專利名稱：玻璃體內(nèi)給藥的用于治療或預(yù)防眼科疾病的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣義上涉及藥物制劑和醫(yī)學(xué)治療方法，特別是單獨或彼此(或與其它藥劑)合用的用于治療或預(yù)防某些眼科疾病的藥劑(即脲或脲類衍生物、非甾類抗炎藥(NSAIDS)和抗代謝藥物)。
背景技術(shù)：
A.新血管形成新血管形成(或血管發(fā)生)是機體組織內(nèi)形成新血管的一種過程。正常的新血管形成是機體生成和維持循環(huán)系統(tǒng)的小血管的生理過程。然而，病理性或醫(yī)原性新血管形成是非生理學(xué)過程，通過該過程在機體組織內(nèi)或腫瘤內(nèi)形成異常的血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致某些疾病、創(chuàng)傷或其它外科病。
眼組織內(nèi)發(fā)生病理性新血管形成是某些眼科疾病造成的，例如糖尿病型視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體-視網(wǎng)膜病、角膜新血管形成、虹膜發(fā)紅和眼組織局部缺血引起的疾病(例如中央視網(wǎng)膜靜脈的閉塞、中央視網(wǎng)膜動脈的閉塞、某些炎癥等)。另外，在那些中斷了眼組織的正常供血或引起稱為“成纖維細胞”的細胞局部增生的眼科外科手術(shù)后可能會發(fā)生醫(yī)原性新血管形成。與不期望的術(shù)后新血管形成有關(guān)的眼科手術(shù)的實例包括青光眼過濾手術(shù)和移植術(shù)。
多種藥物和藥劑(例如甾類、非甾類抗炎藥(NSAIDS)、肝素、魚精蛋白、骨化三醇、抗生素、血小板反應(yīng)蛋白片段、成纖維細胞生長因子的單克隆抗體)均可用來治療或預(yù)防眼的前段的新血管形成。迄今為止沒有利用非甾類抗炎藥治療眼的后段的新血管形成。
此外，激光外科術(shù)業(yè)已被用于切除或破壞視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜上膜中發(fā)育的新血管網(wǎng)絡(luò)。然而，這些眼部新血管的現(xiàn)有療法卻很少完全有效和/或與副作用有關(guān)。例如，利用糖皮質(zhì)激素或其它制管甾類化合物治療前房(例如角膜新血管形成、虹膜發(fā)紅)和/或其它眼組織的新血管形成，但這種甾類化合物療法與副作用有關(guān)，例如眼內(nèi)壓升高。參見Kitazawa，Increased Intraocular Pressure Induced by Corticosteroids，American Journal of Ophthalmology，Vol.82，Pg.492-493(1976)。
B.玻璃體內(nèi)出血和玻璃體液化和/或玻璃體摘出術(shù)之前后玻璃體剝離或脫離的需要在包括人體的許多哺乳動物中，“玻璃體”是指眼的后部并且占晶狀體后眼球腔的約五分之四。玻璃體是由凝膠狀物質(zhì)形成，稱作玻璃體液。正常人眼的玻璃體液是由約99％的水和1％大分子組成；所述大分子包括膠原、透明質(zhì)酸、可溶性糖蛋白、糖和其它低分子量代謝產(chǎn)物。
視網(wǎng)膜基本上是一個神經(jīng)組織層，其覆蓋在一部分的后段內(nèi)壁上—與玻璃體的后面對合。視網(wǎng)膜被稱作脈絡(luò)層的細胞包繞。視網(wǎng)膜可以分為a)視覺部分，參與視覺機理，和b)非視覺部分，其不參與視覺機理。視網(wǎng)膜的視覺部分包含視網(wǎng)膜桿和視網(wǎng)膜錐，它們是視覺的有效器官。許多動脈和靜脈從其中央進入視網(wǎng)膜，并且向表面展開以便提供視網(wǎng)膜的血液循環(huán)。
玻璃體的后部分直接接觸視網(wǎng)膜。原纖維條的網(wǎng)絡(luò)從視網(wǎng)膜伸出并且散布或插入到玻璃體內(nèi)，由此使玻璃體附著于視網(wǎng)膜。
糖尿病型視網(wǎng)膜病、創(chuàng)傷和其它眼科疾病有時會導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的破裂或泄漏，致使血流到眼睛的玻璃體液中(即“玻璃體內(nèi)出血”)。這種玻璃體內(nèi)出血通常表現(xiàn)為玻璃體液的模糊或渾濁化。
玻璃體內(nèi)出血有時但不總是伴隨著視網(wǎng)膜斷裂或脫離。在玻璃體內(nèi)出血伴隨視網(wǎng)膜撕裂或脫離的情況中，重要的是應(yīng)迅速診斷和手術(shù)修復(fù)這種視網(wǎng)膜斷裂或脫離。迅速診斷出和修復(fù)視網(wǎng)膜斷裂或脫離的失敗可能導(dǎo)致斷裂或脫離區(qū)域中的視網(wǎng)膜的光感受器細胞壞死。這種視網(wǎng)膜的光感受器細胞的壞死導(dǎo)致視覺的喪失。此外，長時間持續(xù)不修復(fù)視網(wǎng)膜的脫離可能進一步造成視網(wǎng)膜內(nèi)持續(xù)和/或出血位置的纖維性組織形成。
修復(fù)視網(wǎng)膜斷裂或脫離所采用的典型外科手術(shù)需要外科醫(yī)生能夠透過玻璃體液看見視網(wǎng)膜的損傷區(qū)域(即“視網(wǎng)膜的穿玻璃體觀察”)。當(dāng)發(fā)生玻璃體內(nèi)出血時，玻璃體內(nèi)存在的出血可以導(dǎo)致玻璃體變渾濁，妨礙外科醫(yī)生透過玻璃體看見視網(wǎng)膜。這種玻璃體的出血性渾濁可能需要6-12個月或更長的時間才能夠充分澄清，容許視網(wǎng)膜的穿玻璃體觀察。然而，鑒于可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜撕裂或脫離的診斷或治療延遲的潛在并發(fā)癥，一般不希望等候到發(fā)生出血的自然澄清。
此外，甚至當(dāng)玻璃體內(nèi)出血未伴隨視網(wǎng)膜撕裂或脫離時，常常難以查證未出現(xiàn)視網(wǎng)膜撕裂或脫離，因為玻璃體的出現(xiàn)性渾濁妨礙內(nèi)科醫(yī)生進行視網(wǎng)膜的常規(guī)眼底鏡檢查。此外，玻璃體內(nèi)出現(xiàn)的存在可以顯著損害患者感染眼睛的視覺，并且將持續(xù)如此直至持續(xù)基本上或完全澄清。
所以，玻璃體內(nèi)出血從存在引起多種臨床問題，包括a)無法目測檢查和診斷出出血的位點和/或任何伴隨的視網(wǎng)膜撕裂或脫離，b)完全或部分是感染眼睛的視覺和c)損害或妨礙了那種常用于修復(fù)出血位點和/或修復(fù)任何伴隨性視網(wǎng)膜撕裂或脫離的透玻璃體外科手術(shù)的實施。在玻璃體內(nèi)出血業(yè)已造成玻璃體的嚴(yán)重渾濁或模糊的情況中，主治醫(yī)生可能不得不選擇進行稱作玻璃體摘出術(shù)(vitrectomy)的手術(shù)，其中摘出眼內(nèi)的全部(或一部分的)玻璃體，并且用澄清液體或其它代替。這種玻視網(wǎng)膜檢查和/或出血和任何視網(wǎng)膜撕裂或脫離的外科修復(fù)。然而，這種玻璃體摘出術(shù)技術(shù)性非常強，同時與若干明顯的缺點、危險和并發(fā)癥有關(guān)。在這些缺點、危險和并發(fā)癥中，摘出玻璃體的行為可能將進一步引起視網(wǎng)膜的脫離或撕裂和/或玻璃體的這種摘出將進一步造成已經(jīng)脆弱的血管的出血。微量減小玻璃體摘出術(shù)中對視網(wǎng)膜的牽引應(yīng)力并且?guī)椭Ａw的摘出，有時希望在玻璃體摘出術(shù)之前玻璃體內(nèi)注射一定的物質(zhì)，該物質(zhì)應(yīng)使玻璃體液液化和/或玻璃體液從相鄰的視網(wǎng)膜組織和上視網(wǎng)膜剝離/脫離。聲稱能夠液化和/或后玻璃體剝離/脫離的物質(zhì)的實例參見美國專利4,820,516(Sawyer)、5292,509(Hageman)和5,866,120(Karageozian等)。
C.脲和脲衍生物的現(xiàn)有眼科應(yīng)用美國專利5,629,344(Charlton等)描述了脲和/或脲衍生物在角膜或眼“表面”用于治療眼部疾病的局部用途，例如干眼、非傳染性角膜炎、角膜或結(jié)膜上皮的不規(guī)則、眼部瘢痕形成和“主觀刺激”并且抑制不期望的成纖維細胞形成和/或增強青光眼、白內(nèi)障和角膜手術(shù)后的愈合。
D.非甾類抗炎劑的現(xiàn)有眼科應(yīng)用迄今已知有若干種NSAIDS口服給藥和/或眼部局部涂敷，目的在于治療眼部炎癥和/或術(shù)后疼痛和眼前段的炎癥。目前眼部局部涂敷所利用的NSAIDS的實例包括雙氯芬酸(Cataflam)、氟比洛芬(Ansaid)、痛力克(Toradol，Acular)。目前，眼用NSAID制劑主要用于治療角膜和眼前段的炎癥。在施用眼用NSAIDS治療眼后段的疾病的情況中，首先將NSAID施用于眼的前段，使有效量的NSAID從前段分配到希望治療效果的眼后段。例如，Acular(痛力克)滴劑局部涂布在眼的前段(即角膜)用于治療囊樣斑狀水腫—一種眼后段的疾病。
E.抗代謝物的現(xiàn)有眼科應(yīng)用早有報導(dǎo)稱當(dāng)施用于眼的前段時5-氟尿嘧啶和絲裂霉素C可以用來抑制或治療某些以不期望的組織增生為特征的眼前段的病癥，例如結(jié)膜的良性維管組織損害，稱作翼狀胬肉。
發(fā)明概述本發(fā)明的方法一般性地包括眼內(nèi)給予(例如通過玻璃體內(nèi)注射或眼后段的滴注)治療有效量的選自以下藥劑的步驟a)脲；b)脲類衍生物(例如羥基脲、硫脲)；c)非甾類抗炎劑；d)抗代謝物；e)脲、脲衍生物、非酶蛋白脲、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞他啶(cytadine)、鳥嘌呤、鳥他啶(guanitadine)、胍鎓鹽(guanidinium)、胸苷、胸他啶(thimitadine)、烏拉啶(uradine)、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林鈣(calcium acetal salicylate)、硫酸銨或能夠引起玻璃樣膜的非酶促溶解的化合物；和f)其任何可能的聯(lián)合形式。
實施本發(fā)明的方法的目的在于產(chǎn)生一種或多種下列效應(yīng)
·導(dǎo)致玻璃體界面(即玻璃體膜)或其它負責(zé)保持哺乳動物眼的玻璃體和視網(wǎng)膜之間的接合的蛋白質(zhì)或氨基酸的非酶促溶解，或另外誘發(fā)后玻璃體脫離和/或玻璃體從視網(wǎng)膜和上玻璃體膜的剝離(此后稱作“PVD”)；·引起玻璃體液的液化；·使對視網(wǎng)膜有害或致病的物質(zhì)(例如血管生成因子)擴散或防止其在接近視網(wǎng)膜處的局部濃度的蓄積；·引發(fā)玻璃體內(nèi)凝塊(可能在玻璃體內(nèi)出血后繼發(fā))的溶解；·對成纖維細胞產(chǎn)生溶劑作用；·抑制成纖維細胞；·抑制或防止與玻璃體血紅素的存在有關(guān)的纖維變性；·抑制眼組織中成纖維細胞的增殖；和·誘導(dǎo)失活神經(jīng)或神經(jīng)纖維(例如視神經(jīng))的再活化(例如更新、再生、興奮、增量調(diào)節(jié)或提高神經(jīng)傳遞)。
通過一種或多種上述效應(yīng)，或通過其它機理，本發(fā)明的方法可以用于多種治療和/或預(yù)防性應(yīng)用，包括但不限于·治療(例如此處所用的“治療”是指預(yù)防、制止、中止、治愈或減緩進程)糖尿病型視網(wǎng)膜??；·治療玻璃體內(nèi)出血并加快玻璃體液出血血液的澄清；·在進行玻璃體摘出術(shù)之前誘發(fā)PVD和/或玻璃體的液化，由此限制可能的視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜斷裂、視網(wǎng)膜出血的再刺激或其它玻璃體摘出術(shù)的并發(fā)癥；·治療與斑孔有關(guān)的玻璃體牽引；·治療斑變性；·治療視網(wǎng)膜炎眼點；·預(yù)防視網(wǎng)膜脫離高危患者(例如高度近視)的視網(wǎng)膜脫離；·治療視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下膜；·治療囊樣斑狀水腫；·在眼創(chuàng)傷外科治療中眼的術(shù)前準(zhǔn)備；·某些類型的青光眼手術(shù)(例如那些為治療新血管青光眼實施的手術(shù))之前的術(shù)前治療；
·治療中央視網(wǎng)膜靜脈或中央視網(wǎng)膜動脈的閉塞；·治療與新血管形成有關(guān)的病癥，例如新血管虹膜和新血管青光眼；·治療眼局部缺血綜合征；·治療與后眼炎癥有關(guān)的病癥，例如VKH、pars planitis、弓形體病等；和，·提高經(jīng)視網(wǎng)膜內(nèi)給藥藥物的視網(wǎng)膜和其它組織的轉(zhuǎn)運合生物利用度；·治療翼狀胬肉(例如斜翅胬肉(loxopterygium)、脂肪性翼狀胬肉、翼狀瞼球粘連)；·治療基質(zhì)-角膜新血管形成；·治療青光眼皰；·治療視神經(jīng)萎縮或任何原因的被損害視神經(jīng)活動；和，·治療青光眼誘發(fā)的視神經(jīng)的杯狀陷凹形成?；搴土螂濉?br> 另外按照本發(fā)明，本發(fā)明的藥劑可以通過注射給藥到眼內(nèi)(例如玻璃體內(nèi)、基質(zhì)內(nèi)(intrastromal)或結(jié)膜下注射)。
進一步按照本發(fā)明，最適合本發(fā)明方法的非甾類抗炎藥包括雜芳基乙酸類化合物(例如托美丁、雙氯芬酸、痛力克)和芳基丙酸類化合物(例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、噁丙嗪)。NSAID和脲或含脲化合物的聯(lián)合形式特別適用于治療后炎癥，例如VKH、parsplanitis、弓形體病等。
進一步按照本發(fā)明，可用于所述方法的抗代謝化合物包括絲裂霉素C、甲氨蝶呤、硫脲、羥基脲、6-巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮胞苷。(硫脲和羥基脲是抗代謝物和脲類衍生物)。其它抗腫瘤化合物如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、博萊霉素或普卡霉素也可以和這些抗代謝劑聯(lián)合使用。這些抗代謝劑(或其它抗腫瘤藥)和脲或含脲化合物的聯(lián)合形式特別適用于治療眼內(nèi)腫瘤、后眼色素層炎、濕斑變性、衰老有關(guān)的斑點變性(干型)、視網(wǎng)膜炎眼點、早熟的視網(wǎng)膜(ROP)、視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)性脈管炎(例如繼發(fā)的伊耳斯氏病、狼瘡視網(wǎng)膜病、肉樣瘤病等)、新血管青光眼、phacomorphic反應(yīng)和交感神經(jīng)性眼炎。
仍然按照本發(fā)明，通過給予(例如玻璃體內(nèi)注射)治療有效量的一種或多種能夠引起玻璃體膜或玻璃體界面的非酶促溶解的試劑可以誘導(dǎo)PVD。這種玻璃體溶解的結(jié)果是，玻璃體將自視網(wǎng)膜脫離或剝離下來，由此允許實施玻璃體摘出術(shù)，修復(fù)視網(wǎng)膜撕裂，或?qū)嵤┢渌T發(fā)視網(wǎng)膜撕裂或視網(wǎng)膜出血機會很小的手術(shù)。例如，在許多傳統(tǒng)玻璃體摘出手術(shù)中，牽引或切斷玻璃體可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜撕裂或損傷，因為玻璃體界面仍然保持。另外，在用玻璃體摘出手術(shù)刀摘出大部分玻璃體后，醫(yī)生必然(在多數(shù)情況中)震響保留的玻璃體界面脫離視網(wǎng)膜。這種玻璃體從視網(wǎng)膜的震離可以進一步引起視網(wǎng)膜撕裂或損傷。所以，通過給予一種或多種能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的化合物，可以誘發(fā)PVD并且減小這種醫(yī)原性損傷的可能性?？梢越?jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥引起上述玻璃體膜的非酶促溶解的試劑的實例包括脲、脲類衍生物、非酶蛋白質(zhì)、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞他啶、鳥嘌呤、鳥他啶、胍鹽、胸苷、胸他啶、烏拉啶、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林鈣和硫酸銨。
另一方面，本發(fā)明的目的和優(yōu)越性對于閱讀和理解了本發(fā)明下列詳細說明和具體實施例的所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
發(fā)明詳述如上面的概述，本發(fā)明提供可單獨注射到眼內(nèi)的含脲溶液(即含有脲、脲類衍生物(如羥基脲)和/或其混合物的溶液)、單獨注射到眼內(nèi)的非甾類抗炎藥(NSAIDS)和單獨注射到眼內(nèi)的抗代謝藥物。另外，一些本發(fā)明的含脲或可注射溶液可以進一步含有非甾類抗炎劑(如氟比洛芬、雙氯芬酸、痛力克)和/或抗代謝藥(如絲裂霉素C、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮胞苷)。
當(dāng)以50-100微升的注射體積/次注射和33-5000微克脲/次注射的劑量經(jīng)玻璃體內(nèi)、結(jié)膜下或基質(zhì)內(nèi)注射一、二或多次時，pH調(diào)節(jié)至約4.0至7.0的脲或羥基脲的溶液大體上無毒并且很好耐受。A.脲制劑下面是可用于本發(fā)明的含脲溶液的實例實施例1脲USP/NF4.0％氯化鈉USP/NF至多0.9％注射用滅菌水USP 適量(Q.S.)100％溶液的pH5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例2脲USP/NF4.0％檸檬酸USP/NF0.00007-0.02％注射用滅菌水USP Q.S.100％溶液的pH5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例3脲USP/NF0.01％-15.0％氯化鈉USP/NF至多0.9％注射用滅菌水USP Q.S.100％溶液的pH5.0-7.0(pH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例4脲USP/NF4.0％二堿價磷酸鉀USP/NF 5.0mmol注射用滅菌水USP Q.S.100％溶液的pH5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例5脲USP/NF 4.0％二堿價磷酸鉀USP/NF50.0mmol注射用滅菌水USP Q.S.100％溶液的pH 5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例6(冷凍干燥粉末)脲USP/NF 0.01％-15.0％山梨糖醇USP/NF0.10％-0.50％檸檬酸USP/NF 0.00007-0.02％終溶解的pH5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))實施例7脲USP/NF 4.0％山梨糖醇USP/NF0.10％檸檬酸USP/NF 0.00007-0.02％終溶液的pH5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖液液可以用于上述實施例1-7的制劑。另外，氯化鈉和葡萄糖液是增量劑，可以用于實施例6的凍干制劑。B.脲-酶溶液下列是脲和另一種試劑如酶合用的制劑的實例。
下面是可用于本發(fā)明的含羥基脲的制劑。實施例13羥基脲4.0％氯化鈉USP/NF 至多0.9％注射用滅菌水USP Q.S.100％溶液的pH 5.0-7.0(PH用0.1N鹽酸/0.1N氫氧化鈉調(diào)節(jié))
權(quán)利要求
1.一種方法，用于i)治療或預(yù)防眼內(nèi)成纖維細胞的增殖；ii)治療或預(yù)防眼組織的新血管形成；iii)加速出血從玻璃體液的澄清；iv)引起玻璃體界面的非酶促溶解和/或iv)使后玻璃體脫離或剝離，該方法包括步驟A.向眼的后段中給予治療有效量的選自下列的試劑脲；脲類衍生物；非甾類抗炎劑；抗代謝物；能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的化合物；和，它們可能的聯(lián)合形式。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑通過玻璃體內(nèi)注射給藥至眼的后段。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中給予的試劑含有選自下列的脲類衍生物羥基脲；硫脲；和，其可能的聯(lián)合形式。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中給予的試劑是能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的試劑，該試劑選自脲；脲類衍生物；羥基脲；硫脲；非酶蛋白；核苷類化合物；核苷酸類化合物；腺嘌呤；腺苷；胞嘧啶；胞他啶(cytadine)；鳥嘌呤；鳥他啶(guanitadine)；胍鎓鹽；胸苷；胸他啶(thimitadine)；烏拉啶(uradine)；尿嘧啶；胱氨酸；尿酸；阿司匹林鈣；硫酸銨；其聯(lián)合形式。
5.按照權(quán)利要求3的方法，其中步驟A中給予的試劑在每50微升至100UL的溶液中含有30微克-7500毫克的脲。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中步驟A中給予的溶液含有約300微克的脲/50微升溶液。
7.按照權(quán)利要求3的方法，其中步驟A施用0.01％-15.0％脲的劑量至眼睛的玻璃體中。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A給予的溶液包括含有至少一種選自下列試劑的溶液脲；羥基脲；硫脲；絲裂霉素C；和，氟比洛芬。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A包括向眼的后段中給予治療有效量的溶液，該溶液含有i)脲和/或脲類衍生物或其混合物，和ii)至少一種非甾類抗炎劑。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中含在溶液中的非甾類抗炎劑選自氟比洛芬；雙氯芬酸；和，痛力克。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A包括向眼睛的后段中給予治療有效量的溶液，該溶液含有i)脲和/或脲類衍生物或其混合物和ii)至少一種抗代謝物。
12.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑是選自下列的抗代謝物絲裂霉素C；甲氨蝶呤；6-巰基嘌呤；硫鳥嘌呤；5-氟尿嘧啶；阿糖胞苷；5-氮胞苷；羥基脲；硫脲；和，其可能的聯(lián)合形式。
13.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A給予的試劑在每50微升溶液中含有2000微克的脲和2000微克的抗代謝物羥基脲，或5.0微克的絲裂霉素C。
14.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中給予的試劑在酶50微升溶液中含有約300微克的脲和約2000微克的羥基脲，或10微克的絲裂霉素C。
15.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟A重復(fù)多次并且步驟A的每次實施給予2000微克劑量的脲和5.0微克劑量的抗代謝物絲裂霉素C或抗代謝物。
16.按照權(quán)利要求1的方法，其中實施該方法的目的選自誘發(fā)后玻璃體脫離和/或玻璃體從視網(wǎng)膜和上玻璃體膜的剝離(此后稱作“PVD”)；引起玻璃體膜的非酶促溶解；誘導(dǎo)玻璃體液的液化；使對視網(wǎng)膜有害或致病的物質(zhì)(例如血管生成因子)擴散或防止其在接近視網(wǎng)膜處的局部濃度的蓄積；引發(fā)玻璃體內(nèi)凝塊(可能在玻璃體內(nèi)出血后繼發(fā))的溶解；對成纖維細胞產(chǎn)生溶劑作用；抑制成纖維細胞；抑制或防止與玻璃體血紅素的存在有關(guān)的纖維變性；抑制眼組織中成纖維細胞的增殖；治療(例如預(yù)防、制止、中止、治愈或減緩進程)糖尿病型視網(wǎng)膜??；治療玻璃體內(nèi)出血并加快玻璃體液出血的澄清；在進行玻璃體摘出術(shù)之前誘發(fā)PVD和/或玻璃體的液化，由此限制可能的視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜斷裂、視網(wǎng)膜出血的再刺激或其它玻璃體摘出術(shù)的并發(fā)癥；治療與斑孔有關(guān)的玻璃體牽引；治療斑變性；治療視網(wǎng)膜炎眼點；預(yù)防視網(wǎng)膜脫離高?；颊?例如高度近視)的視網(wǎng)膜脫離；治療視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下膜；治療囊樣斑狀水腫；在眼創(chuàng)傷外科治療中眼的術(shù)前準(zhǔn)備；某些類型的青光眼手術(shù)(例如那些為治療新血管青光眼實施的手術(shù))之前的術(shù)前治療；治療中央視網(wǎng)膜靜脈或中央視網(wǎng)膜動脈的閉塞；治療與新血管形成有關(guān)的病癥，例如新血管虹膜和新血管青光眼；治療眼局部缺血綜合征；治療與后眼炎癥有關(guān)的病癥，例如VKH、pars planitis、弓形體病等；和，提高經(jīng)視網(wǎng)膜內(nèi)給藥藥物的視網(wǎng)膜和其它組織的轉(zhuǎn)運和生物利用度。
17.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑被給藥至眼的后段，其首先通過將足以使治療量的試劑分配在眼的后段的形式和劑量給藥至眼的前端。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療眼科疾病和/或引起后玻璃體分離或剝離的方法和制劑。制劑含有a)脲,b)脲類衍生物(例如羥基脲、硫脲),c)非甾類抗炎劑,d)抗代謝物,e)脲、脲類衍生物,非酶蛋白、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞他啶、鳥嘌呤、鳥他啶、胍鹽、胸苷、胸他啶、烏拉啶、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林鈣、硫酸銨或其它能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的化合物,或e)其任何可能的聯(lián)合形式;該制劑以治療有效量給藥至眼內(nèi)。
文檔編號A61K31/407GK1377272SQ00807107
公開日2002年10月30日 申請日期2000年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月2日
發(fā)明者D·卡斯蒂萊約斯 申請人:透明視網(wǎng)膜技術(shù)公司