專利名稱：含有二氫吲哚衍生物和促孕藥的避孕組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為黃體酮受體拮抗劑的化合物與孕激素、雌激素或兩者聯(lián)用的給藥方案。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個(gè)亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對(duì)PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因啟動(dòng)子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
結(jié)合IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制該激素作用的化合物稱為拮抗劑。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下，它們可以單獨(dú)給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，可與PR激動(dòng)劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑還可以用于治療激素依賴性乳癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pubBirkhaeuser，Boston，Mass編輯Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代療法，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)期后患者(美國(guó)專利No.5,719,136)。
已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
現(xiàn)有技術(shù)中Jones等人(美國(guó)專利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等人(美國(guó)專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇醚B。 Jones等人(美國(guó)專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物C。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995). Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Kuhla等人公開了具有強(qiáng)心活性的羥吲哚M(WO86/03749)。 Weber提出了用于心血管適應(yīng)癥的羥吲哚N(WO91/06545)。 Fischer等人描述了制備包含通式結(jié)構(gòu)O的化合物的制備方法(美國(guó)專利No.5,453,516)。 R＝各種
Singh等人描述了PDEIII型抑制劑P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。 Andreani等人描述了細(xì)胞毒性劑Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。 Binder等人描述了作為制備COXII抑制劑中間體的結(jié)構(gòu)R(WO97/13767)。 Walsh描述了作為中間體的羥吲哚S(美國(guó)專利No.4,440,785，美國(guó)專利No.4,670,566)。 R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2R2＝烷基，烷氧基，F(xiàn)，Cl，NH2，CF3
Bohm等人要求了作為心血管藥物的羥吲哚T(WO91/06545)。 Bohm等人提出了通式結(jié)構(gòu)U(WO91/04974)。 JP63112584A有通式結(jié)構(gòu)V Boar等人描述了作為制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中間體的二氧戊環(huán)W(WO93/12085 A1)。
WKende等人描述了制備3，3取代的羥吲哚(如X)的方法(該方法用于本發(fā)明)(Synth.Commun.，12，1，1982)。 美國(guó)專利5,521,166(Grubb)指出包括抗孕激素和孕激素的循環(huán)激素療法(cyclophasic hormonal regimens)，其中在抗孕激素交替地存在或不存在時(shí)，施用孕激素。該公開方案還提供了使用雌激素2-4日來(lái)預(yù)防穿破性出血。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了利用抗孕藥聯(lián)合一種或多種促孕藥的組合治療和劑量方案。本發(fā)明還提供了將這些抗孕藥和促孕藥與雌激素(如乙炔雌二醇)聯(lián)用的治療方法和劑量方案。
可將這些療法和組合給予哺乳動(dòng)物，以引起避孕或治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征，子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝取。本文用于治療和/或預(yù)防上述情況或疾病的用途包括，根據(jù)本發(fā)明連續(xù)施用或定期不連續(xù)施用，使得有效劑量最小或副作用或周期性經(jīng)血最少。
本發(fā)明的避孕用途包括，將抗孕素與雌激素或孕激素或兩者聯(lián)用，一起施給(優(yōu)選口服)育齡婦女。這些給藥方案宜連續(xù)進(jìn)行28天，在該周期的最終期間不施用孕激素、雌激素或抗孕素。
在周期頭14-24日，這些組合中的孕激素可單獨(dú)給予或聯(lián)合雌激素給予，給予的孕激素劑量范圍在促孕活性上相當(dāng)于每日約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的相當(dāng)于每日約35-100微克左炔諾孕酮。然后在第14-24日之間的周期日開始單獨(dú)給予抗孕素或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-11日。這些組合中的抗孕激素可以每日約2-50微克的劑量給予，雌激素可以每日約10-35微克的劑量給予。在口服給藥中，含有28片片劑的包裝或藥盒將包括在不給予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所給予的安慰劑片劑。
在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施方案中，可在28日周期的頭18-21日單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予本發(fā)明的孕激素，然后單獨(dú)或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-7日。
本發(fā)明的組合物和制劑中使用的雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇。
本發(fā)明中有用的促孕藥包括，但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。用于本發(fā)明組合中的較佳孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明的在28日周期內(nèi)經(jīng)口給藥的方案例子包括，在前21日單獨(dú)給予促孕藥，其日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-100微克的左炔諾孕酮。然后在第22-24日以日劑量為約2-50毫克給予本發(fā)明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。最佳的是，將日劑量的各有關(guān)活性組分合并成組合的單個(gè)日劑量單位中，28日周期每日一個(gè)單位，共28個(gè)日單位。
在另一方案中，前21日可共同給予促孕藥(日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日劑量范圍約10-35微克)。在這之后可如上所述在第22-24日給予日劑量約2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明范圍中的其他方案包括在第1-21日聯(lián)合給予促孕藥和雌激素，所述促孕藥宜為左炔諾孕酮，其日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日劑量范圍約為10-35微克。然后，在第22-24日聯(lián)合給予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日劑量是約10-35微克)。在第25-28日，不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還包括設(shè)計(jì)用于本發(fā)明所述方案的藥物制劑的藥盒或包裝。這些藥盒宜設(shè)計(jì)成用于在28日周期內(nèi)每日經(jīng)口給藥，較佳的是每日經(jīng)口給藥一次，并組織起來(lái)，以表明在28日周期的每日要服用的單份口服制劑或口服制劑的組合。較佳的是，各藥盒包括在指定的每日要服用的口服片劑，較佳的是一片口服片劑將含有標(biāo)明的各種組合的日劑量。
根據(jù)上述方案，一種28日藥盒可含有a)用于第一階段的14-21個(gè)日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個(gè)日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的，用于第三階段的周期剩余日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
該藥盒的較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，用于第25-28日。
本發(fā)明另一種28日周期包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個(gè)含促孕藥和雌激素的日劑量單位，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇的日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的有1-7個(gè)日劑量約為2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物的日劑量單位；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述藥盒的一個(gè)較佳實(shí)施方案可包括a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥和雌激素，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量單位的抗孕激素，其每日給予劑量約為2-50毫克；和
c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
本發(fā)明另一種28日包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位，各日劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物和濃度為約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒的一個(gè)較佳實(shí)施方案包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量相當(dāng)于約35-150微克，優(yōu)選約35-100微克左炔諾孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日劑量范圍是約10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個(gè)日劑量單位，各劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素以及濃度約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
在上述各方案和藥盒中，較佳的是，各方案中藥物活性成分的日劑量在每個(gè)特定給藥階段中是固定的。還應(yīng)理解，所述的日劑量單位以所述順序給予，第一階段后依次是第二和第三階段。為了與各方案一致，另外較佳的是藥盒還含有在周期最后幾日使用的所述安慰劑。另外，每個(gè)包裝或藥盒宜有藥物學(xué)上可接受的包裝，它具有對(duì)應(yīng)于28日周期每日的標(biāo)志，如本領(lǐng)域內(nèi)已知的帶標(biāo)記的泡罩包裝或帶刻度的給藥器包裝。
在該文中，術(shù)語(yǔ)抗孕藥、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解成同義詞。類似的，孕激素、促孕藥和黃體酮受體激動(dòng)劑理解成具有相同活性的化合物。
這些劑量方案可作調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，根據(jù)治療情況，可每日以幾個(gè)分開的劑量給予每種成分，或按比例增加或減少劑量。在本文的描述中，所謂“日劑量單位”還可包括在周期每日過(guò)程中分開給予的劑量單位?？捎米鞅疚乃鏊幒小⒎椒ê头桨钢械目乖兴幍谋景l(fā)明的化合物，是具有式1的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；雜芳基；任意取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2連接形成一個(gè)環(huán)，該環(huán)包含下列的一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含與CMe2，C(環(huán)烷基)，O或C(環(huán)醚)相連的雙鍵；n是整數(shù)0-5；m是整數(shù)1-4；p是整數(shù)1-4；R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中
X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，具有1，2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個(gè)選自下列的獨(dú)立的取代基H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基團(tuán)，該基團(tuán)可被1-3個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，CN，NO2，低級(jí)烷氧基或CF3的取代基任選地取代。
本發(fā)明較佳的一組化合物用下面的結(jié)構(gòu)2，2a表示 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是在二取代的苯環(huán)的4′或5′位上的取代基，它選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明較佳的另一組包括式2和2a的化合物，其中R5是具有如下所示結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；條件是當(dāng)X′是CN時(shí)，U不是NR6；Y′選自H，F(xiàn)，CN，NO2或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一組較佳的式2和2a是其中R5為具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán)的那些化合物 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN或NO2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對(duì)稱碳，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然式1和2并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及消旋和拆解的對(duì)映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴類基團(tuán)；“鏈烯基”包括含有1或2個(gè)碳碳雙鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基；“炔基”包括含有1或2個(gè)碳碳三鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)下述取代基的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合或連接在一起的多芳環(huán)，稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”指具有1-4個(gè)選自以下取代基的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多雜環(huán)，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，且由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S原子的雜原子構(gòu)成。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。雜環(huán)還可連接于任何雜原子或碳原子，條件是得到的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)基團(tuán)包括，但不局限于，四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)”指具有1-4個(gè)選自下列的取代基的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語(yǔ)“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是含有1-8個(gè)碳原子、較佳有1-6個(gè)碳原子的烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個(gè)碳原子，較佳的有1-6個(gè)碳原子，它們可以相同或不同，且連接點(diǎn)在一個(gè)氮原子上。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的抗孕化合物可根據(jù)下述方法來(lái)制備。
方案1 根據(jù)方案1，在氮?dú)獾蜏?約-20℃)下，用惰性溶劑(如THF，二乙醚)中的有機(jī)金屬?gòu)?qiáng)堿(如丁基鋰、二異丙基氨化鋰(lithium diisopropylamide)、六甲基二硅氮烷鉀(potassium hexarnethyldisilazide))混合物處理市售的羥吲哚5(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用過(guò)量的親電試劑(如烷基鹵，較佳的是烷基碘)處理所得的二陰離子物。如果要連接R1和R2，如產(chǎn)物6的3位有螺環(huán)，那么親電子物質(zhì)應(yīng)是雙功能的，即是二碘化物。隨后在乙酸鈉存在下在乙酸(可根據(jù)需要加入有機(jī)助溶劑如二氯甲烷)中用溴使6平穩(wěn)地溴化，得到芳基溴7。在惰性氣氛(氬氣、氮?dú)?、室溫下，使溴化物7在合適的溶劑(例如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中與鈀鹽(如四(三苯膦)合鈀(0))反應(yīng)。然后在無(wú)水條件下，用芳基硼酸或硼酸酯和堿(碳酸鈉、三乙胺、磷酸鉀)(在水或氟化物(氟化銫)中)處理該混合物。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離純化所需產(chǎn)物8。
如果R1和R2不同，則可使5的二陰離子與1當(dāng)量的親電子性R1-X(X是離去基團(tuán)如I)反應(yīng)來(lái)制得中間體6。然后可分離所得單烷基化化合物，重新在反應(yīng)條件下用R2-X進(jìn)行反應(yīng)，或就地用R2-X進(jìn)行第二次烷基化?；蛘撸绻璁a(chǎn)物8要含有R2＝H，那么在隨后的步驟中取出分離的單烷基化中間體。
方案2
也可用其它方法來(lái)連接側(cè)接的芳基Ar與羥吲哚平臺(tái)，例如在鈀或鎳催化劑存在下使化合物7與芳基錫烷、芳基鋅或芳基鹵化鎂反應(yīng)(方案2)。上述所需的芳基金屬物質(zhì)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制成。
根據(jù)方案3，可方便地將其它官能團(tuán)加到二氫吲哚平臺(tái)的3位上。使不飽和的二氫吲哚9氧化(較佳的在中性或酸性條件下(例如回流下干的二噁烷中的二氧化硒))，得到靛紅10。化合物10可進(jìn)一步官能化，通過(guò)在脫水條件下用醇和酸催化劑處理得到縮酮11?；蛘?，在合適的條件(回流下甲苯中的哌啶；或回流下THF中的TiCl4/Zn)下，10與第二種酮反應(yīng)得到亞烷基衍生物12。靛紅10與格利雅試劑或有機(jī)鋰反應(yīng)，得到叔醇13(R＝H)。這些醇可通過(guò)烷基化或酰基化步驟進(jìn)一步官能化。
方案3 方案4
在無(wú)水溶劑(如THF，二乙醚)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鉀、氫化鉀)處理溴化物7，然后在低溫(-50至-20℃)下和正丁基鋰和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，適當(dāng)時(shí)間后與硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三異丙酯)反應(yīng)，酸處理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在鈀催化的條件(四(三苯膦)合鈀(0)，堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、CsF)溶劑(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，無(wú)水二甲氧基乙烷))下與芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反應(yīng)，得到所需化合物8。
另一方法是從化合物7制得有機(jī)鋅或鎂試劑，使其就地在鈀催化劑條件下與芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反應(yīng)，得到化合物8。這些有機(jī)鋅或鎂物質(zhì)可這樣制得，在無(wú)水溶劑(如THF，二乙醚)中用強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉，六甲基二硅氮烷鈉、氫化鉀)處理溴化物7，然后在低溫(-50至-20℃)下與正丁基鋰以及N，N，N，N′-四甲基乙二胺反應(yīng)，在適當(dāng)時(shí)間后與無(wú)水氯化鋅或溴化鎂反應(yīng)。
本發(fā)明的抗孕化合物可以藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下酸形成的鹽無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸如乙酸、草酸、琥珀酸和馬來(lái)酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時(shí)，它可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性部分)。
當(dāng)本文所述的化合物和組合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊劑、分散的粉末、顆?；驊腋∫?例如含有約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(例如含有10-50％糖)、和酏劑(例如含有大約20-50％乙醇)等，或以無(wú)菌可注射溶液或懸浮液的形式(等滲介質(zhì)中含有大約0.05-5％的懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有與載體混合的約25-90％活性成分，通常在大約5％-60％(重量)之間。
可通過(guò)口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液態(tài)載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的給藥形式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑宜包括例如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來(lái)看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的膠囊。化合物的口服給藥是優(yōu)選的。
這些組合物也可腸胃外或腹膜內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇和它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽浞稚⒁?。在普通?chǔ)存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。
適合注射的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散液和無(wú)菌粉(用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無(wú)菌的且必須是流體以易于注射器的使用。它在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
通過(guò)下列非限制性的抗孕化合物實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步理解本發(fā)明。
實(shí)施例15-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮5-(溴)-1，3-二氫-吲哚-2-酮.
用氯仿(10cm3)中的溴(2.4克，15.0毫摩爾)處理氯仿(20cm3)中的羥吲哚(2.0克，15.0毫摩爾)和乙酸鈉(2.1克，25.5毫摩爾)溶液。30分鐘后，使化合物溫至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500毫升)稀釋，倒入水中。水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(3.1克，14.6毫摩爾，96％)，它是灰白色固體，可不作純化直接使用熔點(diǎn)221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.37(s，1H)，10.49(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ36.10(t)，111.21(d)，113.16(s)，127.54(d)，128.3(s)，130.40(d)，143.34(s)，176.24(s)；MS(EI)m/z 211，213(M)+.
在氮?dú)夥障?，在乙二醇二甲?35毫升)中攪拌5-溴-2-二氫吲哚酮(1.08克，5.09毫摩爾)和四三苯膦鈀(0)(0.273克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(1.70克，10.2毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(4.24克，30.7毫摩爾)的水(15毫升)。使反應(yīng)物加熱回流過(guò)夜，冷卻至室溫，然后過(guò)濾。加入飽和氯化銨。用乙酸乙酯萃取水層(3×20毫升)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化；洗脫3∶2己烷；乙酸乙酯，得到5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.084克，65％)，熔點(diǎn)＝269℃；1H NMR(DMSO)δ10.5(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)8.17-8.14(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.75-7.60(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，3.57(s，2H)；IR(KBr)3420，3190，1700cm-1；MS(EI)m/z 253(M-H)-；CHN計(jì)算值C14H10N2OC，66.14；H，3.96；N，11.02；實(shí)測(cè)值C，64.59；H，4.16；N，9.43.
實(shí)施例2
3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氫吲哚-2-酮5-溴-3-甲基-吲哚-2-酮在氮?dú)夥障?，將含?0.96克，6.0毫摩爾)的乙酸(5cm3)滴加入含3-甲基-2-二氫吲哚酮(0.8749克，6.0毫摩爾)(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)和乙酸鈉(0.50克，6.0毫摩爾)的乙酸(10cm3)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)物3.5小時(shí)。加入飽和碳酸鈉淬滅反應(yīng)。水層用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(1.26克，93％)，熔點(diǎn)＝119-120℃；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，3H，J＝7.66Hz)，3.45(q，1H，J＝7.62Hz)，6.77(d，1H，J＝8.23Hz)，7.46(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，10.4(s，1H)；IR(KBr)3200，1725cm-1；MS(EI)m/z 224/226(M-H)-；CHN計(jì)算值C9H8BrNOC，47.82；H，3.57；N，6.20；實(shí)測(cè)值C，47.44；H，3.42；N，6.04.
在氮?dú)夥障?，在二甲氧基乙?18cm3)中攪拌5-溴-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.50克，2.22毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.15克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(0.74克，4.45毫摩爾)，然后加入碳酸鉀(1.86克，13.5毫摩爾)的水(7cm3)。使反應(yīng)物加熱回流8小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和氯化銨，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2)；洗脫2∶1己烷；乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物(0.30克，47％)，熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(d，3H，J＝7.61Hz)，3.50(q，1H，J＝7.60Hz)，6.96(d，1H，J＝8.08Hz)，7.62(d，1H，J＝8.06Hz)，7.75-7.70(m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，8.41-8.39(m，1H)，10.5(s，1H)；IR(KBr)3450，1700cm-1；MS(EI)m/z267(M-H)；CHN計(jì)算值為C15H12N2O3+0.2C4H8O2C，66.61；H，4.46；N，9.83；實(shí)測(cè)值C，66.26；H，4.59；N，10.06.
實(shí)施例35-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮在乙酸(5cm3)中攪拌3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩爾)和乙酸鈉(0.33克，4.07毫摩爾)，然后在反應(yīng)混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩爾)的乙酸(5cm3)。攪拌反應(yīng)物50分鐘，然后倒入水中?；旌衔镉锰妓徕c堿化，然后用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)成標(biāo)題化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮?dú)夥障?，在二甲氧基乙?12cm3)中，攪拌5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.094克)。15分鐘后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(1.15克，8.34毫摩爾)的水(5cm3)。反應(yīng)物加熱回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，過(guò)濾該混合物。水層用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層并干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.11g，31％)，熔點(diǎn)＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；CHN計(jì)算值C17H17NO2C，76.38；H，6.41；N，5.24；實(shí)測(cè)值C，76.02；H，6.49；N，5.02.
實(shí)施例45-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)夥障略诙籽趸彝?35cm3)中攪拌5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.239克)。15分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩爾)，然后加入含碳酸鉀(3.40克，45毫摩爾)的水(15cm3).反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉蔑柡吐然@稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.284克，25％)熔點(diǎn)188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；CHN計(jì)算值C16H14ClNO+0.1C4H8O2C，70.21；H，5.32；N，4.99；實(shí)測(cè)值C，70.3；H，5.44；N，4.93.
實(shí)施例53，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)夥障拢诙籽趸彝?35cm3)中，攪拌5-溴-1，3-一二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(1.02克，4.26毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.244克)。15分鐘后，加入3-硝基苯基硼酸(1.43克，2.56毫摩爾)，然后加入含碳酸鉀(3.54克，2.56毫摩爾)的水(15cm3)。使反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入飽和氯化銨和乙酸乙酯，然后過(guò)濾該混合物。水層用乙酸乙酯萃取(x2)，然后干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.86克，67％)熔點(diǎn)234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.33(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.06Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.85，8.03Hz)，7.73(t，1H，J＝7.98Hz)，7.81(d，1H，J＝1.63Hz)，8.11-8.18(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 281；CHN計(jì)算值C16H14N2O3.0.2H2OC，67.51；H，4.92；N，9.37；實(shí)測(cè)值C，67.48；H，5.17；N，9.48.
實(shí)施例65-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮3-乙基-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將含羥吲哚(40克，0.3摩爾)的的干THF(400毫升)冷卻至-25C，滴加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，240毫升，0.6摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷研制殘余的油，得到粗品(24.5克，51％)。取3克樣品從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.4克)，熔點(diǎn)100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H].
5-溴-3-乙基羥吲哚用溴(6.4克，40毫摩爾)處理含3-乙基羥吲哚(6.0克，40毫摩爾)和乙酸鈉(4克，48毫摩爾)的乙酸(100毫升)溶液。30分鐘后，用水稀釋化合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗品(9.2克，96％).從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶樣品，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-132C；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.45(t，1H，J＝5.5Hz，)，6.76(d，1H，J＝8.35Hz)，7.42(m，1H)，10.43(s，1H)；MS(-ESI)m/z 238/240(M-H).
使5-溴-3-乙基-羥吲哚(3.5克，14.6毫摩爾)，3-氯苯基硼酸(2.4克，15毫摩爾)，碳酸鉀(4.5克，33毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.87克，0.75毫摩爾)在二甲氧基乙烷(160毫升)，乙醇(40毫升)和水(40毫升)中加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層萃取物，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.46克，12％)，熔點(diǎn)118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(t，3H，J＝7.25Hz)1.8-2.02(m，2H)，3.47(t，1H，J＝5.71Hz)，6.89(d，3H，J＝8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.91Hz)，7.51(m，1H)，7.58(m，2H)，7.67(t，1H，J＝1.76Hz)，10.5(s，1H)；MS(-ESI)m/z 270(M-H).
實(shí)施例75-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將?-乙基吲哚-2-酮(16克，0.1摩爾)的干THF(200毫升)冷卻至-25℃，滴加正丁基鋰(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩爾)進(jìn)行處理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩爾)。30分鐘后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩爾)，使反應(yīng)混合物溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取(2x)，和用稀鹽酸、水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷研制殘余的油，得到標(biāo)題所示的產(chǎn)物(9克，45％)，熔點(diǎn)156-159℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1H J＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1H J＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z 190(M+H).
5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮用溴(6.4克，40毫摩爾)處理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩爾)和乙酸鈉(4克，48毫摩爾)的乙酸(100毫升)溶液。30分鐘后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗品(7.6克，75％)。樣品從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z266/268(M-H).
使5-溴-1，3-二氫-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩爾)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩爾)，碳酸鉀(4克，30毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.5克，0.4毫摩爾)在二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)和水(25毫升)中加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層萃取物，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.8克，27％)，熔點(diǎn)195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z300/302(M-H)實(shí)施例85-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，將?-溴靛紅(5.0克，22毫摩爾)的干THF(50cm3)冷卻至0℃，滴加甲基溴化鎂(3M在二乙醚中，14.7cm3，44毫摩爾)進(jìn)行處理，使混合物溫至室溫。將反應(yīng)物倒入飽和氯化銨溶液，然后萃取到乙酸乙酯(x3)中。然后用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。然后殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，得到5-溴-3-羥基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.53克，6.32毫摩爾，29％)1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，5.99(s，1H)，6.77(d，1H，J＝1.7Hz)，7.38(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 240/242(M)-.
將5-溴-3-羥基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.0克，4.1毫摩爾)溶解在干的DMF(15cm3)中冷卻至0℃，用叔丁醇鉀(1M在THF中，4.5cm3，4.5毫摩爾)處理。15分鐘后，加入p-甲苯磺酸甲酯(0.93克，5毫摩爾)，使混合物溫至室溫。2小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后用水，氫氧化鈉(1N，x2)，水(x3)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.56克，2.2毫摩爾，53％)1H NMR(CDCl3)δ1.59(s，3H)，3.18(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)；MS(EI)m/z 225(M)+.
將5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.52克，2.0毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.12克，0.1毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(22cm3)中。15分鐘后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.1毫摩爾)和碳酸鈉(1.0克)的水(10cm3)，使反應(yīng)物加熱回流。2小時(shí)后冷卻混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)萃取物用氫氧化鈉溶液(1N，x2)水，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，5∶1)得到5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.17克，0.58毫摩爾，29％)1H NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)，2.91(s，1H)，3.24(s，3H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)；MS((+)APCI)m/z288(M+H)+.
實(shí)施例95-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫-吲哚2-酮在氮?dú)庀拢?10℃的含5-溴靛紅(2.5克，11毫摩爾)的干THF(100cm3)中加入1-丙炔基溴化鎂(0.5M在THF中，47cm3，23.5毫摩爾)。1小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取(x3)，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到5-溴-3-羥基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(2.83克，10.6毫摩爾，97％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用(CDCl3)δ1.83(s，3H)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，10.59(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 264(M-H)-.
在0℃含5-溴-3-羥基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(1.0克，3.75毫摩爾)的干DMF(15cm3)中加入叔丁醇鉀(1M在THF中，4.1cm3，4.1毫摩爾)。15分鐘后，加入p-甲苯磺酸甲酯(0.85克，4.6毫摩爾)和使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(0.62克，2.21毫摩爾，59％)(CDCl3)δ主要1.87(s，3H)，3.19(s，3H)，3.35(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，7.63(d，1H，J＝2Hz)MS(EI)m/z279(M)+.
在室溫下，在二甲氧基乙烷(22cm3)中攪拌5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫吲哚-2-酮(0.56克，2.0毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.12克，0.10毫摩爾)。15分鐘后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.0毫摩爾)和碳酸鈉(1.06克，10毫摩爾)的水(11cm3)，使混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)層用氫氧化鈉(1N，x2)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，產(chǎn)物用己烷研制，得到固體狀標(biāo)題化合物(0.095克，0.30毫摩爾，15％)熔點(diǎn)＞190℃(分解)；(CDCl3)δ1.88(s，3H)，3.25(s，3H)，3.30(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.39(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz)；MS(EI)m/z 311(M+).
實(shí)施例105-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀?，攪拌?-溴羥吲哚(0.5克，2.4毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.14克，0.12毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.44克，2.83毫摩爾)和碳酸鈉(0.75克，7.1毫摩爾)的水(4cm3)。使溶液回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到棕黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.49克，2.0毫摩爾，86％)熔點(diǎn)169-171℃，1H NMR(THF-d8)δ3.45(s，2H)，6.85(d，1HJ＝8.1Hz)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.59(dd，J＝1.78，1.78Hz，1H)，9.5(br s，1H)；13C NMR(THF-d8)δ36.39(t)，109.80，123.97，125.55，127.19(d)，127.68(s)，130.89(d)，133.73，135.29，144.23，145.09，176.45(s)；MS(EI)m/z 243，245(M)+；分析值(C14H10ClNO)C，H，N.
實(shí)施例115′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮使含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(10.0克，41毫摩爾)的二噁烷(200cm3)和SeO2(22.8克，205毫摩爾)回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，在Florisil(硅酸鎂載體)上濃縮。用(丙酮∶CHCl31∶9)洗滌該硅酸鎂載體，蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取物。殘余物用柱色譜純化(SiO2，丙酮∶CHCl31∶8)得到標(biāo)題化合物(8克，31毫摩爾，76％)褐色固體熔點(diǎn)256-258℃，1H NMR(THF-d8)δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.84，1.84Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，10.05(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ113.30(d)，119.08(s)，123.44，125.57，126.65，127.92，131.41(d)，133.88，134.47(s)，137.25(d)，141.51，150.99，160.15，184.83(s)；MS(EI)m/z 256(M-H)+；分析值(C14H8ClNO2-0.1H2O)C，H，N.
使含5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮(0.5克，1.9毫摩爾)的甲苯(30cm3)和乙二醇(1.1cm3，19.4毫摩爾)和pTsOH(0.04克，0.2毫摩爾)回流共沸除水12小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100cm3)稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀殘余物。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2)得到褐色固體標(biāo)題化合物(0.47克，1.6毫摩爾，80％)熔點(diǎn)159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.39(M，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.71(m，3H)，10.55(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ65.53(t)，110.89，123.25，124.81(d)，125.65(s)，125.83，126.79，130.09，130.61(d)，132.96，133.64，141.53，14267，174.36(s)；MS(EI)m/z 301/303(M)+；分析值(C16H12ClNO3)C，H，N.
實(shí)施例125′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例11的步驟制得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(M，1H)，2.2(M，1H)，3.95(m，2H)，4.78(t，2H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，10.59(br s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ25.19，60.68(t)，93.58(s)，110.94，122.93，125.29，126.29，127.19(d)，128.65(s)，129.92，131.07(d)，133.16，134.08，141.61，142.15，173.29(s)；MS(EI)m/z315/317(M)+；分析值(C17H14ClNO3)C，H，N.
實(shí)施例135′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀?，?25℃、含羥吲哚(2.0克，15.0毫摩爾)的40(cm3)無(wú)水THF中滴加入正丁基鋰(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩爾)。在所得乳狀溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩爾)。30分鐘后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩爾)的THF(3cm3)，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后，合并的有機(jī)層用稀鹽酸(pH1)，水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到標(biāo)題化合物(1.4克，7.5毫摩爾，50％)褐色固體1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(br s，1H).
5-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用含溴(0.24克，1.51毫摩爾)的乙酸(2cm3)處理含螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩爾)和乙酸鈉(0.12克，1.46毫摩爾)的乙酸(10cm3)。30分鐘后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.37克，1.47毫摩爾，96％)灰白色固體，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H).
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.3克，1.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.07克，0.06毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后，在該混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.23克，1.4毫摩爾)和碳酸鈉(0.36克，3.4毫摩爾)的水(3cm3)。使該溶液回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到標(biāo)題化合物(0.21克，0.68毫摩爾，62％)黃色固體熔點(diǎn)238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-1.99(m，8H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，8.4(d，J＝1.8Hz，1H)，10.42(br s，1H)；13C NMR(二噁烷-d8)δ26.31，38.13(t)，53.85(s)，108.9，121.15，121.33，126.23，129.38，132.11(d)，132.6，138.32，141.84，142.74，149.14，182.68(s)；MS(EI)m/z 308(M)+.
實(shí)施例143-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮將含羥吲哚(25克，0.19摩爾)的無(wú)水四氫呋喃(800cm3)冷卻至-20℃，然后緩慢加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，152cm3，0.38摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩爾，)。15分鐘后，緩慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩爾)，使混合物溫至室溫。攪拌16小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)。15分鐘后，分層，水層用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機(jī)層用鹽酸(1N)萃取，然后用鹽水(500cm3)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制該油。收集沉淀和真空干燥，獲得標(biāo)題化合物(26.3克，69.6％)無(wú)色晶體熔點(diǎn)110-114℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(S，1H).
5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩爾)的乙酸(300cm3)中邊攪拌邊加入乙酸鈉(8.0克，0.1摩爾)和溴(14.6克，0.091摩爾)。30分鐘后，在室溫下，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，用己烷研制殘余物。收集沉淀，真空干燥獲得標(biāo)題化合物(16.5克，67％)灰白色晶體熔點(diǎn)196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(S，1H).
在氮?dú)庀?，在?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩爾)的二甲氧基乙烷(20cm3)中加入四(三苯膦)合鈀(0.20克，0.17毫摩爾)。15分鐘后，加入3-甲?；交鹚?1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸鉀(2.90克，21毫摩爾)的水(10cm3)。回流20小時(shí)后，冷卻混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)得到標(biāo)題化合物(0.66克，2.15毫摩爾，60％)白色固體，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z306(M+H)+.
實(shí)施例153-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩爾)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)中加入鹽酸羥胺(0.17克，2.5毫摩爾)和乙酸鈉(0.20克，2.5毫摩爾)。20分鐘后，濃縮該混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液，水和飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到標(biāo)題所示的肟(0.63克，1.95毫摩爾，100％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-.
實(shí)施例163-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟甲基醚在含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.24克，0.79毫摩爾)和乙酸鈉(0.083克，1.00毫摩爾)的乙醇∶水(5cm3，8∶2)中加入鹽酸甲氧基胺(0.083克，1.00毫摩爾)。30分鐘后，過(guò)濾分離沉淀，用乙醇∶水(8∶2，x2)洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.027克，0.08毫摩爾，10％)白色固體熔點(diǎn)198-200(分解)1.58-2.07(m，10H)，4.00(s，3H)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.75(s，1H)，8.07(s，1H，br)，8.15(s，1H)；MS((+)-ESI)m/z 335(M+H)+.
實(shí)施例173-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈在氮?dú)庀?，使?-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩爾)，六甲基乙錫烷(hexamethylditin)(5.00克，15.26毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.20克，0.17毫摩爾)的無(wú)水二甲氧基乙烷(30cm3)加熱回流。16小時(shí)后，濃縮該混合物，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷5∶95)得到3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.82克，10.55毫摩爾，69％)1HNMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z 269(M+H)+.
使5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩爾)，3-氰基吡啶-5-三甲基錫烷(2.26克，8.46毫摩爾)，二(三苯膦)氯化鈀(II)(0.33克，0.47毫摩爾)和氯化鋰(1.48克，35毫摩爾)在無(wú)水甲苯(30cm3)中加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，在乙酸乙酯和水之間分配，水層重新用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后用制備性LC進(jìn)一步純化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN水1∶1，100cm3/分鐘，RT 7.92分鐘)，得到標(biāo)題化合物白色晶體(0.56克，1.84毫摩爾，26％)熔點(diǎn)232-234℃，1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z304(M+H)+.分析值C19H17N3OCHN實(shí)施例185′-(嘧啶-5-基)-螺[環(huán)己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮在含5′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩爾)的干四氫呋喃(200cm3)中加入氫氧化鈉(60％在礦物油中的分散體，1.6克，0.04摩爾)。室溫下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入丁基鋰(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩爾)。30分鐘后，加入硼酸二異丙酯(25cm3，0.11摩爾)，使混合物溫至室溫。2小時(shí)后，加入鹽酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用己烷研制，真空干燥沉淀，獲得(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固體，它不作進(jìn)一步純化而直接使用。用乙酸乙酯研制的樣品具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)255-260℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 244[M-H].
使含5-溴嘧啶(3.2克，20毫摩爾)的甲苯(20cm3)，含2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.49克，2.2毫摩爾)的乙醇(10cm3)，含碳酸鉀(0.28克，2.0毫摩爾)的水(10cm3)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.15克，0.13摩爾)的攪拌混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓鬟^(guò)夜。用20毫升碳酸氫鈉溶液處理該反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。從乙醇重結(jié)晶，得到0.13克純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)227-228℃.IR(KBr)1700cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.13(s，1H)，9.11(s，2H)，7.86(s，1H)7.63(dd，1H；J＝1.5Hz和8.1Hz)，6.98(d，1H J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1)1.75(m，10)；MS(ESI)m/z 278(M-H).CHN計(jì)算值C17H17N3O，0.25.H2O實(shí)施例195-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+；分析值(C19H18ClNO)C，H，N.
實(shí)施例205′-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z330[M+H]+.
實(shí)施例215′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制備熔點(diǎn)171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+.
實(shí)施例225′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+.
實(shí)施例235-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)187-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.9(d，J＝8.13Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66-7.76(m，2H)，10.4(s，1H)；MS(-ESI)m/z 312(M-H)-.
實(shí)施例245-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)-己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得1H NMR(CDCl3)δ1.62-2.06(m，10H)，2.54(s，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ16.37(q)，21.62，25.58，33.37(t)，48.67(s)，110.55，123.56，124.36，125.68，126.94，129.64(d)，135.31，136.91，139.33，140.27，142.49，184.29(s)；MS(EI)m/z 324(M+H)+；分析值(C20H21NOS-(0.1H2O))C，H，N.
實(shí)施例255′-[3-(甲基亞磺酰苯基]螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮用NaIO4(0.11克，0.51毫摩爾)處理含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)-己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩爾)的甲醇(6cm3)。使反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)除去甲醇，殘余物吸收在乙酸乙酯(50cm3)和水中。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2甲醇，8∶2)得到標(biāo)題化合物(0.11克，0.32毫摩爾，70％)白色固體熔點(diǎn)190-191℃1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.05(m，10H)，2.80(s，3H)，7.02(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.75(m，4H)，7.0(s，1H)，8.7(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.59，25.54，33.44(t)，44.38(q)，48.46(s)，110.53，12.05，123.31，127.08，129.94，130.15(d)，134.17，137.2，140.73，143.27，146.61，183.71(s)；MS(EI)m/z 339(M)+；分析值(C20H21NO2S-(0.2H2O))C，H，N.
實(shí)施例265-[3-(甲磺?；?苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在室溫下，在含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)-己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩爾)的CH2Cl2(2cm3)中加入含mCPBA(0.4克，2.3毫摩爾)的CH2Cl2(5cm3)溶液。使反應(yīng)物攪拌過(guò)夜?；旌衔镉肅H2Cl2(50cm3)稀釋，用飽和碳酸氫鹽溶液，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。使殘余物結(jié)晶(己烷-乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.132克，0.8毫摩爾，80％)灰白色固體熔點(diǎn)240℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，10H)，3.15(s，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.82-7.97(m，3H)，8.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.54，25.50，33.45(t)，44.97(q)，48.44(s)，110.60，123.28，125.92，127.20，128.52，130.31(d)，132.46，133.65，137.34，140.70，141.53，143.25，183.63(s)；MS(EI)m/z 356(M+H)+；分析值(C20H21NO3S-(0.2H2O))C，H，N.
實(shí)施例275′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328.
實(shí)施例285-(3-澳-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)194-196℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.04(m，10H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.28(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.49(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)和8.24(s，1H，br)；MS((+)-EI)m/z 373/375[M+].
實(shí)施例295′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀拢瑪嚢韬谆撬?-氟-5-甲氧基苯酯(1.6克，5.8毫摩爾)和四(三苯膦)-鈀(0)(0.33克，286毫摩爾)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入溴化鋰(1.5克，172毫摩爾)。在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤?0分鐘。然后在該混合物中加入含(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.3克，5.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.2克，11.5毫摩爾)的蒸餾水(5毫升)。使溶液回流6小時(shí)，冷卻至室溫，倒入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)萃取物用2N NaOH，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶5)得到標(biāo)題化合物(0.6克，32％)灰白色固體熔點(diǎn)180-182℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88-6.86(m，1H)，6.84(t，1H，J＝1.8Hz)，6.59(dt，1H，J＝6.2，2.2Hz)，3.86(s，3H)，2.00-1.62(m，10H)；MS((-ESI)[M-H]-@m/z324.
實(shí)施例305′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例14的步驟制備熔點(diǎn)196-198℃，1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.81(m，6H)，1.82-2.05(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8和1Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.38(s，br，1H)，8.41(t，1H，J＝2Hz)；MS((-)ESI)m/z 321(M-H)-.分析值(C19H18N2O3)CHN.
實(shí)施例313-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺在40psi的氫氣下，使含5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(3.6克，11毫摩爾)的甲醇(150毫升)和炭上10％鈀(1g)一起振搖。過(guò)濾除去催化劑，濃縮溶液得到殘余物。將殘余物溶解在醚中，加入乙醇鹽酸。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶如此獲得的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.7克，47％)熔點(diǎn)275-278℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.98(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26(d，J＝7.90Hz，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，9.0-11.0(s，2H，br)，10.5(s，1H)，MS((+)APC1)m/z 293(M+H).
實(shí)施例325-(3-氟-5-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.07(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.89(dt，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.25(s，1H)和8.54(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 341[M+H]+.
實(shí)施例335′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS(+)-APCI)m/z 294[M+H]+.
實(shí)施例344-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩爾)，四(三苯膦)合鈀(0)(0.25克，0.2毫摩爾)和六甲基乙錫烷(1.4克，4.3毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5cm3)加熱回流14小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物吸附到硅酸鎂載體上，用柱色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶己烷1∶9)得到標(biāo)題化合物(1.04克，3.8毫摩爾，90％)澄清粘稠的油1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H).
在氮?dú)庀聰嚢韬?′-溴螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩爾)，二氯二(三苯膦)鈀(II)(0.1克，0.14毫摩爾)和三苯胂(0.14克，0.47毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入3-(三甲基甲錫烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩爾)。使溶液回流32小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物吸附到硅酸鎂載體上，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶3)得到標(biāo)題化合物(0.43克，1.39毫摩爾，74％)灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+；分析值(C18H16N2OS)C，H，N.
實(shí)施例355-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基2-噻吩甲腈5-溴-2-噻吩甲腈.使5-溴-2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(96.0克，500毫摩爾)，鹽酸羥胺(111.9克，500毫摩爾)，吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮得到油。粗品用冰水研制兩次，將所得固體收集在濾膜上。使上述固體的一部分(44.31克，215毫摩爾)，含單水合乙酸銅(II)(4.2克，21毫摩爾)的乙腈(1.4L)的混合物加熱回流3小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯。溶液用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，將殘余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其結(jié)晶。在濾膜上收集所得晶體，濃縮濾液，用柱色譜純化(硅膠，氯仿)，得到標(biāo)題化合物灰白色固體(31.5g合并，58％)IR(膜)cm-12200；1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％).
根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得標(biāo)題化合物熔點(diǎn)225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APCl)m/z309[M+H]+.
實(shí)施例364-甲基-5(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(S，1H)10.50(S，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+實(shí)施例374-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)214-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.98-6.96(d，2H J＝8.0Hz)，2.67-2.62(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)，1.20-1.15(t，3H)；MS((+)APCI)m/z 337[M+H]+.分析計(jì)算值C20H20N2OS.1/2H2OC，69.54；H，6.13；N，8.11.實(shí)測(cè)值C，69.51；H，6.06；N，7.57.
實(shí)施例385-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.89(d，J＝7.91Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.91，1.98Hz，1H)，7.75(d，J＝1.76Hz，1H)，7.86(d，J＝1.32Hz，1H)，8.44(d，J＝1.32Hz，1H)；MS(-ESI)m/z307(M-H).
實(shí)施例392-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)207-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.4-2.0(m，10H)，7.0(d，J＝8.13Hz，1H)，7.48(d，J＝5.27Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.13Hz，1.98Hz，1H)，7.71(d，J＝5.49Hz，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)，10.6(s，1H)；MS(-ESI)m/z307(M-H).
實(shí)施例405-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H).MS((+)EI)m/z 292(M+).
實(shí)施例415-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(br s，1H)，；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z318(M+H)+.
實(shí)施例425-(5-乙?；?2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)195-196℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，2.58(s，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.9(br s，1H)，；13C NMR(CDCl3)δ22.24，26.19(t)，27.59(q)，33.99(t)，49.02(s)，111.39，123.45，124.12，127.02(d)，128.59(s)，134.79(d)，137.92，142.23，143.41，154.47，184.51，191.76(s)；MS(EI)m/z 326(M+H)+.
實(shí)施例435-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基-噻吩根據(jù)實(shí)施例11的步驟制得熔點(diǎn)242℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，6H)，1.90-1.99(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝4.5Hz)，10.62(s，1H)；MS(EI)m/z 328(M)-.
實(shí)施例445′-(5-硝基-1H吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮?dú)庀?，在?′-溴-螺[環(huán)己烷-1，3′-二氫吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩爾)的1，2-DME(100毫升)中加入四(三苯膦)合鈀(0)(70毫克，5摩爾％)。15分鐘后，依次加入2-二羥硼基-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3當(dāng)量，3.31克，15.6毫摩爾)和K2CO3(2.3當(dāng)量，3.83克，27.6毫摩爾)的水(5毫升)溶液。80℃加熱該溶液3小時(shí)，使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上用快速柱色譜純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(3.4克，76％)白色粉末，熔點(diǎn)177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。分析計(jì)算值C22H26N2O3C，72.11；H，7.15；N，7.64。實(shí)測(cè)值C，71.7；H，7.16；N，7.5.
2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸，氨基甲酸叔丁酯在室溫下，在含2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(72毫克，0.2毫摩爾)的MeCN(5毫升)中加入硝酸銀(1.05當(dāng)量，35毫克，0.2毫摩爾)。5分鐘后，加入含乙酰氯(1.0當(dāng)量，15毫克，0.2毫摩爾)的MeCN(5毫升)，攪拌該溶液16小時(shí)。加入二氯甲烷(10毫升)，使該溶液過(guò)濾通過(guò)硅藻土，隨后用水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水(各10毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，從丙酮/己烷中結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(56毫克，70％)黃色油，熔點(diǎn)163℃(分解).
將2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.31克，0.85毫摩爾)加入塞有橡膠隔膜并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的5毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至200℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬鳌Ｔ谠摐囟认?分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶中，吸附到少量硅膠上。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題所示的氨基甲酸酯(0.20克，85％)黃色油，它可從丙酮/己烷中結(jié)晶熔點(diǎn)278℃(分解).1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.87(m，10H)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝4Hz)，7.77(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.04(d，1H，J＝1Hz)，10.51(s，1H)，13.21(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 312[(M+H)+]。分析計(jì)算值C17H17N3O3C，65.58；H，5.5；N，13.5。實(shí)測(cè)值C，65.57；H，5.54；N，13.44.
實(shí)施例455′-(5-硝-基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在室溫下，用碘甲烷(3當(dāng)量，0.32克，5.1毫摩爾)的DMF(1毫升)處理5′-(1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.46克，1.7毫摩爾)和碳酸鉀(5當(dāng)量，1.18克，8.6毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混合物。室溫下攪拌該溶液16小時(shí)，然后倒入水中(10毫升)。加入乙酸乙酯(15毫升)，分層，水層用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(15毫升)洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到小標(biāo)題化合物(0.44克，76％)白色粉末，熔點(diǎn)148-9℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.62(m，3H)，1.62-1.82(m，5H)，1.83-1.94(m，2H)，3.11(s，3H)，6.08(m，1H)，6.42(m，1H)，6.79(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.70(d.1H，J＝1.7Hz)，11.20(br s，1H).分析計(jì)算值C18H20N2O1C，77.11；H，7.19；N，9.98。實(shí)測(cè)值C，76.44；H，7.21；N，9.96.
在室溫下，用乙酰氯(1.1當(dāng)量，0.1毫升，1.4毫摩爾)處理5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.36克，1.3毫摩爾)和硝酸銀(1.1當(dāng)量，0.24克，1.4毫摩爾)在乙腈(10毫升)中的混合物。室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后加入二氯甲烷(30毫升)，使混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土。有機(jī)相依次用水(20毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(21毫克，5％)黃色粉末，熔點(diǎn)210℃.1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.97(m，10H)，3.15(s，3H)，6.77(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，8.0(d，1H，J＝1.8Hz)，13.0(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 326[(M+H)+]。分析計(jì)算值C18H19N3O3C，65.45；H，5.89；N，12.91。實(shí)測(cè)值C，64.66；H，5.76；N，12.52.
實(shí)施例465′-(1H-吲哚-4-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)211-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝6.2，1.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝6.2，1.0Hz)，7.29-7.28(m，1H)，7.27(t，1H，J＝3.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝6.4，0.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，0.4Hz)，6.72-6.71(m，1H)，2.00-1.59(m，10H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 317.
實(shí)施例473-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩爾)處理3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩爾)的氯仿(10cm3)溶液，加熱回流。16小時(shí)后，濃縮該混合物，殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)，產(chǎn)物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.161克，0.53毫摩爾，35％)白色固體熔點(diǎn)190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+.
實(shí)施例483-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈在-78℃的含3，5-二溴氟苯的二乙醚(100cm3)中滴加入正丁基鋰(2.5M，8cm3，20毫摩爾)。30分鐘后，用DMF(20cm3)的二乙醚(10cm3)溶液處理該混合物，-78℃下繼續(xù)攪拌。30分鐘后，用稀鹽酸水溶液淬滅該混合物，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩爾，100％)油1H NMR(CDCl3)δ主要7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+].
在最后所述的化合物(4.0克，19.7毫摩爾)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)中加入乙酸鈉(1.72克，21毫摩爾)和鹽酸羥胺(1.45克，21毫摩爾)，使該混合物加熱回流。30分鐘后，冷卻該混合物，蒸發(fā)，使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯重新萃取，合并的有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩爾，87％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+].
在氮?dú)庀?，將上述?3.76克，17.24毫摩爾)和乙酸銅(II)(370毫克)溶解在乙腈(100cm3)中并加熱回流。5小時(shí)后，蒸發(fā)混合物，將殘余物吸收入乙酸乙酯，用硫酸(1N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-氟-5-溴芐腈(3.08克，15.39毫摩爾，89％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用。
在氮?dú)庀?，將上述溴化?3.0克，15毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.86克，0.75毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分鐘后，加入(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩爾)和碳酸鈉(3.1克，29.3毫摩爾)(溶解在水(40cm3)中)，使混合物加熱回流。8小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。然后，合并的有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后用柱色譜純化殘余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，產(chǎn)物從甲醇重結(jié)晶，得到3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈(1.78克，5.55毫摩爾，48％)熔點(diǎn)199-205℃；1HNMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)MS(EI)m/z 320[M+].
實(shí)施例493-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1H J＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z 320(M+)
實(shí)施例503-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈使含3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(1.0當(dāng)量，0.27克，0.84毫摩爾)的原甲酸三乙酯(2毫升，12毫摩爾)于150℃加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，真空除去過(guò)量原甲酸三乙酯，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.2克，56％)白色粉末，熔點(diǎn)146℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.13(t，6H，J＝7Hz)，1.60-1.96(m，10H)，3.48(m，2H)，3.66(m，2H)，6.17(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.77(ddd，1H，J＝1.3，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.92(dt，1H，J＝2.4，10.5Hz)8.08(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz).MS((+)-EI)m/z 422[M+]。分析計(jì)算值C25H27FN2O3C，71.07；H，6.44；N，6.63。實(shí)測(cè)值C，70.75；H，6.48；N，6.52.
實(shí)施例513-(7′-溴-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈在室溫下，用含溴(1.05當(dāng)量，0.21克，1.3毫摩爾)的冰醋酸(3毫升)處理3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(0.40克，1.23毫摩爾)和乙酸鉀(0.13克，1.3毫摩爾)在冰醋酸(3毫升)中的混合物。攪拌1小時(shí)后，將混合物倒在冰(20克)上。分層，水層用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并有機(jī)層，依次用10％硫代硫酸鈉(20毫升)，水(2×10毫升)，飽和碳酸氫鈉(10毫升)和鹽水(15毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到油狀標(biāo)題化合物(0.21克，43％)，它在加入10％乙酸乙酯/己烷后結(jié)晶，熔點(diǎn)217℃.1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.56-2.04(m，10H)，7.33(dddd，1H，J＝1.25，2.3，3.6和9.0Hz)，7.45(m，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H).MS((-)-ESI)m/z 399[M-].分析計(jì)算值C20H16BrFN2O1C，60.17；H，4.04；N，7.02.實(shí)測(cè)值C，60.03；H，4.08；N，6.83.
實(shí)施例523-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈使3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(0.19克，0.6毫摩爾)和硝酸銀0.11克，0.6毫摩爾)在三氟乙酸(5毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒在冰(20克)上。加入乙醚(15毫升)，分層，水層用乙醚萃取(3×10毫升)。合并有機(jī)層，依次用水(2×20毫升)，飽和NaHCO3(20毫升)和鹽水(15毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.2克，94％)白色粉末，熔點(diǎn)196℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.46-1.58(m，1H)，1.62-1.77(m，5H)，1.83(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，7.85(dddd，1H，J＝1.3，2.4，3.7和8.6Hz)，8.12(dddd，1H，J＝1.8，2.4，4.2和10.5Hz)，8.23(m，2H)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz)，11.17(bs，1H).MS((-)-APCI)m/z 365[M-]。分析計(jì)算值C20H16FN3O3C，65.75；H，4.41；N，11.5。實(shí)測(cè)值C，65.4；H，4.54；N，11.3.
實(shí)施例533-(7′-氨基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈在室溫下，在含3-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺-[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈(1.0當(dāng)量，0.16克，0.4毫摩爾)的冰醋酸(4毫升)中加入氯化錫(II)二水合物(0.25克，1.1毫摩爾)的鹽酸(2毫升)。使黃色混合物沸騰30分鐘，此時(shí)黃色消失。冷卻至室溫后，加入1N HCl(10毫升)和乙醚(20毫升)。分層，水層用乙醚萃取(2×20毫升)。合并有機(jī)層，依次用水(2×20毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥該溶液，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到油狀標(biāo)題化合物(70毫克，50％)，該油在加入10％乙酸乙酯/己烷后結(jié)晶，熔點(diǎn)241-3℃.1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.75(m，8H)，1.82-1.95(m，2H)，4.98(s，2H)，6.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(′s′，1H)，9.96(bs，1H).MS((+)-APCI)m/z 336[(M+H)+]。分析計(jì)算值C20H18FN3OC，71.63；H，5.41；N，12.18。實(shí)測(cè)值C，71.16；H，5.58；N，12.18.
實(shí)施例545-(3-氰基-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟制得熔點(diǎn)239-242℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.82(m，6H)，1.88-2.04(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.54(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73-7.78(m，2H)和8.19(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 321[M+H]+.
實(shí)施例555′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)狻?℃下，在30分鐘內(nèi)將含3，3-二甲基戊二酸酐的干THF(60cm3)加入含氫化鋁鋰的干THF(300cm3)中。然后使該混合物逐漸升溫至回流。3小時(shí)后，冷卻該混合物，用水(3.3cm3)，氫氧化鈉溶液(15％，3.3cm3)和水(9.9cm3)處理.然后過(guò)濾該混合物，沉淀用乙酸乙酯萃取(x3)，將合并的有機(jī)物蒸發(fā)，得到3，3-二甲基-1，5-戊二醇(定量的得率)；1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，6H)，1.57(t，4H，J＝6.3Hz)，3.75(t，4H，J＝6.3Hz).
在氮?dú)庀拢瑢⒑?，3-二甲基-1，5-戊二醇(8.4克，63.5毫摩爾)的干的吡啶(180cm3)冷卻至0℃，用含p-甲苯磺酰氯(26.7克，140毫摩爾)的干的吡啶(100cm3)處理5小時(shí)以上。然后使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機(jī)物用稀鹽酸(30％)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-p-甲苯磺酸酯(19.8克，45毫摩爾)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.85(s，6H)，1.56.(t，4H，J＝7.0Hz)，2.45(s，6H)，4.02(t，4H，J＝7.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.77(d，4H，J＝8.0Hz)；MS((+)APCI)m/z 441(M+H)+.
將1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-p-甲苯磺酸酯(53.0克，120毫摩爾)和碘化鈉(72.0克，480毫摩爾)的溶液攪拌溶解在干丙酮(500cm3)中?；亓?6小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用二乙醚萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(41.3克，117毫摩爾)黃色油，它不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ其中0.90(s，6H)，1.87-1.91(m，4H)，3.09-3.15(m，4H).
在氮?dú)庀拢瑢⑷芙庠诟蒚HF((50cm3)中的羥吲哚(2.0克，15毫摩爾)冷卻至-60℃，用正丁基鋰(2.5M在己烷中，15cm3，37.5毫摩爾)處理，然后用N，N，N′N′-四甲基乙二胺(5.66克，37.5毫摩爾)處理。20分鐘后，加入含3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(15.8克，45毫摩爾)的干THF(10cm3)，使混合物溫至室溫。16小時(shí)后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、稀鹽酸(10％)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.37克，1.62毫摩爾，11％)1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.10(s，3H)，1.23-1.30(m，2H)，1.54-1.68(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，8.76(s，1H，br)；MS(EI)m/z229(M)+.
在含最后所述化合物(0.37克，1.62毫摩爾)和乙酸鈉(0.14克，1.7毫摩爾)的乙酸(5cm3)中加入含溴(0.27克，1.7毫摩爾)的乙酸(2cm3)。30分鐘后，將混合物倒入氫氧化鈉溶液(2N)中，用二氯甲烷(x2)萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到5′-溴螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.435克，1.41毫摩爾，87％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.69-1.74(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.71(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z 308(M+H)+.
在氮?dú)庀?，將最后所述的化合?0.56克，1.81毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.1克，0.08毫摩爾)溶解在二甲氧基乙烷(20cm3)中。20分鐘后，加入3-氯苯基硼酸(0.57克，3.64毫摩爾)和碳酸鈉(0.97克，9.15毫摩爾)，使混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有機(jī)層，用氫氧化鈉(2N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后，對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶5)，得到標(biāo)題化合物，用己烷研制該化合物，得到固體(0.26克，0.77毫摩爾，43％)熔點(diǎn)184-185℃；1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，6H)，1.57-1.80(m，6H)，1.45-2.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.44(m，4H)，5.52-7.55(m，2H)，8.12(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z340(M+H)+.
實(shí)施例565′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在含5′-溴螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.29克，0.95毫摩爾)的二甲氧基乙烷(15cm3)中加入四(三苯膦)合鈀(0)(0.053克，0.046毫摩爾)。20分鐘后，加入含3-硝基苯基硼酸(0.32克，1.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.5克，4.75毫摩爾)的水(7.5cm3)，使該混合物加熱回流。16小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有機(jī)層，用氫氧化鈉溶液(2N)，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脫)，然后用己烷研制該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.12克，0.35毫摩爾，37％)黃色固體熔點(diǎn)230-231℃；1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.24(m，6H)，1.57-1.86(m，6H)，1.94-2.03(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，8.06(s，1H，br)，8.19(d，1H，J＝7.7Hz)，8.40(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 351(M+H)+.
實(shí)施例572，3，5，6-四氫-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮在氮?dú)庀?，在含碘化鈉(64克，0.43摩爾)的丙酮中加入2-溴乙醚(20克，0.086摩爾)，產(chǎn)生白色固體沉淀。16小時(shí)后，過(guò)濾該混合物，濃縮濾液。將二氯甲烷加入殘余物中，過(guò)濾，用二氯甲烷進(jìn)一步洗滌濾餅，用硫酸鎂干燥合并有機(jī)層，蒸發(fā)得到2-碘乙醚(26.61克，0.0816摩爾，95％)無(wú)色油1H NMR(CDCl3)δ3.26(t，2H，J＝7Hz)，3.78(t，2H，J＝7Hz).
在氮?dú)庀?，將含羥吲哚(5.00克，37.5毫摩爾)的無(wú)水THF冷卻至-20℃。滴加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，30cm3，75.1毫摩爾)，然后加入N，N，N′N′-四甲基乙二胺(11.4cm3)。20分鐘后，緩慢加入2-碘乙醚(36克，112毫摩爾)的無(wú)水THF(20cm3)。使混合物溫至室溫，然后16小時(shí)后使其回流。5小時(shí)后，使該混合物冷卻，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有機(jī)層用稀鹽酸(pH1)，水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，丙酮∶己烷1∶5)，得到標(biāo)題化合物(0.78克，3.82毫摩爾，10％)白色固體1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.95(m，4H)，3.91-3.96(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，6.89-6.92(m，1H)，7.06(t，1H，J＝7，1Hz)，7.22(t，1H，J＝7，1Hz)，7.35-7.38(m，1H).
用含溴(0.64克，4.02毫摩爾)的乙酸(2cm3)處理上述產(chǎn)物(0.78克，3.82毫摩爾)和乙酸鈉(0.32克，4.02毫摩爾)的乙酸(10cm3)溶液。30分鐘后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，用水、飽和碳酸氫鈉溶液，水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.59克，2毫摩爾，54％)灰白色固體，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ1.83-2.00(m，4H)，3.91-4.03(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝7Hz)，7.38-7.45(m，1H)，7.52(d，1H，J＝1Hz)，8.36(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 282(M+H)+.
在氮?dú)庀?，攪拌上述產(chǎn)物(0.58克，2.04毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.11克，0.09毫摩爾)的二甲氧基乙烷(16cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.63克，4.06毫摩爾)和碳酸鉀(1.68克)的水(7cm3)?；亓?小時(shí)后，冷卻該混合物，倒入水中，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，得到標(biāo)題化合物(0.19克，0.58毫摩爾，28％)。用制備性LC進(jìn)一步純化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水46∶54，100cm3/分鐘，RT7.57分鐘)的樣品具有以下性質(zhì)熔點(diǎn)＞250℃，1H NMR(丙酮-d6)δ1.78-1.88(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.12-4.23(2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.13-8.23(m，2H)，8.45-8.51(m，1H)，9.55(s，1H，br)；MS(EI)m/z 341(M)+.
實(shí)施例585′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[環(huán)-己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢?-溴-5-氯-3-甲基苯并[b]-噻吩(0.28克，1.1毫摩爾)和四-(三苯膦)鈀(0.13克，0.1毫摩爾)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.32克，1.3毫摩爾)和碳酸鈉(0.35克，3.3毫摩爾)的水(4cm3)。使該溶液回流12小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×50cm3)。合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物(0.18克，0.47毫摩爾，45％)為白色固體熔點(diǎn)256-258℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.97(m，10H)，2.42(s，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，10.53(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.84(q)，20.96，25.08，32.88(t)，47.23(s)，109.98，121.99，124.25，124.71，125.01(d)，126.47，126.59，129.17，130.01，136.51，140.42，141.79，142.76，181.74(s)；MS(EI)m/z 380(M-H)+.
實(shí)施例595-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩爾)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩爾)制得標(biāo)題化合物(0.7克，16％)黃色固體熔點(diǎn)213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+).
實(shí)施例604-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩爾)和乙酸鈉(1.4克，13.1毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到標(biāo)題化合物(0.45克，36％)灰白色固體.熔點(diǎn)240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z 292.
實(shí)施例615-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩爾)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到固體狀標(biāo)題化合物(0.87克，30％)熔點(diǎn)222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+).
實(shí)施例625-[4-氟-3-硝基苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮如實(shí)施例18所述，從(2′-氧代-2，3-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.8克，11毫摩爾)和5-溴-2-氟-硝基苯(2.7克，12.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到固體狀標(biāo)題化合物(2.5克，66％)熔點(diǎn)243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.8(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.01，1.87Hz)，7.63(dd，J＝10.98，8.79Hz)，8.07(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝7.14，2.53Hz)和10.43(s，1H)；MS(ESI(neg))m/z339(M-H)-.
實(shí)施例635′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-3-氟-溴苯(0.76克，3.8毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.3克)的乙二醇二甲醚(15cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.4克，5.7毫摩爾)和乙酸鈉(1.2克，11.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.45克，37％)熔點(diǎn)258-260℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5(td，2H，J＝0.9.1.5，5.7Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(-)APCI[M-H]-@m/z 319.
實(shí)施例642-氟-4-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮?dú)庀聰嚢韬?-氟-4-溴苯甲醛肟(0.5克，2.2毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(10cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.8克，3.3毫摩爾)和乙酸鈉(0.7克，6.5毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.25克，34％)熔點(diǎn)240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+@m/z 338.
實(shí)施例655-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基噻吩在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-硝基噻吩(0.6克，2.9毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.3毫摩爾)和乙酸鈉(1.0克，10.0毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.87克，96％)熔點(diǎn)264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.1(d，1H，J＝4.5Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)7.6(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 314.
實(shí)施例665-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.35克，1.46毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.13克，0.11毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入3-氯4-氟苯硼酸(0.26克，1.49毫摩爾)和碳酸鉀(0.62克，4.5毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.124克，0.43毫摩爾，30％)熔點(diǎn)206.5-207.8℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，8.9Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.6(ddd，J＝8.9，7.1，2.2Hz，1H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 289/291(M)+.
實(shí)施例673-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-芐腈(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸在含5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(3.5克，14.6毫摩爾)的干四氫呋喃(60cm3)溶液中加入氫氧化鈉(60％在礦物油中的分散體，0.59克，14.6毫摩爾)。在室溫下攪拌30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，5.9cm3，14.6毫摩爾)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(9cm3，38.9毫摩爾)，使混合物溫至室溫。8小時(shí)后，加入鹽酸(1N，200cm3)和乙酸乙酯(200cm3)，攪拌該混合物20分鐘。水相用乙酸乙酯萃取，然后用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用己烷研制殘余物，真空干燥沉淀，獲得(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.8克，8.8毫摩爾，60％)，它是黃-白色固體，可不作進(jìn)一步純化直接使用。1HNMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.63(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(s，1H)，7.84(s，2H)8.69(s，1H).
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴芐腈(0.30克，1.65毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.13克，0.11毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分鐘。然后在該混合物中加入(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.41克，2.0毫摩爾)和碳酸鉀(0.86克，6.2毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流16小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入飽和氯化銨中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2.5)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.22克，0.68毫摩爾，51％)熔點(diǎn)200.2-202.0℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8，1H)，7.63(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 263(M+H)+.
實(shí)施例682-氟-3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟在氮?dú)庀拢迷姿崛柞?0.22毫升，2毫摩爾)和p-甲苯磺酸(催化量)處理含3-溴-2-氟苯甲酸(0.219克，1毫摩爾)的干甲醇(5毫升)，然后加熱回流。16小時(shí)后，蒸發(fā)該混合物，使殘余物在水和乙醚之間分配。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195克，0.84毫摩爾，84％)1HNMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)和3.94(s，3H)MS(EI)232(M+).
在氮?dú)狻?78℃下，用含二-異-丁基氫化鋁(di-iso-butylaluminum hydride)的甲苯(1M，15.7毫升，15.7毫摩爾)處理含剛才最后所述化合物(3.077克，13.2毫摩爾)的干甲苯(80毫升)。-78℃下1小時(shí)后，用鹽酸水溶液(3M，16毫升)淬滅該混合物。將混合物溫至室溫，在乙酸乙酯/水之間分配，水層用乙酸乙酯重新萃取，用水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63克，12.9毫摩爾，98％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz).
將上述化合物(2.63克，12.9毫摩爾)，鹽酸羥胺(1.0克，14毫摩爾)和乙酸鉀(1.37克，14毫摩爾)的混合物放入乙醇/水(60毫升，8∶2)中，使該混合物加熱回流。130分鐘后，冷卻該混合物，蒸發(fā)并在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，它未作進(jìn)一步鑒定而直接使用。
如實(shí)施例18所述，從3-溴-2-氟苯甲醛肟(0.40克，1.83毫摩爾)和(螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸制備標(biāo)題化合物，得到白色固體狀產(chǎn)物(0.094克，0.27毫摩爾，15％得率)熔點(diǎn)213-217℃；1H NMR(CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.65(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8Hz)和1.91-1.60(m，10H)；MS((+)ESI)m/z＝339[M+H]+.
實(shí)施例695-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛.在氮?dú)狻?40℃下，在含二乙胺(28克，0.383摩爾)的無(wú)水THF(400毫升)中加入含正丁基鋰(2.5M，153毫升，0.383摩爾)的己烷。加入后，在氮?dú)狻?40℃下攪拌該溶液30分鐘，冷卻至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩爾)的無(wú)水THF(450毫升)溶液進(jìn)行處理。-78℃下攪拌該反應(yīng)溶液30分鐘，用無(wú)水DMF(100毫升)處理。使混合物溫至室溫，用1N鹽酸水溶液(1升)淬滅。溶液用乙酸乙酯萃取(3×450毫升)。用水和鹽水洗滌萃取物，并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后，獲得白色固體狀小標(biāo)題化合物(46克，88.3％)。從己烷中結(jié)晶出產(chǎn)物樣品熔點(diǎn)63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.45(s，1H)，2.26(s，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。分析計(jì)算值C6H5BrOSC，35.14；H，2.46。實(shí)測(cè)值C，35.00；H，2.44.
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈.用實(shí)施例35的步驟從5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固體熔點(diǎn)40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(s，1H)，2.21(s，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；計(jì)算分析值C6H4BrNSC，35.66；H，1.99；N，6.93。實(shí)測(cè)值C，36.00；H，2.14；N，6.76.
根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩爾)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(227毫克，0.8毫摩爾，55％)熔點(diǎn)192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+.
實(shí)施例705-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(345毫克，1.7毫摩爾)和1-溴-3-氯-5-氟苯(295毫克，1.4毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(245毫克，0.85毫摩爾，60％)熔點(diǎn)205.9-206.8℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 290(M+H)+.
實(shí)施例715-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(272毫克，1.3毫摩爾)和1-氟-3-碘-5-硝基苯(299毫克，1.1毫摩爾)制得黃色固體狀標(biāo)題化合物(192毫克，0.64毫摩爾，57％)熔點(diǎn)231.2-232.7℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.0-8.1(m，2H)，8.32(s，1H)，10.55(s，1H)；MS(ESI)m/z 301(M+H)+實(shí)施例724-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩爾)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩爾)制得白色固體狀標(biāo)題化合物(76毫克，0.3毫摩爾，26％)熔點(diǎn)199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-.
實(shí)施例734-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸在氮?dú)庀?，在?-溴-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(13.1克，53毫摩爾)的無(wú)水THF(300cm3)中加入氫氧化鈉(60％在礦物油中的分散體，2.1克，53毫摩爾)。30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，緩慢加入丁基鋰(2.5M在己烷中，22cm3，53毫摩爾)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(34cm3，146毫摩爾)，使混合物緩慢至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(x3)。收集有機(jī)層，用1N HCl和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到褐色固體狀小標(biāo)題化合物(7.8克，64％)，它可不作進(jìn)一步純化而直接使用.1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，6.8(d，1H，J＝7.7Hz)，3.4(s，1H)，2.0-1.7(m，8H)；MS(FI-POS)m/z@231.
在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.6克，62％)。熔點(diǎn)135-136℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.0Hz)，2.3(s，3H)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝307.
實(shí)施例745′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-3-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.35克，36％)。熔點(diǎn)在235℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.9(t，1H，J＝7.6Hz)，7.9(dd，1H，J＝1.4，10.2Hz)，7.3(td，2H，J＝1.6，6.5Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305.
實(shí)施例755′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-4-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和乙酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(0.10克，10％)。熔點(diǎn)264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，8.1-8.0(m，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305.
實(shí)施例765′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氯-4-氟-溴苯(0.4cm3，0.66克，3.1毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)和碳酸鈉(1.0克，9.4毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.65克，66％)。熔點(diǎn)202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.9(dd，1H，J＝2.3，4.9Hz)，7.7-7.6(m，1H)，7.6(d，1H，J＝1.5Hz)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H，J＝1.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝314.
實(shí)施例775′-(3-氰基苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴芐腈(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.30克，40％)。熔點(diǎn)217-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.6(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.8，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝287.
實(shí)施例785-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-溴-5-氰基噻吩(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.3克，40％)。熔點(diǎn)248℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.4Hz)，8.3(d，1H，J＝1.4Hz)，7.6(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.7，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝293.
實(shí)施例795-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-2-溴呋喃(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.35克，49％)熔點(diǎn)193-194℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.7(d，2H，J＝3.3Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.6，6.6Hz)，7.1(d，1H，J＝3.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝277.
實(shí)施例805′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮在氮?dú)庀聰嚢韬?-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入(螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩爾)和碳酸鈉(0.8克，7.8毫摩爾)的水(5cm3)。使溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色針狀標(biāo)題化合物(0.35克，44％)。熔點(diǎn)235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+@m/z 306.
實(shí)施例813-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從3-溴苯乙腈和2′-氧代-2′，3，-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色粉末狀標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)190-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.39Hz)，7.58(d，2H J＝6.87Hz)，7.46(m，2H)，7.31(d，1H J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.05)4.10(s，2H)2.04-1.50(m，10H)；MS m/z 316(M+.).計(jì)算分析值C21H20N2O20.2H2OC，78.82，H，6.42，N，8.75.實(shí)測(cè)值C，78.73，H，6.44，N，8.52.
實(shí)施例823-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-氟-芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(640毫克，3.1毫摩爾)和5-溴-3-氰基-氟苯(423毫克，21.2毫摩爾)得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(261毫克，0.93毫摩爾，44％)熔點(diǎn)231.2-232.3℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，10.52(s，1H)；MS(EI)m/z280(M)+.
實(shí)施例833，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(384毫克，1.9毫摩爾)和2-溴-5-硝基噻吩(300毫克，1.4毫摩爾)制得黃棕色固體狀標(biāo)題化合物(270毫克，0.9毫摩爾，65％)熔點(diǎn)223-225℃，1H NMR(CDCl3)δ1.5(s，6H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝4.3Hz，1H)，7.44 d，J＝1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)；MS(EI)m/z 288(M)+.
實(shí)施例842-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(1.24克，5.2毫摩爾)和N-叔丁氧羰基-吡咯-2-硼酸(1.5克，5.93毫摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(506毫克，1.5毫摩爾，30％)熔點(diǎn)168.4-170.2℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，6H)，1.28(s，9H)，6.1(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.2(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，6.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.2(d，J＝1.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，10.4(s，1H)；MS(APCI)m/z 327(M+H)+.
實(shí)施例85
2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯在-15℃、含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.90克，2.8毫摩爾)的乙腈(無(wú)水，40毫升)中加入硝酸銀(0.49克，，2.9毫摩爾)，然后加入乙酰氯(0.21毫升，2.95毫摩爾)。使反應(yīng)物溫至室溫，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(250毫升)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用水，飽和碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化(2∶3 乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯黃色固體1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，1.48(s，9H)，6.3(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.2(s，1H).
在氮?dú)庀?，?-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯放入50毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至160℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬?。在該溫度?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。用丙酮將黑色殘余物洗入較大的燒瓶，吸附到少量硅酸鎂載體上。在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，得到標(biāo)題化合物(76毫克，15％)，用乙醚/己烷研制，得到綠-黃色固體，熔點(diǎn)293.9-294.2℃(分解).1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.77(d，J＝4.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1 HZ，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，10.55(s，1H)，13.12(s，1H)；MS(ESI)m/z 270(M-H)-.
實(shí)施例865-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(570毫克，2.8毫摩爾)和5-溴-噻吩-2-甲腈(350毫克，1.9毫摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(299毫克，1.1毫摩爾，60％)熔點(diǎn)255-256℃，1H NMR(CDCl3)δ1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS(EI)m/z 268(M)+.
實(shí)施例873-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氟-芐腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，用(2′-氧代-[2，3-二氫-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(300毫克，1.5毫摩爾)和4-溴-2-氟-芐腈(240毫克，1.2亳摩爾)制得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(185毫克，0.66毫摩爾，55％)熔點(diǎn)270-272℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.5，7.5，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI)m/z279(M-H)-.
實(shí)施例88-藥理學(xué)在下述體外和體內(nèi)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性。體外效力在0.01nM-10,000nM范圍內(nèi)，體內(nèi)效力在1微克/千克-100毫克/千克范圍內(nèi)。
A.體外生物學(xué)通過(guò)下列試驗(yàn)測(cè)定體外生物學(xué)(1)競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，提供以激動(dòng)劑EC50和拮抗劑IC50值表示的功能性活力；(3)T47D細(xì)胞增殖，這是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一功能性試驗(yàn)；和(4)T47D細(xì)胞堿性磷酸酶試驗(yàn)，它也是提供激動(dòng)劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的功能性試驗(yàn)。
1. hPR結(jié)合試驗(yàn)參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾類人黃體酮受體調(diào)節(jié)海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進(jìn)行。
2.在CV-1細(xì)胞中的PRE-熒光素酶試驗(yàn)本試驗(yàn)的目的是根據(jù)化合物對(duì)PRE-熒光素酶報(bào)道分子在經(jīng)人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中的活性來(lái)確定化合物的促孕或避孕效果。本試驗(yàn)中所用的材料和方法如下a.培養(yǎng)基以下為生長(zhǎng)培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(熱失活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下為試驗(yàn)培養(yǎng)基DMEM(BioWhittaker)，無(wú)酚紅，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗(yàn)將CV-1細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用1.2×107個(gè)細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點(diǎn)插入hPR-B)、10mg熒光素酶序列上游有兩個(gè)PRE的pGL3質(zhì)粒，和50mg超聲處理過(guò)的小牛胸腺DNA(作為載體DNA)(250ml)共轉(zhuǎn)染。用BioradGene PulserII在260V和1,000mF下進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長(zhǎng)培養(yǎng)基，并在96-孔平板上以40,000個(gè)細(xì)胞/孔(200μl)培養(yǎng)。培養(yǎng)過(guò)夜后，將培養(yǎng)基換成試驗(yàn)培養(yǎng)基。然后在試驗(yàn)培養(yǎng)基中用對(duì)照或測(cè)試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮存在下測(cè)定化合物的避孕活性。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振搖儀(Lab line Instrument，Inc.)上振搖15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測(cè)定熒光素酶活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對(duì)數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線擬合。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差的單向分析和非線性應(yīng)答分析中用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對(duì)照化合物對(duì)照孕激素是黃體酮和曲美孕酮，對(duì)照抗孕激素是RU486。將所有化合物都進(jìn)行全劑量應(yīng)答曲線測(cè)定，并計(jì)算EC50或IC50值。
表1三個(gè)獨(dú)立研究中對(duì)照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％CI化合物實(shí)施例.(nM) SE 下限 上限黃體酮 1 0.616 0.026 0.5090.7462 0.402 0.019 0.3230.5013 0.486 0.028 0.3710.637曲美孕酮 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.00852 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三個(gè)獨(dú)立研究中抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值IC50 95％CI化合物 實(shí)施例(nM) SE 下限 上限RU4861 0.028 0.0020.019 0.0422 0.037 0.0020.029 0.0483 0.019 0.0010.013 0.027
促孕活性與對(duì)照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性化合物顯著降低了3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(p＜0.05)。
EC50產(chǎn)生PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)半最大增加值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50產(chǎn)生3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性(默認(rèn)為-nM)半最大減少值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
3. T47D細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是用T47D細(xì)胞的細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定促孕和抗孕的效力。測(cè)定化合物對(duì)T47D細(xì)胞中DNA合成的影響。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的材料和方法a.生長(zhǎng)培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無(wú)酚紅極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。對(duì)BrdU摻入實(shí)驗(yàn)而言，將細(xì)胞以10,000個(gè)細(xì)胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。培養(yǎng)過(guò)夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。促孕激素和抗孕激素對(duì)照化合物均標(biāo)在全劑量-應(yīng)答曲線中。載體終濃度為0.1％。在對(duì)照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(作為對(duì)照孕激素激動(dòng)劑)存在下，測(cè)定抗孕激素。處理24小時(shí)后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記這些細(xì)胞4小時(shí)。
d.細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時(shí)，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說(shuō)明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒((#RPN250，Amersham Life Science)測(cè)定BrdU的摻入。簡(jiǎn)單地說(shuō)，使細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低本底。將標(biāo)記有過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測(cè)試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)用平板讀數(shù)儀讀取450nm光密度。
e.結(jié)果分析用平方根換算的數(shù)據(jù)分析匹配激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber weighting法降低非正常值效果的權(quán)重影響(downweight)。由重新?lián)Q算的值計(jì)算EC50或IC50。在方差單向分析和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中采用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對(duì)照化合物曲美孕酮和乙酸甲羥孕酮(MPA)作為對(duì)照孕激素，RU486作為對(duì)照抗孕激素。將所有對(duì)照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算EC50或IC50值。表3.獨(dú)立研究中EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)的估計(jì)值EC5095％CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限曲美孕酮1 0.0170.0030.007 0.0402 0.0140.0010.011 0.0173 0.0190.0010.016 0.024MPA 1 0.0190.0010.013 0.0272 0.0170.0010.011 0.024表4.抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC5095％CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限RU486 1 0.0110.0010.008 0.0142 0.0160.0010.014 0.0203 0.0180.0010.014 0.022EC50使BrdU摻入達(dá)到半最大增加值時(shí)的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差I(lǐng)C50使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入達(dá)到半最大減少值的化合物濃度及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
4. T47D細(xì)胞堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的目的是通過(guò)測(cè)定化合物對(duì)T47D細(xì)胞堿性磷酸酶活性的影響來(lái)鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實(shí)驗(yàn)所用的處理和方法。
a.培養(yǎng)基補(bǔ)充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加熱失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)緩沖液I. 0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％ Triton X-100；
II. 0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸對(duì)硝基苯酯(Sigma)c.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細(xì)胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個(gè)細(xì)胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀釋的細(xì)胞懸浮液。然后在各孔中加入20微升以培養(yǎng)基稀釋的對(duì)照或測(cè)試化合物。當(dāng)測(cè)試孕激素拮抗劑活性時(shí)，在1nM黃體酮存在下加入對(duì)照抗孕激素或測(cè)試化合物。37℃5％CO2/濕潤(rùn)氣氛中培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時(shí)。
d.堿性磷酸酶實(shí)驗(yàn)在處理結(jié)束時(shí)，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實(shí)驗(yàn)緩沖液I。將這些平板在滴定板振搖儀上振搖15分鐘。然后將150微升實(shí)驗(yàn)緩沖液II加到各孔中。在405nM測(cè)試波長(zhǎng)下，以5分鐘為間隔測(cè)定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對(duì)對(duì)照和測(cè)試化合物，以劑量(X-軸)對(duì)酶反應(yīng)速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。將平方根換算的數(shù)據(jù)用于激動(dòng)劑和拮抗劑模式的方差分析和非線性劑量應(yīng)答曲線擬合。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計(jì)算EC50或IC50。在方差的單向分析和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答研究中使用JMP軟件(SASInstitute，Inc.)。
f.對(duì)照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對(duì)照孕激素，RU486作為對(duì)照抗孕激素。將所有對(duì)照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算EC50或IC50值。表5.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對(duì)照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC50 95％CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限黃體酮 1 0.8390.0300.706 0.9962 0.6390.0060.611 0.6693 1.2860.0291.158 1.429曲美孕酮 1 0.084 0.0020.0760.0912 0.0760.0010.072 0.0803 0.1600.0040.141 0.181表6.三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中對(duì)照孕激素的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值IC50 95％CI化合物實(shí)施例 (nM) SE 下限 上限RU486 1 0.1030.0020.092 0.1152 0.1200.0010.115 0.1263 0.0940.0070.066 0.134B.體內(nèi)生物學(xué)最初的體內(nèi)試驗(yàn)是大鼠蛻膜化模型，它可用于測(cè)定激動(dòng)劑和拮抗劑的促孕作用。第二個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是用大鼠排卵抑制模型，該模型尚還處于開發(fā)階段因此未提供流程。
1.大鼠蛻膜化實(shí)驗(yàn)本流程的目的是評(píng)估孕激素和抗孕激素對(duì)大鼠子宮蛻膜化的作用并與各種測(cè)試化合物的相對(duì)效力進(jìn)行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測(cè)試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過(guò)加熱(～80℃)此混合物蒸發(fā)乙醇來(lái)制備在油(MazolaTM)中的測(cè)試化合物原液。隨后在處理動(dòng)物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀釋測(cè)試化合物。當(dāng)這兩種載體相比時(shí)，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間有差異。
b.動(dòng)物(RACUC流程#5002)從Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天切除卵巢，以減少循環(huán)的性類固醇。將這些動(dòng)物關(guān)養(yǎng)在12小時(shí)有光/黑暗周期的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前，對(duì)大鼠進(jìn)行稱重，隨機(jī)分為4或5組。通過(guò)皮下注射將含測(cè)試化合物的0.2毫升載體給予頸背，或用0.5毫升進(jìn)行填喂。每日處理動(dòng)物一次，持續(xù)7天。對(duì)于測(cè)試的抗孕激素，在處理的頭三天給予動(dòng)物測(cè)試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6毫克/千克)。在蛻膜刺激后，動(dòng)物繼續(xù)接受黃體酮直至四天后尸體解剖。
d.劑量根據(jù)mg/kg組平均體重制備劑量。在所有研究中，有一接受載體的對(duì)照組。用對(duì)數(shù)增加的半值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蛻膜誘導(dǎo)第三次注射后約24小時(shí)，通過(guò)用21G針刮擦子宮肌層(antimesometrial)腔上皮，使一個(gè)子宮角發(fā)生蛻膜。對(duì)角不作刮擦，作為未受刺激的對(duì)照。在最終處理約24小時(shí)后，通過(guò)CO2窒息處死大鼠，測(cè)量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜子宮角(D-角)和對(duì)照子宮角(C-角)。
f.結(jié)果分析由D-角C-角計(jì)算蛻膜子宮角重量的增加，用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用HuberM-估計(jì)算法來(lái)降低(downweight)劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的非正常轉(zhuǎn)換值的影響。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
g.對(duì)照化合物將所有孕激素對(duì)照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算子宮濕重的EC50。表7.獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)估計(jì)值EC5095％CI化合物 實(shí)施例 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黃體酮 15.50 0.77 4.21 7.2026.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯10.11 0.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel) 20.10 0.05 0.11 0.2530.06 0.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 10.08 0.03 0.04 0.1620.12 0.02 0.09 0.1730.09 0.02 0.06 0.1340.09 0.02 0.06 0.14MPA 10.42 0.03 0.29 0.6020.39 0.05 0.22 0.6730.39 0.04 0.25 0.61表8.三種對(duì)照化合物的劑量應(yīng)答曲線中平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黃體酮 5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯0.10 0.02 0.07 0.14左炔諾孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表9.抗孕激素RU486的EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間估計(jì)值IC5095％CI化合物實(shí)施例 (mg/kg，p.o.)SE 下限上限RU486 10.21 0.07 0.050.9620.14 0.02 0.080.27濃度實(shí)驗(yàn)中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥途徑給予動(dòng)物化合物的途徑。
體重動(dòng)物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對(duì)照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對(duì)照載體相比顯著誘導(dǎo)蛻膜化(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜化顯著減少的(P＜0.05)化合物。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答達(dá)到半最大增加值的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘導(dǎo)的蛻膜應(yīng)答達(dá)到半最大降低值的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
代表性化合物的數(shù)據(jù)實(shí)施例# Ki/nM CV-1 IC50/nM 蛻膜.IC50mg/kg34 191450％@1035 221950％@1080 70％#377 60％@344 1232050％@373 50％@336 4.89 50％@1032 9 1 60％@1047 18 7 50％@10實(shí)施例894-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苯乙腈根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從4-溴2-氟苯乙腈和(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固體狀標(biāo)題化合物；熔點(diǎn)180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.7(m.4H)6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，4.1(s，2H)，1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，8H)。MS(APCI(-))m/z 333[M-H]-計(jì)算分析值C21H19FN2O.0.5水C，73.49，H，5.87，N，8.20.實(shí)測(cè)值C，73.55，H，5.50，N，7.36.
實(shí)施例905-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的步驟，從4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-一二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝8.9Hz)，6.9(d，1H，J＝8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；計(jì)算分析值C20H20FNO2.C，73.83，H，6.20，N，4.30.實(shí)測(cè)值C，73.55，H，6.23，N，4.40.
實(shí)施例915-(3-氯苯基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮5-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在含螺[環(huán)丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem。1987，824-9)(1.0克，6毫摩爾)的冰醋酸(10毫升)攪拌溶液中在室溫下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩爾)的冰醋酸(6毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入無(wú)水乙酸鈉(0.47克，6毫摩爾)，使溶液真空濃縮。將殘余物溶解在乙醚(50毫升)中，依次用水(50毫升)，飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)，水(50毫升)和鹽水(30毫升)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。從乙醚結(jié)晶得到白色絨毛狀固體產(chǎn)物(1.1克，73％)，熔點(diǎn)235-7℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)；MS(EI)m/z 251[M+]；分析計(jì)算值C11H10BrNOC，52.41；H，4.00；N，5.56。實(shí)測(cè)值C，51.98；H，4.24；N，5.42.
在氮?dú)庀?，在?-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)中加入四(三苯膦)合鈀(0)(140毫克，0.1毫摩爾)。在該溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩爾)和含碳酸鉀(0.76克，5毫摩爾)的水(5毫升)。使混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(50毫升)，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物用HPLC純化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％水/65％AcCN；254NM；室溫)，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物(200毫克，35％)，熔點(diǎn)199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.21-2.28(m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。分析計(jì)算值C17H14ClNOC，71.96；H，4.97；N，4.94.實(shí)測(cè)值C，70.75；H，5.07；N，4.68.
實(shí)施例925-(3-氯苯基)螺[環(huán)丙烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在-20℃下，在含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1.2克，5毫摩爾)的四氫呋喃(25毫升，無(wú)水)中緩慢加入正丁基鋰(2.5M溶液在己烷中，3.93毫升，9.8毫摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.48毫升，9.8毫摩爾)。15分鐘后，緩慢加入1，2-二溴乙烷(1.27毫升，15毫摩爾)，使混合物到達(dá)室溫。5天后，加入飽和氯化銨水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分層，水相用乙酸乙酯萃取(2×25毫升)。合并有機(jī)層，用1N HCl(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液并真空濃縮。殘余物在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶體產(chǎn)物(40毫克)，熔點(diǎn)212-214℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.59-1.63(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.51(‘t′，1H)，7.85(bs，1H)。MS(EI)m/z 269[M+]。分析計(jì)算值C16H12ClNOC，71.25；H，4.48；N，5.19。實(shí)測(cè)值C，70.78；H，4.88；N，5.10.
實(shí)施例932-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸.在-78℃含1-吡咯羧酸叔丁酯(Aldrich，25克，0.15摩爾，1.0當(dāng)量)的THF(無(wú)水，250毫升)中加入LDA(2M溶液，在庚烷/THF/乙苯中，82毫升，1.1當(dāng)量)。-78℃攪拌30分鐘后，加入硼酸三甲酯(85毫升，0.750摩爾，5.0當(dāng)量)。-78℃攪拌1小時(shí)后，移去干冰浴，使反應(yīng)物回至室溫過(guò)夜。在反應(yīng)物中加入鹽酸(0.25N，200毫升)，真空除去THF。水層用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的乙醚層用水(2×200毫升)洗滌，然后是鹽水(200毫升)洗滌，硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液并真空濃縮。當(dāng)產(chǎn)物開始在旋轉(zhuǎn)儀器上結(jié)晶時(shí)，移去燒瓶，使其靜置。過(guò)濾晶體，用冰冷的乙醚洗滌，得到白色固體狀產(chǎn)物(14克，44％)。使濾液從冷乙醚中數(shù)次結(jié)晶，得到更多的產(chǎn)物(4.5克，14％)。
5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.在氮?dú)庀?，在?-溴螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(WAY-163202)(0.6克，2.4毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合鈀(0)(140毫克，0.1毫摩爾)。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(0.65克，3.1毫摩爾)和碳酸鉀(0.75克，5.4毫摩爾)的水(5毫升)。使該混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物用快速柱色譜純化，得到褐色粉末狀產(chǎn)物(0.7克，86％)，熔點(diǎn)163-165℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.3(s，9H)，2.16-2.49m，6H)，6.19(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.24(t，1H，J＝3.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.8，3.3)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.24(s，1H)。MS(APCI)m/z 339[M+H]+。分析計(jì)算值C20H22N2O3C，70.99；H，6.55；N，8.28.實(shí)測(cè)值C，69.51；H，6.38；N，7.69.
在-20℃的含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.97克，2.9毫摩爾)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸銀(0.51克，3.0毫摩爾)。20分鐘后，加入含乙酰氯(0.20毫升，2.9毫摩爾)的乙腈(3毫升)，使該溶液溫至室溫。24小時(shí)后，用二氯甲烷(100毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液倒入水(100毫升)中并分層。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(415毫克，37％)，熔點(diǎn)265℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.45(s，9H)，2.17-2.48(m，6H)，6.60(d，1H，J＝4.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝4.2Hz)，7.70(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.50(s，1H)。MS(ESI)m/z 382[M-H]-。分析計(jì)算值C20H21N3O5C，62.65；H，5.52；N，10.96。實(shí)測(cè)值C，62.58；H，5.60；N，10.91.
實(shí)施例94硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吲吡咯-1-羧酸叔丁酯在-20℃的含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.5克，4.0毫摩爾)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸銀(0.76克，4.5毫摩爾)。20分鐘后，加入含乙酰氯(0.30毫升，4.0毫摩爾)的乙腈(3毫升)，使該溶液溫至室溫。24小時(shí)后，用二氯甲烷(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液倒入水(100毫升)中，分層。用鹽水(50毫升)洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(650毫克，41％)，熔點(diǎn)150-153℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.42(s，9H)，1.77-2.00(m，8H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，7.37(‘d′，1H，J＝1.7Hz)，7.43(d，1H，J＝4.2Hz)，10.53(s，1H)。MS((-)APCI)m/z396[M-H]-。分析計(jì)算值C21H23N3O5C，63.47；H，5.83；N，10.57。實(shí)測(cè)值C，62.95；H，5.52；N，10.32.
實(shí)施例955-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮將2-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(350毫克，0.91毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至150℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬鳌Ｔ谠摐囟认?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。將殘余物溶解在丙酮中，在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作進(jìn)一步純化，得到亮黃色粉末狀標(biāo)題化合物(100毫克，39％)，熔點(diǎn)250℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18-2.48(m，6H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，8.23(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.41(bs，1H)，13.13(s，1H)；MS(ESI)m/z282[M-H]。分析計(jì)算值C15H13N3O3C，63.60；H，4.63；N，14.83。實(shí)測(cè)值C，62.59；H，4.58；N，14.28.
實(shí)施例965-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮將2-硝基-5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(580毫克，1.5毫摩爾)加入塞有橡膠隔片并裝有氮?dú)馊肟诤褪箽怏w排出的針眼的25毫升圓底燒瓶中。當(dāng)燒瓶置于油浴中加熱至150℃時(shí)，維持劇烈的氮?dú)饬鳌Ｔ谠摐囟认?0分鐘后，從油浴中取出燒瓶，使其冷卻。將殘余物溶解在丙酮中，在硅膠板上用快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作進(jìn)一步純化，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(300毫克，67％)，熔點(diǎn)275℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-2.07(m，8H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.87(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.47(bs，1H)，13.12(s，1H)。MS(ESI)m/z 296[M-H]-。分析計(jì)算值C16H15N3O3C，64.64；H，5.09；N，14.13。實(shí)測(cè)值C，63.82；H，5.20；N，13.73.
實(shí)施例975-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1羧酸叔丁酯在氮?dú)饬飨?，攪拌?′-溴螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1H)-酮(2.0克，7.5毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0)(430毫克，0.3毫摩爾)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分鐘。在該溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩爾)和含碳酸鉀(2.4克，17毫摩爾)的水(10毫升)。使該混合物于80℃加熱3小時(shí)，然后使其冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水中(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(30毫升)洗滌，硫酸鎂干燥。過(guò)濾該溶液，真空濃縮。從20％乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到白色粉末狀產(chǎn)物(2.2克，83％)，熔點(diǎn)179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t′，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d′，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)；MS(EI)m/z 352[M+]；分析計(jì)算值C21H24N2O3C，71.57；H，6.86；N，7.95。實(shí)測(cè)值C，71.08；H，6.83；N，7.74.
在-78℃下，在含5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(WAY-163755)(2.2克，6.0毫摩爾)的THF(無(wú)水，25毫升)中加入異氰酸氟磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩爾)。90分鐘后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩爾)，使反應(yīng)物溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有機(jī)層，用鹽水(50毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠上用快速柱色譜純化純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶體狀標(biāo)題化合物(1.7克，75％)，熔點(diǎn)167-9℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t′，2H)，10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z376[M-H]-。分析計(jì)算值C22H23N3O3C，70.01；H，6.14；N，11.13。實(shí)測(cè)值C，69.67；H，6.38；N，11.04.
實(shí)施例985-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基2-噻吩甲腈用類似于實(shí)施例69的方式，從5-溴4-正丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩爾)、(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀、碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流，制得標(biāo)題化合物(0.7克，40％)熔點(diǎn)168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MS m/z(APCI(+))351[M+H]+.IR(KBr)1620，1700，2200cm-1；計(jì)算分析值C21H22N2OS·1/2水C，70.2；H，6.39；N，7.79.實(shí)測(cè)值C，70.67；H，6.34；N，7.62.
實(shí)施例995-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈。
用類似于69的方法，制備標(biāo)題化合物，從5-溴-4-正丁基噻吩甲腈1(1.24克，5.1毫摩爾)、(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.25克)、碳酸鉀(2.75克，21毫摩爾)、水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加熱回流5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(1克，54％)，熔點(diǎn)130-132℃.1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；計(jì)算分析值C22H24N2OS·1/4水.C，71.61；H，6.69；N，7.59.實(shí)測(cè)值C，71.13；H，6.61；N，6.91.
實(shí)施例1005-(3-氯苯基)-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮在氮?dú)庀拢?25℃、含4-甲基2-羥吲哚(3.0克，20.2毫摩爾)(Tett，1966，22，10，3337-43)的無(wú)水THF(100毫升)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(8.0毫升，51.0毫摩爾)，然后滴加入正丁基鋰(10.0M在己烷中，5.1毫升，51.0毫摩爾)。30分鐘后，加入含1，5-二碘戊烷(9.2毫升，61.0毫摩爾)的3(毫升)THF，使反應(yīng)混合物溫至室溫，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用稀鹽酸(pH1)和水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到褐色固體狀產(chǎn)物(3.2克，15毫摩爾，74％)1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.6(br s，1H).
5-溴-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.將含有上述羥吲哚(0.44克，2.0毫摩爾)的CHCl3(10毫升)和乙酸鈉(0.28克，3.4毫摩爾)冷卻至0℃，用含溴(0.11毫升，2.0毫摩爾)的CHCl3(4毫升)處理。30分鐘后，將混合物溫至室溫，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到灰白色固體，用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶4)該固體，得到產(chǎn)物(0.2克，0.7毫摩爾，35％)1HNMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.47(br s，1H).
5-(3-氯苯基)-4-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在氮?dú)庀聰嚢韬鲜?-溴-4-甲基-羥吲哚(0.1克，0.34毫摩爾)和四(三苯膦)合鈀(0.05克，0.04毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10毫升)溶液20分鐘。然后在該混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.065克，0.41毫摩爾)和碳酸鈉(0.1克，1.0毫摩爾)的水(3毫升)。使溶液回流6小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)萃取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物用柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到黃色固體狀小標(biāo)題化合物(0.077克，0.2毫摩爾，70％)熔點(diǎn)164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，3H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H)，)，1.9(d，J＝13.0Hz，1H)，2.1-2.35(m，3H)，2.49(s，3H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.88(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)16.71(q)，20.7，25.5，29.9(t)，48.5(s)，107.1，127.0，128.0，129.4，129.5，130(d)，132.2，133.0，134.0，136.6，140.1，144，182.6(s)；MS(EI)m/z 326，(M+H)+w/1 Cl.
實(shí)施例1015-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈在0℃的含2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.11克，2.6毫摩爾)的TEA(5毫升)溶液中加入硝酸銀(1.1當(dāng)量，49毫克，2.86毫摩爾)。5分鐘后，將反應(yīng)物倒在冰上，加入DCM(5毫升)并分層。用DCM(3×5毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈(20毫克，21％)白色固體。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.4-1.9(10H，m)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1，1.75Hz)，7.73(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.75Hz)，10.6(s，1H)，13.4(s，1H).M/z(ES)335(M-H)-。分析計(jì)算值C18H16N4O3，C，64.3，H，4.79，N，16.7。實(shí)測(cè)值，C，62.2，H，5.20，N，15.1.
實(shí)施例1025-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
根據(jù)J.Med.Chem.1983，26，800頁(yè)中描述的步驟，從琥珀酸酐(2.0克，20毫摩爾)和螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(4.03克，20毫摩爾)得到4-氧代-4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(100％)。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.5-2.0(m，10H)，2.56(t，1H，J＝6Hz)，3.20(t，1H，J＝6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.0(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H).MS(EI)m/z300(M-H)-.
根據(jù)J.Org.Chem.1984，3840頁(yè)中描述的步驟，從4-氧代-4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(5.64克，18毫摩爾)和硝酸鉈得到二甲基-2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸酯(7.95克，18毫摩爾)白色粉末(71％).1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.44-1.84(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝4.97，16.9Hz)，3.06(dd，1H，J＝16.9，10.5Hz)，3.5(s，6H)，4.03(dd，1H，J＝4.9，10.5Hz)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(s，1H)，10.31(s，1H).MS(EI)m/z 346(M+H)+.
在含二甲基-2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸酯(2.0克，6.0毫摩爾)的THF(30毫升)中加入LiBH4(2.5當(dāng)量，0.33克，15毫摩爾)。使該溶液回流1.5小時(shí)，冷卻并仔細(xì)加入N HCl淬滅。用DCM(3×10毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁-1，4-二醇(78克，47％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53-1.60(m，1H)，1.72(m，2H)，1.93(m，7H)，2.69(m，1H)，3.26(m，2H)，3.46(t，2H，J＝5.8Hz)，4.35(t，1H，J＝5.2Hz)，4.55(t，1H，J＝5.2Hz)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(s，1H)，10.2(s，1H)。M/z(ES)276(M+H)+。分析計(jì)算值C16H21NO3，C，96.79，H，7.69，N，5.09。實(shí)測(cè)值，C，70.02，H，7.64，N，5.02.
在-78℃下，用DMSO(8當(dāng)量，1.62毫升，22毫摩爾)處理含草酰氯(4當(dāng)量，1.0毫升，11毫摩爾)的DCM(40毫升)。2分鐘后，加入含2-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁-1，4-一二醇(1當(dāng)量，0.78克，2.9毫摩爾)的DMSO∶DCM(1∶3，5毫升)，15分鐘后加入三乙胺(18當(dāng)量，7.2毫升，52毫摩爾)。從冷卻浴中移出溶液，使其溫至室溫。使溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮并重新溶解在甲醇(10毫升)中。加入過(guò)量乙酸銨，使該溶液于60℃加熱1小時(shí)，然后在冰箱中儲(chǔ)藏16小時(shí)。使溶液在DCM和水之間分配。分層，用DCM(3×10毫升)萃取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.12克，19％)白色固體。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.79-1.83(m，2H)，1.95(m，6H)，6.37(s，1H)，6.73(m，2H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，10.17(s，1H)，10.83(s，1H).M/z(ES)253(M+H)+.
在-40℃、含5-(1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(45毫克，0.17毫摩爾)的DCM∶MeCN(1∶1，5毫升)中依次加入硝酸銀(1.1當(dāng)量，32毫克，0.19毫摩爾)和含乙酰氯(1.1當(dāng)量，.01毫升，0.19毫摩爾)的MeCN(0.5毫升)溶液。1小時(shí)后，移去冷卻浴，攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。加入DCM(20毫升)，將懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行快速柱色譜純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(20毫克，40％)黃色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.63-1.95(m，10J)，6.44(t，1H，J＝2.69Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(t，1H，J＝2.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.4Hz)，9.39(s，1H)，11.85(s，1H)。M/z 310(M-H)-.
實(shí)施例1035-(4-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的方法，從CAT-817819(1.9克，7.8毫摩爾)和4-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀產(chǎn)物(0.68克，42％)熔點(diǎn)226-229℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.41(br s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.46(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.99-1.82(m，2H)，1.76-1.51(m，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON需要C，73.19；H，5.82；N，4.49；實(shí)測(cè)值C，73.13；H，5.68；N，4.40.
實(shí)施例1045-(2-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮根據(jù)實(shí)施例18的方法從CAT-817819(1.9克，7.8毫摩爾)和2-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.68克，42％)熔點(diǎn)174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(br s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0和1.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.92-1.79(m，2H)和1.77-1.43(M，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；計(jì)算分析值C19H18ClONC，73.19；H，5.82；N，4.49；實(shí)測(cè)值C，73.10；H，5.86；N，4.30.
實(shí)施例1055-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈根據(jù)實(shí)施例18的方法，從CAT-830083(0.9克，3.9毫摩爾)和5-氰基-呋喃甲腈(0.5克，2.6毫摩爾)制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.35，49％)熔點(diǎn)193-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.15(d，1H，J＝3.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.00-1.83(m，8H)；MS(ESI(-))m/z 277[M-H]-.計(jì)算分析值C17H14N2O2C，73.73；H，5.07；N，10.07；實(shí)測(cè)值C，73.01；H，4.98；N，9.69.
本說(shuō)明書所有引用的出版物都納入本文作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，該方法包括將下列物質(zhì)給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個(gè)日劑量單位的式1抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 其中R1和R2獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；雜芳基；任意取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2連接形成一個(gè)環(huán)，該環(huán)包含下列的一個(gè)-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；或R1和R2包含與CMe2，C(環(huán)烷基)，O或C(環(huán)醚)相連的雙鍵；n是整數(shù)0-5；m是整數(shù)1-4；p是整數(shù)1-4；R3選自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基或CORA；RA選自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；R4選自H，鹵素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)，b)或c)a)R5是三取代的苯環(huán)，它含有如下所示的取代基X，Y和Z 其中X選自鹵素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5或6元雜環(huán)，CORB，OCORB或NRCCORB；RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；Y和Z獨(dú)立選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元雜環(huán)，具有1，2或3個(gè)選自O(shè)，S，SO，SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個(gè)選自下列的獨(dú)立的取代基H，鹵素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩基團(tuán)，該基團(tuán)可被1-3個(gè)選自鹵素，低級(jí)烷基，CN，NO2，低級(jí)烷氧基或CF3的取代基任選取代；和c)任選的，給予用于28個(gè)連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中不給予抗孕激素、孕激素或雌激素；其中第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中促孕藥是左炔諾孕酮，抗孕化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R5是含有取代基X和Y的如下所示的二取代的苯環(huán) X選自鹵素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3個(gè)雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；和Y是在二取代的苯環(huán)的4′或5′位上的取代基，它選自H，鹵素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中促孕藥是左炔諾孕酮，抗孕化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R5是具有以下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O，S或NR6，R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′選自鹵素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；條件是當(dāng)X′是CN時(shí)，U不是NR6；Y′選自H，F(xiàn)，CN，NO2或C1-C4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中促孕藥是左炔諾孕酮，抗孕化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R5是具有下示結(jié)構(gòu)的6元環(huán) 其中X1是N或CX2，X2是鹵素，CN或NO2；或是其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕激素選自下列i)5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；ii)3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氫吲哚-2-酮；iii)5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；iv)5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；v)3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vi)5-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氫-吲哚-2-3，3-二乙基-吲哚-2-酮；vii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；viii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；或ix)5-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕激素選自下列i)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛；ii)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；iii)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟甲基醚；iv)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈；v) 3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺；vi)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vii)5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈；viii)2-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈；或ix)5-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)芐腈；ii)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟芐腈；iii)3-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟芐腈；iv)3-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟芐腈；v)3-(7′-溴-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；vi)3-(7′-硝基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；vii)3-(7′-氨基-1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-芐腈；viii)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈；ix)2-氟-4-(1′，2′二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；或x)3-(1′，2′二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯基乙腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)5-(3-氯苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3，5-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)5-(3，4-二氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vi)5-[3-(甲硫基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5′-[3-(甲基亞磺?；交鵠螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；viii)5-[3-(甲磺酰基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ix)5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；x)5′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或xi)5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)5-(3-溴-5-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；ii)5′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5-(3-氟-5-硝基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；v)5′-(3-羥基苯基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5-[4-氟-3-硝基苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；vii)5-(3-氰基-4-氟苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；viii)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ix)2，3，5，6-四氫-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮；x)5′-(嘧啶-5-基)-螺[環(huán)己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮；xi)5′-(1H-吲哚-4-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；xii)5-(5-氯-2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；xiii)5-(5-乙?；?2-噻吩基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或xiv)5′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-噻吩甲腈；ii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；iii)4-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈；iv)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基-噻吩；v)5′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vi)5′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基環(huán)己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)2-氟-3-(1′，2′-二氫-2′-氧代螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；viii)5′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或ix)5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；ii)5′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iii)5′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；iv)5′-(3-氰基苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；v)4-(1，2-二氫-2-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；vi)5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；vii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；viii)5-(2′-氧代-2′，3′-二氫螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′基-2-硝基噻吩；或ix)5′-(3-硝基苯基)螺[環(huán)戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中抗孕化合物選自下列i)5-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；ii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-芐腈；iii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈；iv)5-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；v)5-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；vi)4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；vii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；viii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-5-氟-芐腈；ix)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯；x)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈；xi)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-氟-芐腈；xii)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；或xiii)3，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；xiv)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或xv)5′(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中促孕藥選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、炔諾肟酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括在28日周期內(nèi)連續(xù)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選地給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，在28日周期中第一和第二階段后的每一日給予。
15.一種避孕方法，該方法包括在連續(xù)的28日內(nèi)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的在連續(xù)28日中剩余的每一日給予藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的避孕方法，它包括在連續(xù)28天的時(shí)間內(nèi)給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的第三階段，給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
17.一種避孕方法，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個(gè)日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，日劑量單位總數(shù)為28。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
19.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的14-21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑日劑量單位；其中第一階段、第二階段和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個(gè)日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
21.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的0-9個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
23.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的1-7個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的0-9個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的3個(gè)日劑量單位，每個(gè)日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的4個(gè)日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用作為黃體酮受體拮抗劑的取代的二氫吲哚衍生化合物并與孕激素、雌激素或兩者聯(lián)合的循環(huán)組合治療和方案,其中該化合物具有通式結(jié)構(gòu)(1),其中R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1349416SQ00807134
公開日2002年5月15日 申請(qǐng)日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, 智林, T·K·瓊斯, C·M·特格利, A·芬森, L·L·米勒, J·W·烏爾里克, R·H·W·本德, 張普文, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司, 萊加制藥公司