6-(5-二乙氧基甲基-呋喃-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.1g，3mmol)1小時。過濾晶狀產(chǎn)物，并干燥(0.52g，69％)mp 262-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(s，1H)，7.65-7.64(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61-7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.59-7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，6.94-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)。MS(ESI)m/z 270[M-H]-。
實(shí)施例1454-(1，4-二氫-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲醛肟在80％乙醇(25ml)中加熱回流4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲醛(2.7g，10mmol)、鹽酸羥胺(0.75g，10.6mmol)和乙酸鈉(0.87g，10.6mmol)的混合物2小時。從冷卻的反應(yīng)混合物結(jié)晶出呈褐色晶體的標(biāo)題化合物(1.5g，52.4％)mp 236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，10.26(s，1H)，8.2(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.52(m，3H)，6.91-6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，1.66(s，6H)。MS ESlm/z 285[M-H]-。C15H14N2O4C，62.93；H，4.93；N，9.79。實(shí)測值C，62.77；H，5.00；N，9.79。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個日劑量單位的式1抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 其特征在于，其中R1和R2各是選自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元雜環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；a)、b)和c)的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團(tuán)取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、炔基、或取代的炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)或b)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、氨烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR6，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；c)任選的，給予用于28個連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下部分 X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨(dú)立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R1和R2稠合形成螺環(huán)烷基如3-8元螺環(huán)、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代的螺環(huán)烷基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代的螺環(huán)鏈烯基、由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；由R1和R2稠合形成3-8元螺環(huán)結(jié)構(gòu)的取代的螺環(huán)烷基且含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；由R1和R2稠合形成的螺環(huán)可任選地被選自以下的1-4個基團(tuán)取代氟、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-OH、-CN、NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨(dú)立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 其中R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或取代的C1-C3烷氧基；R5選自a)、b)或c)a)R5是如下部分 X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NR6，X’是選自以下的基團(tuán)鹵素、CN、NO2、或C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y’是選自以下的基團(tuán)H和C1-C4烷基；或c)R5是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、烷氧基、或NO2；R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2是CH3或R1和R2稠合形成6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或-COH，CO(C1-C3烷基)、CO(C1-C4烷氧基)；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下部分 X選自鹵素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是H或F。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1和R2是CH3或R1和R2稠合形成6元螺環(huán)烷基環(huán)；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或-COH，CO(C1-C3烷基)、CO(C1-C4烷氧基)；R4是H、鹵素、NO2、CN、或C1-C3烷基；R5是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NH、X’是鹵素、CN、或NO2，條件是當(dāng)U是NH時X’不是CN；Y’是H或C1-C4烷基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；e)6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氯-苯基)-4-乙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或g)6-(3-氯-苯基)-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；b)4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟芐腈；e)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-煙腈；f)4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；g)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈；i)4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；或j)4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)6-(3-氯苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷-2-(1H)-酮；c)6-(3-氯苯基)-螺-[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)戊烷]-2(1H)-酮；d)6-(3-硝基苯基)-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-環(huán)己烷]-2(1H)-酮；e)4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或g)6-(3-氯苯基)-4-乙炔基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)4-芐基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(3-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-4-丙炔-1-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(3-氯-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氯-苯基)-4，4-二丙炔-1-基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)6-(3-溴-5-氟苯基)-1，4，4-三甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)6-氯-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-4-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或j)7-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)6-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；b)6-(3-乙?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(3-苯甲?；?苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)4，4-二甲基-6-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)4-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；f)6-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二環(huán)丙基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)3-(4，4-二環(huán)丙基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈；h)6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-溴-5-三氟甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；j)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-芐腈；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-三氟甲氧基-芐腈；b)6-(3，5-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并-[d][1，3]噁嗪-2-酮；d)6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-芐腈；f)6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；g)6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)3-(1-二乙氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟-芐腈；i)3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；j)3-氟-5-(1-甲氧基甲基-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基磷酸酯二乙基醚；b)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-芐腈；c)6-(3-氯-4-氟-苯基)-8-氟-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)6-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；e)4，4-二甲基-6-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-乙炔基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；g)3-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苯基]-丙炔腈；h)6-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；b)6-(3，5-二硝基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-間苯二腈；d)4，4-二甲基-6-(3-噻唑-2-基-苯基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；h)6-(5-溴-1-氧代-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；i)6-(3-氰基-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-羧酸叔丁酯；j)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)4-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈；b)3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-芐腈；c)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；d)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈；e)6-(1，2，4-噻二唑-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；f)6-(3-氟-5-噻吩-3-基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；g)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；h)2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯；i)4，4-二甲基-6-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；j)4，4-二甲基-6-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)4，4-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；b)4，4-二甲基-6-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；c)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-芐腈；d)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-5-氟芐腈；e)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；f)5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈；g)5-(1，2-二氫-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-環(huán)己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-乙基-噻吩-2-甲腈；i)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-n-丙基-噻吩-2-甲腈；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物選自a)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-n-丁基-噻吩-2-甲腈；b)6-(4-氰基-3-氟)-4，4-二甲基-1，4-二氫苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；c)6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；d)6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮；e)6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮；f)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)苯基乙腈；g)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；h)5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈；i)3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-2-氟-芐腈；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
18，如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的孕激素選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙酰基)諾孕酯。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下對育齡婦女給予連續(xù)28天周期的a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選地給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，在28日周期中第一和第二階段后的每一日給予。
20.一種避孕方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)的28日內(nèi)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的在連續(xù)28日中剩余的每一日給予藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28天的時間內(nèi)給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
22.一種避孕方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，日劑量單位總數(shù)為28。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
24.一種適應(yīng)于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥物包括a)用于第一階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑日劑量單位；其中第一階段、第二階段和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
25.如權(quán)利要求24所述的適應(yīng)于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
26.一種適用于每天口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
27.如權(quán)利要求26所述的適用于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
28.一種適用于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
29.如權(quán)利要求28所述的適用于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用呈通式(I)的孕激素受體拮抗劑的取代吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的周期性聯(lián)用治療和療法:其中R
文檔編號A61K31/57GK1349415SQ00807098
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, 張普文, E·A·捷烈弗柯, A·芬森, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林, H·A·弗萊徹 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司